羧胺三唑的合成方法

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，特别是涉及一种羧胺三唑的合成方法。

背景技术

抑制癌变组织血管生成是治疗实体瘤的一种有效方法。羧胺三唑（CAI）是抑制血管生成类抗癌药物中最具有代表性的药物之一，其具体通过抑制钙离子介导的信号传导途径，从而抑制癌变组织血管生成，降低癌细胞的侵袭力和运动性，影响癌细胞的增殖和转移。

目前，羧胺三唑的合成方法主要参见“吴晓峰，方刚等，抗癌新药L-651582的合成[J]，中国医药工业杂志，2006，37（3）：147-149”，其合成路线如下所示：

申请人在实际应用过程发现，上述合成路线中的中间体5至TM的合成过程中涉及的产品纯度、操作性、安全性等均难以适用工业化生产。且更重要的是，采用该合成路线制备得到的羧胺三唑中，各步原料中间体残留及过程产生的总杂质含量的控制难以符合药品市场化的要求。

发明内容

基于此，有必要提供一种羧胺三唑的合成方法。该合成方法制备得到的羧胺三唑产品中有关物质的含量符合药品质量及药品工业化生产的要求。

具体技术方案如下：

一种羧胺三唑的合成方法，包括如下步骤：

（1）于N,N-二甲基甲酰胺中加入化合物SM1，搅拌溶解，然后加入二氯亚砜进行卤代反应；所得反应物降温至0~10℃，在惰性气体保护下，分批加入碳酸钾，加入过程中控制体系的温度为0~20℃；然后再加入叠氮化钠进行取代反应并纯化，制备化合物int-2；

其中，所述化合物SM1、二氯亚砜、碳酸钾和叠氮化钠的摩尔比为1：(1.5~2)：(5~6)：(1.05~1.2)；分批加入碳酸钾是指分3~5次加入所述碳酸钾，每次加入的量占所述碳酸钾总量的8~35%，每次加入后，待体系温度下降至10℃以下，再进行下一次加入；

（2）于二甲亚砜中加入碳酸钾、氰乙酰胺和化合物int-2进行Click成环反应；所得反应物过滤，收集滤液并加入至质量浓度为1.5%~2.5%的氯化钠水溶液中，加入过程中控制体系温度为0~15℃，然后于10℃~20℃条件下搅拌1.5h~2.5h后过滤，滤饼经水洗涤得固体湿品，再将固体湿品加入到乙酸乙酯中，并加热至50±5℃搅拌溶解，然后分液，收集有机相；浓缩所述有机相并于0~10℃条件下析晶，收集固体；

其中，所述化合物int-2、氰乙酰胺和碳酸钾的摩尔比为1：(1.3~2)：(6~7)；

（3）对步骤（2）所述固体进行纯化，制备所述羧胺三唑；所述纯化的步骤包括：于乙醇中加入步骤（2）所述固体并加热至65℃~85℃搅拌溶解，然后加入药用炭，保温搅拌并趁热过滤，所得滤液浓缩，降温析晶，收集析出物；

其中，化合物SM1、化合物int-2和羧胺三唑的结构式如下所示：

在其中一个实施例中，步骤（1）中，所述卤代反应是指于25±5℃条件下保温搅拌反应。

在其中一个实施例中，步骤（1）中，所述取代反应是指于25±5℃条件下保温搅拌反应。

在其中一个实施例中，骤（1）中纯化的步骤包括：所述取代反应结束后，反应体系降温至5℃~15℃并加入至0~10℃的冷水中，以乙酸乙酯进行萃取，萃取液依次以水和质量浓度为2%~6%氯化钠水溶液进行洗涤，干燥并浓缩；所得浓缩物中加入质量比为1：(5~10)的甲基叔丁基醚和正庚烷，于35±5℃条件下搅拌25min~35min，然后降温至10±5℃条件下搅拌0.8h~1.2h，收集析出物。

在其中一个实施例中，于所述浓缩物中加入质量比为1：(5~10)的甲基叔丁基醚和正庚烷之前，还包括如下步骤：先于所述浓缩物中加入正庚烷搅拌，然后于38±5℃条件下浓缩；重复或不重复所述步骤，并浓缩至干。

在其中一个实施例中，步骤（2）中，所述Click成环反应是先于所述二甲亚砜中加入所述碳酸钾，于25±5℃条件下搅拌5~15min，然后加入所述氰乙酰胺，搅拌5~15min，再加入所述化合物int-2，于25±5℃条件下搅拌反应。

在其中一个实施例中，步骤（2）中，所述质量浓度为1.5%~2.5%的氯化钠水溶液的温度为0~10℃。

在其中一个实施例中，步骤（2）中，所述浓缩是指于50±5℃下减压浓缩。

在其中一个实施例中，步骤（3）中，所得滤液浓缩是指于50±5℃条件下减压浓缩。

在其中一个实施例中，步骤（3）中，所述降温析晶是指降温至5℃~15℃，保温搅拌0.8h~1.2h。

与现有技术相比较，本发明具有如下有益效果：

本发明提供的羧胺三唑的合成方法，对各反应步骤中的原料配比、投料顺序、加料温度、后处理等多个节点进行优化控制，由此可以使制备得到的羧胺三唑产品中有关物质符合药品市场化的要求。同时，该合成方法的工艺稳定性好、操作性强、安全性高、生产效率高，且所得的产品纯度高，适用于大规模工业化生产。

具体实施方式

为了便于理解本发明，下面将参照实施例对本发明进行更全面的描述，以下给出了本发明的较佳实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。

除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。

本发明提供一种羧胺三唑的合成方法，包括步骤（一）~步骤（四）。

其中涉及的化合物SM1、化合物int-1、化合物int-2和羧胺三唑的结构式如下所示：

步骤（一）和步骤（二）采用“一锅法”依次进行卤代反应和叠氮取代反应。其中，步骤（一）以N,N-二甲基甲酰胺（简称为DMF，下文同）为溶剂，二氯亚砜和（4-氯苯基）-[2,6-二氯-4-（羟甲基）苯基]-甲酮（化合物SM1）发生取代反应，反应液再加入无水碳酸钾调碱，得到含化合物int-1的反应液体系。

在其中一个示例中，步骤（一）包括如下步骤：

于N,N-二甲基甲酰胺中加入化合物SM1，搅拌溶解，然后加入二氯亚砜进行卤代反应；所得反应物降温至0~10℃，在惰性气体保护下，分批加入碳酸钾，加入过程中控制体系的温度为0~20℃；分批加入碳酸钾是指分3~5次加入所述碳酸钾，每次加入的量占所述碳酸钾总量的8%~35%，每次加入后，待体系温度下降至10℃以下，再进行下一次加入；

在其中一个示例中，步骤（一）中，卤代反应是指于25±5℃条件下保温搅拌反应。

步骤（二）在上步反应液体系中直接加入叠氮化钠（NaN

在其中一个示例中，步骤（二）包括如下步骤：

于步骤（一）分批加入碳酸钾完毕后的反应体系中，加入叠氮化钠进行取代反应并纯化，制备化合物int-2。

在其中一个示例中，化合物SM1、二氯亚砜、碳酸钾和叠氮化钠的摩尔比为1：(1.5~2)：(5~6)：(1.05~1.2)。更为具体地，化合物SM1、二氯亚砜、碳酸钾和叠氮化钠的摩尔比为1：(1.5~2)：(5~6)：(1.05~1.2)。

在其中一个示例中，取代反应是指于25±5℃条件下保温搅拌反应。

在其中一个示例中，步骤（二）中的纯化是指：将反应体系倾入水中淬灭，水相用乙酸乙酯多次萃取，所得有机相经水和稀盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩及庚烷/甲基叔丁基醚（简称为MTBE，下文同）体系搅拌打浆，过滤洗涤，减压烘干得到化合物int-2。

进一步地，纯化的步骤包括：取代反应结束后，反应体系降温至5℃~15℃并加入至0~10℃的冷水中，以乙酸乙酯进行萃取，萃取液依次以水和质量浓度为2%~6%氯化钠水溶液进行洗涤，干燥并浓缩；所得浓缩物中加入质量比为1：(5~10)的甲基叔丁基醚和正庚烷，于35±5℃条件下搅拌25min~35min，然后降温至10±5℃条件下搅拌0.8h~1.2h，收集析出物。

更进一步地，于浓缩物中加入质量比为1：(5~10)的甲基叔丁基醚和正庚烷之前，还包括如下步骤：先于浓缩物中加入正庚烷搅拌，然后于38±5℃条件下浓缩；重复或不重复该步骤，并浓缩至干。

步骤（三）是成环反应：以DMSO为溶剂，在碳酸钾（K

在其中一个示例中，步骤（三）包括如下步骤：

于二甲亚砜中加入碳酸钾、氰乙酰胺和化合物int-2进行Click成环反应；所得反应物过滤，收集滤液并加入至质量浓度为1.5%~2.5%的氯化钠水溶液中，加入过程中控制体系温度为0~15℃，然后于10℃~20℃条件下搅拌1.5h~2.5h后过滤，滤饼经水洗涤得固体湿品，再将固体湿品加入到乙酸乙酯中，并加热至50±5℃搅拌溶解，然后分液，收集有机相；浓缩所述有机相并于0~10℃条件下析晶，收集固体。

在其中一个示例中，化合物int-2、氰乙酰胺和碳酸钾的摩尔比为1：(1.3~2)：(6~7)。

在其中一个示例中，Click成环反应是先于二甲亚砜中加入碳酸钾，于25±5℃条件下搅拌5~15min，然后加入所述氰乙酰胺，搅拌5~15min，再加入化合物int-2，于25±5℃条件下搅拌反应。

在其中一个示例中，质量浓度为1.5%~2.5%的氯化钠水溶液的温度为0~10℃。

在其中一个示例中，浓缩是指于50±5℃下减压浓缩。

步骤（四）为精制步骤：以乙醇为溶剂，经加热炭脱，得到成品羧胺三唑。

在其中一个示例中，步骤（四）包括如下步骤：

对步骤（三）所述固体进行纯化，制备所述羧胺三唑；所述纯化的步骤包括：于乙醇中加入步骤（三）所述固体并加热至65℃~85℃搅拌溶解，然后加入药用炭，保温搅拌并趁热过滤，所得滤液浓缩，降温析晶，收集析出物。

在其中一个示例中，滤液浓缩是指于50±5℃条件下减压浓缩。

在其中一个示例中，降温析晶是指降温至5℃~15℃，保温搅拌0.8h~1.2h。

具体地，上述羧胺三唑的合成方法包括如下步骤：

步骤（一）及步骤（二）：

往反应罐中加入二甲基甲酰胺，再加入化合物SM1（SASZ-SM1），搅拌溶清后，降温至内温为0~10℃，加入二氯亚砜，加入过程控制内温0~20℃，加毕搅拌8~12min，然后升温至内温达25±5℃，并保温搅拌反应，直至检测无明显原料点。检测通过后，内温降至0~10℃，用惰性气体置换釜内酸性气体，整个过程控制内温0~20℃，分批加入碳酸钾是指分3~5次加入所述碳酸钾，每次加入的量占所述碳酸钾总量的8%~35%，（此过程升温迅速，每次加完后降温至10℃以下再加下一次）。加毕，内温升至25±5℃下，搅拌反应0.8~1.2h。加入二甲亚砜，再加入叠氮化钠，控制内温于25±5℃，保温搅拌反应直至检测无明显氯代物斑点。检测通过后，内温降至5℃~15℃，将反应液转移至装有预冷水（0~10℃）的反应罐中，加入乙酸乙酯，搅拌萃取，静置分液，有机相用水洗涤，分液，收集上层有机相，再用2%~6%氯化钠水溶液洗涤，分液，收集上层有机层，干燥并于外温38±5℃下减压浓缩，然后加入正庚烷，于外温38±5℃下减压浓缩，然后继续往釜内加入正庚烷，于外温38±5℃下减压浓缩至几无液体流出。向浓缩物中加入质量比为1：(5~10)的甲基叔丁基醚和正庚烷，于内温35±5℃下搅拌25min~35min，降温至内温达10±5℃下搅拌0.8h~1.2h，过滤收集析出物。

步骤（三）：

向反应罐中加入二甲亚砜，搅拌下加入碳酸钾，控制内温25±5℃下搅拌5min~15min，加入氰乙酰胺，搅拌5min~15min，再加入化合物int-2（SASZ-int2），控制内温于25±5℃保温搅拌反应直至原料斑点消失，过滤，将滤液缓慢滴加至装有0~10℃下的1.5%~2.5%氯化钠溶液的反应罐中，滴加过程控温0~15℃，并在该温度下继续搅拌1.5h~2.5h，过滤后，滤饼经水洗涤得固体湿品，再加入乙酸乙酯，搅拌升温至内温为50±5℃，保温搅拌至体系溶解，静置分液，控制50±5℃减压浓缩有机相，降温至0~10℃下搅拌析晶，收集固体，即为羧胺三唑粗品（SASZ-CP）。

步骤（四）：

向反应罐中加入无水乙醇，再加入羧胺三唑粗品（SASZ-CP），控制外温65℃~85℃，升温搅拌至溶清，加入药用炭，保温搅拌，趁热将反应液过滤，控制外温50±5℃下浓缩至有结晶析出，继续搅拌降温至内温5℃~15℃，保温搅拌0.8h~1.2h，析晶，过滤收集析出物（SASZ-API），即羧胺三唑。

以下为具体实施例，如无特别说明，实施例中采用的原料均为是市售产品。

实施例1

本实施例提供一种羧胺三唑的合成方法，步骤如下：

步骤一及步骤二：化合物int-1（SASZ-int1）及化合物int-2（SASZ-int2）的制备

1、物料配比（表1）

表1 本实施例化合物int-1及化合物int-2制备的配料表

2、操作内容

4%氯化钠溶液配制：往500L反应罐中加入饮用水73kg，氯化钠3.04kg，搅拌至溶解，放出待用。

饮用水预冷：往500L反应罐中加入饮用水114kg，冷却至0℃，待用。

往200L反应罐中加入二甲基甲酰胺21.66kg，再加入化合物SM1（SASZ-SM1）7.60kg，开启搅拌，溶清后，降温至内温为0℃。缓慢加入二氯亚砜5.48kg，加入过程控制内温0~20℃，加毕搅拌10min，升温至内温达25±5℃，并保温搅拌反应30min，取样TLC检测无明显SASZ-SM1斑点（展开剂庚烷：乙酸乙酯=4:1，UV254显色）。内温降至0℃，用氮气置换釜内酸性气体，整个过程控制内温0~20℃，分4批加入碳酸钾，每次加入的量占所述碳酸钾总量的25%，此过程升温迅速，每次加完后降温至10℃以下再加下一次。加毕，内温升至25±5℃下，搅拌反应1h。加入二甲亚砜33.44kg，再加入叠氮化钠1.76kg，控制内温于25±5℃，保温搅拌反应2h后，取样TLC检测无明显SASZ-int1斑点（展开剂庚烷：乙酸乙酯=10:1，UV254显色）。内温降至10℃，将反应液转移至装有预冷水的500L反应罐中。加入乙酸乙酯搅拌萃取三次（68g、55g、55g）。合并上层有机相，用饮用水76kg、4%氯化钠水溶液76g各洗涤一次。有机相用无水硫酸钠3.80kg脱水2h。过滤，用乙酸乙酯13.68kg淋洗滤饼。滤液于外温38±5℃下减压浓缩至浆状；往釜内加入正庚烷5.18kg，于外温38±5℃下减压浓缩至浆状；继续往釜内加入正庚烷5.18kg，于外温38±5℃下减压浓缩至几无液体流出。向浓缩物中加入甲基叔丁基醚2.82kg，再加入正庚烷20.82kg，于内温35±5℃下搅拌0.5h，降温至内温达10±5℃下搅拌1h。过滤，正庚烷7.84kg洗涤滤饼，抽干。滤饼于真空干燥箱中减压干燥8h，相对真空度≤-0.085MPa，干燥夹套温度为35±5℃。

收料得黄色粉末状固体，即化合物int-2（SASZ-int2）6.78kg，纯度为98.41%。本步骤在重复生产时，化合物int-2纯度在98%～99%范围内波动。

3、质量控制

按化合物int-2质量标准检验，结果需符合规定（表2）：

表2 本实施例化合物int-2的质量标准及检测结果

本步骤在重复生产时，均可符合上述质量标准。

步骤三：成环反应，羧胺三唑粗品（SASZ-CP）的制备

1、物料配比（表3）

表3 本实施例羧胺三唑粗品制备的配料表

2、操作内容

2%氯化钠溶液配制：往500L反应罐中加入饮用水133kg，氯化钠2.7kg，搅拌至溶解，并降温至0℃，待用。

乙酸乙酯预冷：往200L反应罐中加入22.00kg乙酸乙酯，预冷至0~10℃，待用。

向200L反应罐中加入二甲亚砜29.70kg，搅拌下加入碳酸钾17.68kg，控制内温25±5℃下搅拌10min，加入氰乙酰胺2.48kg，搅拌10min，再加入6.76kg羧胺三唑中间体2（SASZ-int2），控制内温于25±5℃保温搅拌反应3h后，取样TLC检测，原料点斑点基本消失（展开剂为庚烷：乙酸乙酯=4:1，UV254显色）。过滤，并用二甲基亚砜14.86kg充分洗涤滤饼。将滤液缓慢滴加至装有0℃下的2%氯化钠溶液135.7kg的500L反应罐中，滴加过程控温0~15℃，并在该温度下继续搅拌2h。过滤，饮用水17kg淋洗滤饼，抽干，得固体湿品，再加入乙酸乙酯60.8kg，搅拌升温至内温为50±5℃。保温搅拌至体系溶解。静置分水，水层用乙酸乙酯15g萃取后废弃，合并有机相。有机相控制温度50±5℃下减压浓缩至总体积约为27L，降温至0~10℃下搅拌析晶1h。过滤，用预冷的乙酸乙酯洗涤滤饼，抽干。

滤饼于真空干燥箱中干燥15h，相对真空≤-0.085MPa，干燥夹套温度为45±5℃。得类白色至淡黄色固体，即羧胺三唑粗品（SASZ-CP），纯度为99.11%。本步骤在重复生产时，其产物纯度在99%～99.5%范围内波动。

3、质量控制

按羧胺三唑粗品质量标准检验，结果需符合规定（表4）：

表4 本实施例羧胺三唑粗品的质量标准及检测结果

本步骤在重复生产时，均可符合上述质量标准。

步骤四：精制，羧胺三唑成品（SASZ-API）的制备

1、物料配比（表5）

表5 本实施例羧胺三唑成品制备的配料表

2、操作内容

无水乙醇预冷：往200L反应罐中加入15kg无水乙醇，预冷，待用。

向500L反应罐中加入无水乙醇210kg，再加入羧胺三唑粗品7kg，控制外温65~85℃，升温搅拌至溶清。加入药用炭0.7kg，保温搅拌30min，趁热过滤，并用热乙醇11kg淋洗反应罐和洗涤药用炭。滤液转移至200L反应罐，控制外温50±5℃下减压浓缩至有结晶析出，继续搅拌降温至内温5℃~15℃，保温搅拌1h，过滤，用预冷无水乙醇15kg淋洗滤饼，抽干。滤饼于真空干燥箱中干燥12h，相对真空≤-0.085MPa，干燥夹套温度为50±5℃。

收料，得类白色至浅黄色固体，即羧胺三唑成品（SASZ-API）5.5kg，纯度为99.85%。步骤在重复生产时，其产物纯度在99.5%～99.9%范围内波动。

3、质量控制

按羧胺三唑成品（SASZ-API）质量标准检验，结果需符合规定（表6）：

表6 本实施例羧胺三唑成品的质量标准及检测结果

本步骤在重复生产时，均可符合上述质量标准。

实施例2

本实施例提供一种羧胺三唑的合成方法，其步骤同实施例1，主要区别在于：化合物int-1（SASZ-int1）制备过程中，将“分4批加入碳酸钾，每次加入的量占所述碳酸钾总量的25%”调整为“分4批加入碳酸钾，每次加入的量依次占所述碳酸钾总量的15%、15%、35%、35%”。

具体如下：

4%氯化钠溶液配制：往500L反应罐中加入饮用水73kg，氯化钠3.04kg，搅拌至溶解，放出待用。

饮用水预冷：往500L反应罐中加入饮用水114kg，冷却至0℃，待用。

往200L反应罐中加入二甲基甲酰胺21.66kg，再加入化合物SM1（SASZ-SM1）7.60kg，开启搅拌，溶清后，降温至内温为0℃。缓慢加入二氯亚砜5.48kg，加入过程控制内温0~20℃，加毕搅拌10min，升温至内温达25±5℃，并保温搅拌反应30min，取样TLC检测无明显SASZ-SM1斑点（展开剂庚烷：乙酸乙酯=4:1，UV254显色）。内温降至0℃，用氮气置换釜内酸性气体，整个过程控制内温0~20℃，分4批加入碳酸钾，每次加入的量依次占所述碳酸钾总量的15%、15%、35%、35%，此过程升温迅速，每次加完后降温至10℃以下再加下一次。）加毕，内温升至25±5℃下，搅拌反应1h。加入二甲亚砜33.44kg，再加入叠氮化钠1.76kg，控制内温于25±5℃，保温搅拌反应2h后，取样TLC检测无明显SASZ-int1斑点（展开剂庚烷：乙酸乙酯=10:1，UV254显色）。内温降至10℃，将反应液转移至装有预冷水的500L反应罐中。加入乙酸乙酯搅拌萃取三次（68g、55g、55g）。合并上层有机相，用饮用水76kg、4%氯化钠水溶液76g各洗涤一次。有机相用无水硫酸钠3.80kg脱水2h。过滤，用乙酸乙酯13.68kg淋洗滤饼。滤液于外温38±5℃下减压浓缩至浆状；往釜内加入正庚烷5.18kg，于外温38±5℃下减压浓缩至浆状；继续往釜内加入正庚烷5.18kg，于外温38±5℃下减压浓缩至几无液体流出。向浓缩物中加入甲基叔丁基醚2.82kg，再加入正庚烷20.82kg，于内温35±5℃下搅拌0.5h，降温至内温达10±5℃下搅拌1h。过滤，正庚烷7.84kg洗涤滤饼，抽干。滤饼于真空干燥箱中减压干燥8h，相对真空度≤-0.085MPa，干燥夹套温度为35±5℃。

收料得黄色粉末状固体，即化合物int-2（SASZ-int2）6.57kg，纯度为97.92%。本步骤在重复生产时，化合物int-2纯度在98%～99%范围内波动。

对比例1

本对比例采用传统的方法进行羧胺三唑的合成方法，步骤如下：

1）将4-(4-氯苯甲酰基)-3,5-二氯苄醇(即化合物SM1，30g，0.1mol)和DMF(100ml)加至500mL圆底瓶中，搅拌溶解后冰浴冷却滴加氯化亚砜(45.3g，0.38mol)，滴毕室温搅拌10min，加无水碳酸钾(约100g)调至pH 7～8，搅拌1h后加入DMSO(120mL)和叠氮化钠(12.4g，0.19mol)，室温搅拌反应2h。反应毕倾至水(1L)中，用乙酸乙酯(500mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(700mL×4)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩至干，剩余物40℃减压干燥，得淡黄色固体4-(4-氯苯甲酰基)-3,5-二氯苄基叠氮化物（即化合物int-2），经检测其产物纯度为87.31%。

2）无水碳酸钾( 50g，0.36mol) 悬浮于DMSO ( 200mL)中，室温搅拌10min后加入氰乙酰胺 (7.5g，0.095mol)，继续搅拌10min，加入4-(4- 氯苯甲酰基)-3,5- 二氯苄基叠氮化物(30g，0.095mol)，室温搅拌20h。过滤，滤饼用DMSO (50mL)洗涤。滤液及洗液合并，倾至水(1.5L)中，加入饱和食盐水(50mL)，静置2h后抽滤，滤饼经水和乙酸乙酯洗涤，70℃减压干燥，所得淡红色粗品用乙醇-DMF(10∶1，300mL)加热溶解后加入活性炭(1.5g)脱色，趁热过滤，滤液室温静置过夜，抽滤，滤饼用乙醇(20ml)洗涤，50℃减压干燥，得类白色固体羧胺三唑(28g，70.1%)，经检测其产物纯度为85.69%。

对比例2

本对比例提供一种羧胺三唑的合成方法，其步骤同实施例1，主要区别在于：采用一次性加入碳酸钾的方式，即将实施例1中“分4批加入碳酸钾，每次加入的量占所述碳酸钾总量的25%，此过程升温迅速，每次加完后降温至10℃以下再加下一次。加毕，内温升至25±5℃下，搅拌反应1h”修改为“一次性加入碳酸钾18.32kg，加毕将内温下降至25±5℃下，搅拌反应1h”。

结果是化合物int-2质量不合格，无法进行后面的工艺操作。按化合物int-2质量标准检验，本对比例的结果如下表7所示：

表7 本对比例化合物int-2的质量标准及检测结果

对比例3

本对比例提供一种羧胺三唑的合成方法，其步骤同实施例1，主要区别在于：将步骤三中的“将滤液缓慢滴加至装有0℃下的2%氯化钠溶液135.7kg的500L反应罐中，滴加过程控温0~15℃，并在该温度下继续搅拌2h”修改为“将滤液缓慢滴加至装有0℃下的2%氯化钠溶液135.7kg的500L反应罐中，滴加过程不进行控温，并于0~15℃下搅拌2h”。

结果是析晶不可控，后续难以减压至干，造成产物发粘，羧胺三唑粗品纯度低，无法满足工业化质量要求。按羧胺三唑粗品的质量标准检验，本对比例的结果如下表8所示：

表8 本对比例羧胺三唑粗品的质量标准及检测结果

以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。