一种放射性同位素碳-14标记右旋雷贝拉唑钠及其合成方法

技术领域

本发明属于放射化学合成领域，具体涉及到一种放射性同位素碳-14标记右旋雷贝拉唑钠((R)-(+)-2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲亚磺酰基}-1H-苯并[d,2-

背景技术

雷贝拉唑钠(英文名称：sodium rebeprazole，sodium pariprazole；中文名称：2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲亚磺酰基}-1H-苯并咪唑钠)是一种新型的质子泵抑制剂(PPIs)，它通过阻止人体胃粘膜细胞表层的(H

放射性同位素碳-14标记雷贝拉唑钠是临床前动物试验和临床人体药代动力学(组织分布、代谢产物结构鉴定、质量平衡等)中研究其安全性、有效性所必需的放射性示踪剂。在拉唑类药物的碳-14药代动力学研究中，常选取具有化学稳定性和代谢稳定性的咪唑环、吡啶-2-亚甲基为标记位置。在咪唑环碳-14标记拉唑类药物的放射合成过程中，常以[

尽管目前临床使用的雷贝拉唑钠主要使用的是(R)/(S)-雷贝拉唑钠的外消旋体，但两种光学异构体之间存在药理学和毒理学的差异。光学异构体(R)-(+)-雷贝拉唑钠的药效明显强于(S)-(-)-雷贝拉唑钠和(R)/(S)-雷贝拉唑钠的外消旋体，因而旋光异构体(R)-(+)-雷贝拉唑钠作为一种新型质子泵抑制剂被再度开发。

在文献报道中，拉唑类药物的咪唑环碳-14标记物均为外消旋体。1993年，TagamiK等报道了雷贝拉唑钠的咪唑环碳-14标记物的合成方法(Synthesis of

发明内容

有鉴于上，本申请为了寻求一种同位素原料成本更为廉价、容易自行制备且安全性高的光学异构体(R)-(+)-雷贝拉唑钠的咪唑环碳-14标记物合成路线，首先提供了一种不同碳位置同位素标记光学异构体(R)-(+)-雷贝拉唑钠的咪唑环碳-14标记物，本发明提供的一种放射性同位素碳-14标记右旋雷贝拉唑钠，其特征在于：放射同位素碳-14标记位点在右旋雷贝拉唑钠分子中咪唑环的2-位碳原子上，其结构式如下：

本发明的有益效果为：

本发明所涉及的碳-14标记右旋雷贝拉唑钠可作为放射性示踪剂，主要用于具有手性的右旋雷贝拉唑钠的临床前动物试验和临床人体试验中吸收、分布、代谢和排泄(ADME)等药代动力学研究。

本发明还提供了一种放射性同位素碳-14标记右旋雷贝拉唑钠的合成方法，其特征在于包含以下步骤：

S1：在惰性气体保护下及酸性条件下，将邻苯二胺与[羰基-

S2：在惰性气体保护及50～250℃反应温度下，将所述苯并[d,2-

S3：在0～50℃反应温度下，将所述2-巯基苯并[d,2-

S4：在10～100℃反应温度下，所述2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲硫基}-1H-苯并[d,2-

S5：在惰性气体保护和室温下，将所述(R)-(+)-2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲亚磺酰基}-1H-苯并[d,2-

本发明的有益效果为：

所用放射性同位素原料[羰基-

较佳的，在S1中，所述[羰基-

较佳的，在S2中，所述高沸点非质子有机溶剂包括但不限于二苯醚、N-甲基吡咯烷酮。

较佳的，在S3中，所述碱包括但不限于碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸铯；所述极性有机溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、乙腈。

较佳的，在S4中，所述非质子溶剂包括但不限于苯、甲苯；所述脂溶性溶剂包括但不限于乙酸乙酯、二氯甲烷、甲基异丁基酮。

较佳的，在S5中，所述低分子量醇溶液包括但不限于甲醇、乙醇。

本发明还提供了一种根据上述合成方法合成的含碳-14合成砌块。

附图说明

图1为本发明碳-14标记右旋雷贝拉唑钠的结构。

图2为本发明的合成路线图。

图3为本发明放射性中间体苯并[d,2-

图4为本发明2-巯基苯并[d,2-

图5为本发明放射性中间体2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲硫基}-1H-苯并[d,2-

图6为本发明放射性中间体(R)-(+)-2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲亚磺酰基}-1H-苯并[d,2-

图7为本发明碳-14标记右旋雷贝拉唑钠的核磁共振氢谱图。

具体实施方式

以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。

实施例1：

请参阅图2，在氩气保护下，将邻苯二胺(1,65mg,0.6mmol)加入干燥的反应管中，氩气置换三次；加入乙二醇(1.5mL)，搅拌下依次加入浓硫酸(0.1mL,98％)和[羰基-

在氩气保护下，将苯并[d,2-

在冰浴冷却下，向2-巯基苯并[d,2-

在100℃下，向搅拌着的中间体2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲硫基}-1H-苯并[d,2-

向冰冷的中间体(R)-(+)-2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲亚磺酰基}-1H-苯并[d,2-

实施例2：

在氩气保护下，将邻苯二胺(1,65mg,0.6mmol)加入干燥的反应管中，氩气置换三次；加入甲醇(1.5mL)，搅拌下依次加入浓硫酸(0.1mL,98％)和[羰基-

在氩气保护下，将苯并[d,2-

在冰浴冷却下，向2-巯基苯并[d,2-

在20℃下，向搅拌着的中间体2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲硫基}-1H-苯并[d,2-

向冰冷的中间体(R)-(+)-2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲亚磺酰基}-1H-苯并[d,2-

实施例3：

在氩气保护下，将邻苯二胺(1,65mg,0.6mmol)加入干燥的反应管中，氩气置换三次；加入环己醇(1.5mL)，搅拌下依次加入浓硫酸(0.1mL,98％)和[羰基-

在氩气保护下，将苯并[d,2-

在冰浴冷却下，向2-巯基苯并[d,2-

在20℃下，向搅拌着的中间体2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲硫基}-1H-苯并[d,2-

向冰冷的中间体(R)-(+)-2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲亚磺酰基}-1H-苯并[d,2-

实施例4：

在氩气保护下，将邻苯二胺(1,65mg,0.6mmol)加入干燥的反应管中，氩气置换三次；加入乙醇(1.5mL)，搅拌下依次加入浓硫酸(0.1mL,98％)和[羰基-

在氩气保护下，将苯并[d,2-

在冰浴冷却下，向2-巯基苯并[d,2-

在20℃下，向搅拌着的中间体2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲硫基}-1H-苯并[d,2-

向冰冷的中间体(R)-(+)-2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲亚磺酰基}-1H-苯并[d,2-

实施例5：

在氩气保护下，将邻苯二胺(1,65mg,0.6mmol)加入干燥的反应管中，氩气置换三次；加入甲醇(1.5mL)，搅拌下依次加入浓硫酸(0.1mL,98％)和[羰基-

在氩气保护下，将苯并[d,2-

在冰浴冷却下，向2-巯基苯并[d,2-

在20℃下，向搅拌着的中间体2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲硫基}-1H-苯并[d,2-

向冰冷的中间体(R)-(+)-2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲亚磺酰基}-1H-苯并[d,2-

本发明还提供了一种含碳-14合成砌块，其含碳-14成分可选用上述任一项实施例，并不以为限。

本领域中普通技术人员可根据上述说明对本发明做出多种变化。因而，在不违反本发明的权利要求宗旨的前提下，实施例中的某些细节不应构成对本发明的限定，本发明将以所附权利要求书界定的范围作为保护范围。