一种吲哚类衍生物药物制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种吲哚类衍生物药物制剂及其制备方法，属于化学医药技术领域。

背景技术

Aurora-A是Aurora蛋白激酶家族成员，是一类在细胞增殖过程中起重要作用的丝氨酸/苏氨酸激酶，参与细胞有丝分裂的很多过程，包括细胞G2/M转换、有丝分裂纺锤体的装配、染色单体分离和细胞质分裂等过程，对细胞有丝分裂过程起重要的调控作用。Aurora-A的异常表达会导致细胞中心体扩增、基因组的非整倍性和染色体不稳定性。由于Aurora-A在很多类型肿瘤中异常表达，所以Aurora-A是治疗有关肿瘤的潜在靶点。

以Aurora-A激酶为靶点进行抗肿瘤药物研究越来越受到人们重视，Aurora-A激酶在有丝分裂中才被表达和激活，它们对于非增殖的细胞无效，而在人体中大多数正常细胞的增殖速度不快，因此Aurora-A激酶抑制剂属于靶向抗肿瘤药物。

因此，研究Aurora-A激酶抑制剂的药物制剂具有重要意义。

发明内容

本发明提供了一种吲哚类衍生物药物制剂及其制备方法，具体技术方案如下：

一种吲哚类衍生物药物制剂，包含吲哚类衍生物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体；

所述吲哚类衍生物具有如式Ι所示的结构：

其中，R

当R

当R

作为上述技术方案的改进，所述吲哚类衍生物药物制剂包括以下质量份的组分：

以上各组分质量份之和为100份。

作为上述技术方案的改进，所述吲哚类衍生物选自下述式1-式24中的任一化合物，结构式如下：

作为上述技术方案的改进，所述填充剂为微晶纤维素、淀粉、甘露醇、乳糖中的一种或数种。

作为上述技术方案的改进，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或数种。

作为上述技术方案的改进，所述粘合剂为羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮中的一种或数种。

作为上述技术方案的改进，所述润滑剂为硬脂富马酸钠、硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或数种。

所述吲哚类衍生物药物制剂的制备方法，包括以下步骤：

步骤1、取吲哚类衍生物原料过筛后，备用；

步骤2、按照处方量称取粘合剂并将其与水配置成粘合剂溶液，称取吲哚类衍生物、填充剂、崩解剂和粘合剂溶液，混合后制备出湿颗粒；

步骤3、将制备的湿颗粒进行干燥，控制水分2-4％，然后进行整粒；

步骤4、将整粒后的颗粒加入润滑剂，采用三维混合机进行混合；

步骤5、将混合后的颗粒制成片剂、颗粒剂或胶囊剂。

作为上述技术方案的改进，当吲哚类衍生物药物制剂为片剂时，在制作过程中，采用包衣液对压好的素片进行包衣，控制包衣增重为2-3％。

作为上述技术方案的改进，所述吲哚类衍生物药物制剂的制备方法，包括以下步骤：

步骤1、取吲哚类衍生物原料过筛后，备用；

步骤2、称取吲哚类衍生物、填充剂、崩解剂和粘合剂，投入三维混合机中进行混合；

步骤3、向三维混合机中混合均匀的混合物料中加入润滑剂再次混合；

步骤4、将混合后的物料压制成片剂。

所述吲哚类衍生物制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂能够治疗或预防肿瘤，所述肿瘤选自皮肤癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、骨癌、脑癌、直肠癌、食管癌、舌癌、肾癌、宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、睾丸癌、泌尿癌、黑素癌、星型细胞癌、脑膜瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病、慢性粒细胞白血病、成人T细胞白血病淋巴瘤、肝细胞癌、支气管癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、基底细胞瘤、精原细胞瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、纤维肉瘤中的任一种。

本发明的有益效果：

1)、本发明所述吲哚类衍生物药物制剂能够通过抑制Aurora-A激酶活性达到治疗肿瘤目的。

2)、本发明所述吲哚类衍生物药物制剂，其溶出速率高，制剂的溶出效果好，生物利用度高。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

实施例1

如式1所示的化合物：4-(3-(2-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-4-基)脲基)苯甲酰胺的制备方法，反应式如下：

第一步：

将化合物1a(27.6g，100.0mmol)、化合物1b(12.8g，100.0mmol)、二异丙基乙胺(DIEA，25.8g，200.0mmol)、HATU(45.6g，120.0mmol)溶于DMF(200mL)中，室温搅拌反应12小时，TLC监测反应，反应完毕后降至室温，加入水200mL淬灭反应，加入乙酸乙酯(300mL×2)提取，合并有机层，干燥、浓缩、柱层析分离得到28.5g类白色固体(化合物1c)，收率为73.8％。

第二步：

将化合物1c(28.0g，72.5mmol)溶于乙酸乙酯(EtOAc，100mL)中，室温下加入氯化氢乙酸乙酯溶液(50mL)，室温搅拌反应4小时，过程逐渐析出固体，过滤，干燥得到23.8g白色固体(化合物1d)，收率为91.7％。

第三步：

将化合物1d(358mg，1.0mmol)、化合物1e(136mg，1.0mmol)、三乙胺(Et

实施例2

如式2所示的化合物：4-(3-(2-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-4-基)脲基)-N,N-二甲基苯甲酰胺的制备方法，反应式如下：

将化合物1d(358mg，1.0mmol)、化合物2a(164mg，1.0mmol)、三乙胺(303mg，3.0mmol)、CDI(162mg，1.0mmol)溶于二氯甲烷(300mL)中，室温搅拌反应过夜，TLC监测反应，反应完毕后，直接浓缩，柱层析分离得到312mg类白色固体(化合物2)，收率为65.4％，ESI(+)m/z＝478.2。

实施例3

如式3所示的化合物：4-(3-(2-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-4-基)脲基)苯磺酰胺的制备方法，反应式如下：

将化合物1d(358mg，1.0mmol)、化合物3a(172mg，1.0mmol)、三乙胺(303mg，3.0mmol)、CDI(162mg，1.0mmol)溶于二氯甲烷(300mL)中，室温搅拌反应过夜，TLC监测反应，反应完毕后，直接浓缩，柱层析分离得到226mg类白色固体(化合物3)，收率为46.7％，ESI(+)m/z＝485.2。

实施例4

如式4所示的化合物：1-(4-乙酰苯基)-3-(2-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-4-基)脲的制备方法，反应式如下：

将化合物1d(358mg，1.0mmol)、化合物4a(135mg，1.0mmol)、三乙胺(303mg，3.0mmol)、CDI(162mg，1.0mmol)溶于二氯甲烷(300mL)中，室温搅拌反应过夜，TLC监测反应，反应完毕后，直接浓缩，柱层析分离得到268mg类白色固体(化合物4)，收率为59.9％，ESI(+)m/z＝448.2。

实施例5

如式5所示的化合物：N-(4-(3-(2-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-4-基)脲基)苯基)乙酰胺的制备方法，反应式如下：

将化合物1d(358mg，1.0mmol)、化合物5a(150mg，1.0mmol)、三乙胺(303mg，3.0mmol)、CDI(162mg，1.0mmol)溶于二氯甲烷(300mL)中，室温搅拌反应过夜，TLC监测反应，反应完毕后，直接浓缩，柱层析分离得到282mg类白色固体(化合物5)，收率为61.0％，ESI(+)m/z＝463.2。

实施例6

如式6所示的化合物：N-(4-(3-(2-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-4-基)脲基)苯基)甲基磺酰胺的制备方法，反应式如下：

将化合物1d(358mg，1.0mmol)、化合物6a(186mg，1.0mmol)、三乙胺(303mg，3.0mmol)、CDI(162mg，1.0mmol)溶于二氯甲烷(300mL)中，室温搅拌反应过夜，TLC监测反应，反应完毕后，直接浓缩，柱层析分离得到305mg类白色固体(化合物6)，收率为61.2％，ESI(+)m/z＝499.2。

实施例7

如式7所示的化合物：1-(2-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-4-基)-3-(4-甲氧基苯基)脲的制备方法，反应式如下：

将化合物1d(358mg，1.0mmol)、化合物7a(123mg，1.0mmol)、三乙胺(303mg，3.0mmol)、CDI(162mg，1.0mmol)溶于二氯甲烷(300mL)中，室温搅拌反应过夜，TLC监测反应，反应完毕后，直接浓缩，柱层析分离得到228mg类白色固体(化合物7)，收率为52.4％，ESI(+)m/z＝436.2。

实施例8

如式8所示的化合物：4-(3-(2-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-4-基)脲基)吡啶-2-甲酰胺的制备方法，反应式如下：

将化合物1d(358mg，1.0mmol)、化合物8a(137mg，1.0mmol)、三乙胺(303mg，3.0mmol)、CDI(162mg，1.0mmol)溶于二氯甲烷(300mL)中，室温搅拌反应过夜，TLC监测反应，反应完毕后，直接浓缩，柱层析分离得到247mg类白色固体(化合物8)，收率为55.1％，ESI(+)m/z＝449.2。

实施例9

如式9所示的化合物：1-(2-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-4-基)-3-(4-氟苯基)脲的制备方法，反应式如下：

将化合物1d(358mg，1.0mmol)、化合物9a(150mg，1.0mmol)、三乙胺(303mg，3.0mmol)、CDI(162mg，1.0mmol)溶于二氯甲烷(300mL)中，室温搅拌反应过夜，TLC监测反应，反应完毕后，直接浓缩，柱层析分离得到244mg类白色固体(化合物9)，收率为57.7％，ESI(+)m/z＝424.2。

实施例10

如式10所示的化合物：1-(4-氯苯基)-3-(2-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-4-基)脲的制备方法，反应式如下：

将化合物1d(358mg，1.0mmol)、化合物10a(127mg，1.0mmol)、三乙胺(303mg，3.0mmol)、CDI(162mg，1.0mmol)溶于二氯甲烷(300mL)中，室温搅拌反应过夜，TLC监测反应，反应完毕后，直接浓缩，柱层析分离得到266mg类白色固体(化合物10)，收率为60.5％，ESI(+)m/z＝440.2。

实施例11

如式11所示的化合物：1-(2-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-4-基)-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)脲的制备方法，反应式如下：

将化合物1d(358mg，1.0mmol)、化合物11a(141mg，1.0mmol)、三乙胺(303mg，3.0mmol)、CDI(162mg，1.0mmol)溶于二氯甲烷(300mL)中，室温搅拌反应过夜，TLC监测反应，反应完毕后，直接浓缩，柱层析分离得到238mg类白色固体(化合物11)，收率为52.5％，ESI(+)m/z＝454.2。

实施例12

如式12所示的化合物：1-(2,4-二氟苯基)-3-(2-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-4-基)脲的制备方法，反应式如下：

将化合物1d(358mg，1.0mmol)、化合物12a(129mg，1.0mmol)、三乙胺(303mg，3.0mmol)、CDI(162mg，1.0mmol)溶于二氯甲烷(300mL)中，室温搅拌反应过夜，TLC监测反应，反应完毕后，直接浓缩，柱层析分离得到245mg类白色固体(化合物12)，收率为55.6％，ESI(+)m/z＝442.2。

实施例13

如式13所示的化合物：1-(2-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-4-基)-3-(6-氟吡啶-3-基)脲的制备方法，反应式如下：

将化合物1d(358mg，1.0mmol)、化合物13a(112mg，1.0mmol)、三乙胺(303mg，3.0mmol)、CDI(162mg，1.0mmol)溶于二氯甲烷(300mL)中，室温搅拌反应过夜，TLC监测反应，反应完毕后，直接浓缩，柱层析分离得到219mg类白色固体(化合物13)，收率为51.7％，ESI(+)m/z＝425.2。

实施例14

如式14所示的化合物：1-(2-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-4-基)-3-(嘧啶-5-基)脲的制备方法，反应式如下：

将化合物1d(358mg，1.0mmol)、化合物14a(95mg，1.0mmol)、三乙胺(303mg，3.0mmol)、CDI(162mg，1.0mmol)溶于二氯甲烷(300mL)中，室温搅拌反应过夜，TLC监测反应，反应完毕后，直接浓缩，柱层析分离得到223mg类白色固体(化合物14)，收率为54.8％，ESI(+)m/z＝408.2。

实施例15

如式15所示的化合物：1-(2-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-4-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)脲的制备方法，反应式如下：

将化合物1d(358mg，1.0mmol)、化合物15a(124mg，1.0mmol)、三乙胺(303mg，3.0mmol)、CDI(162mg，1.0mmol)溶于二氯甲烷(300mL)中，室温搅拌反应过夜，TLC监测反应，反应完毕后，直接浓缩，柱层析分离得到255mg类白色固体(化合物15)，收率为58.5％，ESI(+)m/z＝437.2。

实施例16

如式16所示的化合物：1-(苯并[d][1,3]二氧戊烷-5-基)-3-(2-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-4-基)脲的制备方法，反应式如下：

将化合物1d(358mg，1.0mmol)、化合物16a(137mg，1.0mmol)、三乙胺(303mg，3.0mmol)、CDI(162mg，1.0mmol)溶于二氯甲烷(300mL)中，室温搅拌反应过夜，TLC监测反应，反应完毕后，直接浓缩，柱层析分离得到288mg类白色固体(化合物16)，收率为64.1％，ESI(+)m/z＝450.2。

实施例17

如式17所示的化合物：1-(2-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-4-基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)脲的制备方法，反应式如下：

将化合物1d(358mg，1.0mmol)、化合物17a(114mg，1.0mmol)、三乙胺(303mg，3.0mmol)、CDI(162mg，1.0mmol)溶于二氯甲烷(300mL)中，室温搅拌反应过夜，TLC监测反应，反应完毕后，直接浓缩，柱层析分离得到258mg类白色固体(化合物17)，收率为60.6％，ESI(+)m/z＝427.2。

实施例18

如式18所示的化合物：N-(2-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-4-基)吗啉-4-甲酰胺的制备方法，反应式如下：

将化合物1d(358mg，1.0mmol)、化合物18a(87mg，1.0mmol)、三乙胺(303mg，3.0mmol)、CDI(162mg，1.0mmol)溶于二氯甲烷(300mL)中，室温搅拌反应过夜，TLC监测反应，反应完毕后，直接浓缩，柱层析分离得到280mg类白色固体(化合物18)，收率为70.0％，ESI(+)m/z＝400.2。

实施例19

如式19所示的化合物：1-(2-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-4-基)-3-(1-乙酰基哌啶-4-基)脲的制备方法，反应式如下：

将化合物1d(358mg，1.0mmol)、化合物19a(142mg，1.0mmol)、三乙胺(303mg，3.0mmol)、CDI(162mg，1.0mmol)溶于二氯甲烷(300mL)中，室温搅拌反应过夜，TLC监测反应，反应完毕后，直接浓缩，柱层析分离得到265mg类白色固体(化合物19)，收率为58.4％，ESI(+)m/z＝455.2。

实施例20

如式20所示的化合物：1-(2-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-4-基)-3-(4-氧代环己基)脲的制备方法，反应式如下：

将化合物1d(358mg，1.0mmol)、化合物20a(113mg，1.0mmol)、三乙胺(303mg，3.0mmol)、CDI(162mg，1.0mmol)溶于二氯甲烷(300mL)中，室温搅拌反应过夜，TLC监测反应，反应完毕后，直接浓缩，柱层析分离得到301mg类白色固体(化合物20)，收率为70.8％，ESI(+)m/z＝426.2。

实施例21

如式21所示的化合物：1-(2-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-4-基)-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)脲的制备方法，反应式如下：

将化合物1d(358mg，1.0mmol)、化合物21a(100mg，1.0mmol)、三乙胺(303mg，3.0mmol)、CDI(162mg，1.0mmol)溶于二氯甲烷(300mL)中，室温搅拌反应过夜，TLC监测反应，反应完毕后，直接浓缩，柱层析分离得到275mg类白色固体(化合物21)，收率为66.7％，ESI(+)m/z＝413.2。

实施例22

如式22所示的化合物：N-(2-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-4-基)-3-氧代吡咯烷-1-甲酰胺的制备方法，反应式如下：

将化合物1d(358mg，1.0mmol)、化合物22a(85mg，1.0mmol)、三乙胺(303mg，3.0mmol)、CDI(162mg，1.0mmol)溶于二氯甲烷(300mL)中，室温搅拌反应过夜，TLC监测反应，反应完毕后，直接浓缩，柱层析分离得到295mg类白色固体(化合物22)，收率为74.3％，ESI(+)m/z＝398.2。

实施例23

如式23所示的化合物：1-(2-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-4-基)-3-(3-氧代环戊基)脲的制备方法，反应式如下：

将化合物1d(358mg，1.0mmol)、化合物23a(99mg，1.0mmol)、三乙胺(303mg，3.0mmol)、CDI(162mg，1.0mmol)溶于二氯甲烷(300mL)中，室温搅拌反应过夜，TLC监测反应，反应完毕后，直接浓缩，柱层析分离得到322mg类白色固体(化合物23)，收率为78.3％，ESI(+)m/z＝412.2。

实施例24

如式24所示的化合物：1-(2-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-4-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)脲的制备方法，反应式如下：

将化合物1d(358mg，1.0mmol)、化合物24a(101mg，1.0mmol)、三乙胺(303mg，3.0mmol)、CDI(162mg，1.0mmol)溶于二氯甲烷(300mL)中，室温搅拌反应过夜，TLC监测反应，反应完毕后，直接浓缩，柱层析分离得到302mg类白色固体(化合物24)，收率为73.1％，ESI(+)m/z＝414.2。

实施例25

Aurora-A激酶体外活性测试的实验方法如下：

在96孔板中先后加入10μL反应溶液、10μLAurora-A激酶、10μL底物、10μL待测化合物溶液、10μL LATP溶液，混匀后孵育30分钟；然后在每个孔板中加入10μL激酶反应终止液，接着在每个孔板中加入10μL磷酸-组蛋白H3抗体，在25℃孵育60分钟后加入100μL LHRP-抗体螯合剂溶液，在25℃孵育60分钟，继而加入100μL TMB底物于25℃孵育10分钟，最后在每个孔板中加入100μL ELISA终止液，用酶联免疫检测仪记录450nm的读数，以不加药物的溶剂作为空白对照，通过计算得到IC

表1

A＜50nM，50nM≤B≤500nM，500nM＜C。

实施例26

配方1(各组分以wt％计)

本实施例所述吲哚类衍生物选择实施例13的产物：1-(2-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-4-基)-3-(6-氟吡啶-3-基)脲作为吲哚类衍生物。

吲哚类衍生物药物片剂的制备方法包括以下步骤：

步骤1、取吲哚类衍生物原料过筛后，备用。

步骤2、按照配方1的处方量称取吲哚类衍生物、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素，投入三维混合机中以10r/min的转速混合30min。

步骤3、向三维混合机中的混合物料加入硬脂酸镁，以10r/min的转速混合5min。

步骤4、将混合后的物料，采用旋转压片机压制成片剂。

步骤5、将片剂采用铝塑包装。

实施例27

配方2(各组分以wt％计)

本实施例所述吲哚类衍生物选择实施例15的产物：1-(2-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-4-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)脲作为吲哚类衍生物。

吲哚类衍生物药物片剂的制备方法包括以下步骤：

步骤1、取吲哚类衍生物原料过筛后，备用。

步骤2、按照配方2的处方量称取聚维酮K30并将其与水配置成聚维酮K30水溶液；称取吲哚类衍生物、微晶纤维素、交联聚维酮，投入到湿法混合制粒机中，混合5min后，加入聚维酮K30水溶液，制备成湿颗粒，制粒过18目筛。

步骤3、将湿颗粒采用流化床进行干燥，得到干颗粒，流化床的进风温度50-70℃，保持物料温度30-40℃，控制干颗粒水分为2-4％，然后进行整粒。

步骤4、向干燥后的干颗粒加入微粉硅胶，采用三维混合机以10r/min混合5min。

步骤5、将混合后的物料，采用旋转压片机压制成素片。

步骤6、将压好的素片，投入高效包衣机进行包衣，采用卡乐康公司的欧巴代系列薄膜包衣粉，配置成固含量为10％的包衣液进行包衣，控制包衣增重2-3％。

步骤7、对包衣后的片剂采用铝塑包装。

实施例28

配方3(各组分以wt％计)

本实施例所述吲哚类衍生物选择实施例22的产物：N-(2-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-4-基)-3-氧代吡咯烷-1-甲酰胺作为吲哚类衍生物。

吲哚类衍生物药物胶囊剂的制备方法包括以下步骤：

步骤1、取吲哚类衍生物原料过筛后，备用。

步骤2、按照配方3的处方量称取羟丙基纤维素并将其与水配置成羟丙基纤维素水溶液；称取取吲哚类衍生物、玉米淀粉、低取代羟丙基纤维素，投入到高效湿法制粒机中，混合5min后，加入羟丙基纤维素水溶液，制备成湿颗粒。

步骤3、将湿颗粒采用烘箱或流化床进行干燥得到干颗粒，干燥后的干颗粒水分为2-3％，然后进行整粒。

步骤4、向整理后的颗粒中加入微粉硅胶，采用三维混合机进行混合。

步骤5、将混合后的物料投入胶囊填充剂机中进行灌装。

步骤6、对填充好的胶囊剂采用铝塑包装。

实施例29

配方4(各组分以wt％计)

本实施例所述吲哚类衍生物选择实施例23的产物：1-(2-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-4-基)-3-(3-氧代环戊基)脲作为吲哚类衍生物。

吲哚类衍生物药物颗粒剂的制备方法包括以下步骤：

步骤1、取吲哚类衍生物原料过筛后，备用。

步骤2、按照配方4的处方量称取聚维酮K30并将其与水配置成聚维酮K30水溶液；称取吲哚类衍生物、乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠，投入到高效湿法制粒机中，混合5min后，加入聚维酮K30水溶液，制备成湿颗粒。

步骤3、将湿颗粒采用流化床进行干燥得到干颗粒，干燥后的干颗粒水分为2-4％，然后进行整粒。

步骤4、向整粒后的颗粒中加入硬脂富马酸钠，采用三维混合机进行混合。

步骤5、将混合后的颗粒采用颗粒包装机进行分装。

实施例30

对实施例26-29中对应的制剂进行溶出度测试实验。

溶出度参照溶出度与释放度测定法(中国药典2020年版四部通则0931第二法)测定。

仪器：紫外分光光度计和溶出度测定仪。

溶出介质：pH＝6.8的磷酸盐缓冲溶液。

溶出介质体积：900mL，转速：50r/min。

取样时间：5min、10min、15min、30min、45min。

取实施例26-29中对应的制剂，按照溶出度与释放度测定法，以pH＝6.8的磷酸盐缓冲溶液为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，根据取样时间取溶液测定。

实施例26-29和参比制剂在pH＝6.8的磷酸盐缓冲溶液介质中的溶出曲线结果如表2所示：

表2

根据表2可知：将所述吲哚类衍生物制成对应的片剂、颗粒剂或胶囊剂时，具有优良的溶出效果，在45min体外溶出均能够达到85％以上，溶出速率高，生物利用度好。

在上述实施例中，化合物1是指如式1所示化合物，化合物1a是指如式1a所示化合物，以此类推。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。