用于根除幽门螺杆菌的组合物

技术领域

本发明涉及一种用于根除幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)的组合物及其用途。

背景技术

幽门螺杆菌(H.P细菌，H.pylori)为一种与各种胃肠道病症(诸如胃炎、溃疡等)的发生有关的细菌，对人健康造成严重损害。

幽门螺杆菌在人的胃黏膜中繁殖。已知，幽门螺杆菌为胃炎、胃溃疡和十二指肠溃疡的致病病原体，并且还与诸如胃黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、萎缩性胃炎、胃增生性息肉等的疾病有关。虽然对感染的免疫应答很强，但是幽门螺杆菌一旦定居在胃黏膜中，这种细菌便不被清除，而是在胃中继续繁殖。而且，胃中的pH由于盐酸而保持非常低，并且因此许多抗生素变成为非活性的。

现在，已知将用抗生素(阿莫西林和克拉霉素)和质子泵抑制剂的三联组合疗法部分用于根除幽门螺杆菌。然而，随着耐抗生素细菌的出现，已经难以用这种方法进行完全根除。

例如，最近全世界根除幽门螺杆菌的成功率已降低80％或更低，并且在一些国家降低至甚至70％或更低。根据韩国对2011年至2015年的最近五年进行的研究，还发现幽门螺杆菌的根除率在意向治疗(ITT)分析中降低至70.7％(58.7-80.0％)并且在符合方案(PP)分析中降低至76.2％(64.5-87.5％)。这种根除率降低的因素之一是幽门螺杆菌对用作治疗药的抗生素的耐药性增加。特别是，幽门螺杆菌对克拉霉素的耐药性日益增长，成为标准三联疗法的治疗失败的关键因素。因此，使用了基于新抗生素(甲硝唑和左氧氟沙星)的二线、三线根除疗法等，但也有许多限制，因为此类根除方法还影响了人体中的有益肠杆菌的作用，因此造成诸如腹泻等的副作用的问题。

如上所见，在长时间段内施用抗生素的情况下，担心出现关于耐药细菌生长的非常严重的问题。特别是，耐克拉霉素的细菌的频率倾向于显示快速增加。在耐药细菌感染的一个实例中，据报道，根除率显著降低并且出现根除失败之后获得耐克拉霉素性。换句话说，认为粗心地进行的不足的根除治疗增加了耐药细菌的出现。因此，提供足够进行根除治疗的最佳环境非常重要。

根除治疗的另一重要因素是维持胃内pH为至少5或更高，以使得可优化抗生素的作用。据报道，在根除治疗成功的那些患者中，胃内pH为5.0-7.6，持续24小时，而在失败病例中，这种pH为2.2-6.2。因此，这项报道指示，在胃中高维持的pH是实现成功根除治疗的重要条件。

换句话说，需要开发和使用一种药物，其可在适当的时间段内抑制胃酸分泌以使pH升高至接近抗生素特有的pKa值，从而增加抗生素的稳定性并降低抗生素对幽门螺杆菌的最小抑制浓度。

发明内容

技术问题

在这些背景下，发明人尽力开发了一种用于根除幽门螺杆菌的合适的组合物，并且因此证明了一定的苯并咪唑衍生化合物对胃中的pH增长显示出优异的效果并且通过连同阿莫西林和克拉霉素一起使用来对根除幽门螺杆菌表现出显著的效果，从而完成本发明。

本发明提供一种用于根除幽门螺杆菌的药物组合物，其含有以下作为活性成分：由以下式1表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐；阿莫西林或其药学上可接受的盐；和克拉霉素或其药学上可接受的盐：

[式1]

本发明提供一种组合物，其含有：由以上式1表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐；阿莫西林或其药学上可接受的盐；和克拉霉素或其药学上可接受的盐。

本发明提供一种包含组合物的药盒(kit)，含有：由以上式1表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐；阿莫西林或其药学上可接受的盐；和克拉霉素或其药学上可接受的盐。

本发明提供一种用于根除幽门螺杆菌的方法，其包括向有需要的受试者施用药物组合物的步骤，所述药物组合物含有以下作为活性成分：由以上式1表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐；阿莫西林或其药学上可接受的盐；和克拉霉素或其药学上可接受的盐。

本发明提供一种由以上式1表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐；阿莫西林或其药学上可接受的盐；和克拉霉素或其药学上可接受的盐在制备用于根除幽门螺杆菌的药物中的用途。

本发明提供一种由以上式1表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐；阿莫西林或其药学上可接受的盐；和克拉霉素或其药学上可接受的盐在根除幽门螺杆菌中的用途。

技术方案

本发明提供一种用于根除幽门螺杆菌的药物组合物，其含有以下作为活性成分：由以下式1表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐；阿莫西林或其药学上可接受的盐；和克拉霉素或其药学上可接受的盐：

[式1]

由以上式1表示的化合物还命名为“4-(5,7-二氟色满-4-基氧基)-N,N,2-三甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺”。

所述化合物可以从自然供应源分离出来；可以在从自然供应源获得之后用化学修饰进行制备；或可以由本领域的技术人员根据已知的合成方法(国际专利公开WO2007/072146)用化学合成进行制备。另外，可以购买商业制造的商品并将其用作该化合物。

在本发明中的由以上式1表示的化合物的情况下，所述化合物或其药学上可接受的盐以及可从其制备并具有与其相同功效的溶剂化物、水合物和立体异构体均包括在本发明的范围内。

具体地，由以上式1表示的化合物可以是由以下式2表示的化合物：

[式2]

本发明的药物组合物可含有以10至500mg的量、具体地以30至200mg的量并且更具体地以100至200mg的量的由以上式1表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，但不限于此。

阿莫西林命名为“(2S,5R,6R)-6-{[(2R)-2-氨基-2-(4-羟苯基)乙酰基]氨基}-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸”并且具有以下式3的结构：

[式3]

所述化合物可以从自然供应源分离出来；可以在从自然供应源获得之后用化学修饰进行制备；或可以由本领域的技术人员根据已知的合成方法用化学合成进行制备。另外，可以购买商业制造的商品并将其用作该化合物。

在本发明中的由以上式3表示的化合物的情况下，所述化合物或其药学上可接受的盐以及可从其制备并具有与其相同功效的溶剂化物和水合物均包括在本发明的范围内。

本发明的药物组合物可含有以100mg至4g的量、具体地以500mg至2.5g的量并且更具体地以1g至2g的量()的阿莫西林或其药学上可接受的盐，但不限于此。

克拉霉素命名为“(3R,4S,5S,6R,7R,9R,11R,12R,13S,14R)-6-[(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲氨基)-3-羟基-6-甲基噁烷-2-基]氧基-14-乙基-12,13-二羟基-4-[(2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基噁烷-2-基]氧基-7-甲氧基-3,5,7,9,11,13-六甲基-氧杂环十四碳烷-2,10-二酮”并且具有以下式4的结构：

[式4]

所述化合物可以从自然供应源分离出来；可以在从自然供应源获得之后用化学修饰进行制备；或可以由本领域的技术人员根据已知的合成方法用化学合成进行制备。另外，可以购买商业制造的商品并将其用作该化合物。

在本发明中的由以上式4表示的化合物的情况下，所述化合物或其药学上可接受的盐以及可从其制备并具有与其相同功效的溶剂化物和水合物均包括在本发明的范围内。

本发明的药物组合物可含有以50mg至3g的量、具体地以100mg至1g的量并且更具体地以500mg至1g的量的克拉霉素或其药学上可接受的盐，但不限于此。在本发明中，“药学上可接受的盐”意指与任何无机酸、有机酸或碱形成的盐，其既不对用其给药的有机体造成严重的刺激，也不损害化合物的生物活性和物理性质。作为盐，可以使用以下：本领域常规使用的盐，诸如与药学上可接受的游离酸形成的酸加成盐。

“幽门螺杆菌”是一种细菌，其被证明在人体胃黏膜中增殖时为慢性胃炎、胃/十二指肠溃疡、胃癌等的致病病原体。作为具有若干鞭毛的革兰氏阴性杆菌，这种细菌在胃黏膜层的表面或黏液中增殖。幽门螺杆菌为具有运动性的螺旋形革兰氏阴性杆菌，生活在胃黏膜的黏液层中并且具有称为脲酶的酶，所述酶分解尿素并从其产生氨，以使得幽门螺杆菌使用这种氨来中和胃中的强酸环境并在其中生存。

最近已知，“幽门螺杆菌”对各种抗生素均具有耐药性。例如，可借助于最小抑制浓度(MIC)值来定义耐药菌株。MIC意指诸如抗生素等的药物抑制细菌生长所需的最小浓度。

具体地，关于阿莫西林的MIC值为0.03μg/ml或更高、优选地0.5μg/ml或更高的那些菌株可定义为耐阿莫西林的菌株。

具体地，关于克拉霉素的MIC值为1μg/ml或更高、优选地1.5μg/ml或更高的那些菌株可定义为耐克拉霉素的菌株。

耐抗生素的幽门螺杆菌意指由于连续使用抗生素药物或幽门螺杆菌本身的变异而显示出对抗生素的耐药性的幽门螺杆菌。

在本发明中，“根除”包括将微生物从其存在的地方去除或抑制其全部的增殖和生长。在本发明中，根除幽门螺杆菌包括去除胃中存在的幽门螺杆菌或抑制其全部的增殖和生长。

本发明的组合物显示出甚至根除耐抗生素幽门螺杆菌的优异效果，并且因此有效用于根除耐药菌株。

在本发明中，“预防”包括施用本发明的组合物来事先抑制或延迟幽门螺杆菌的生长的所有动作，而“治疗”包括用本发明的组合物根除幽门螺杆菌，因此改善或有利地改变由于幽门螺杆菌作为致病病原体而发生的诸如慢性胃炎、胃/十二指肠溃疡、胃癌等的疾病的所有动作。

本发明的由式1表示的化合物充当钾竞争性酸阻滞剂(P-CAB)，以使胃内pH维持在5或更高、具体地5.5或更高并且更具体地6.0或更高，以使得组合物使pH维持在接近抗生素(即，阿莫西林和克拉霉素)的pKa值，并且因此增强抗生素的稳定性并大大减小抗生素的最小抑制浓度。而且，这种化合物具有长半衰期，使胃内pH在一定时间段或更长时间内增加，以使得化合物使阿莫西林和克拉霉素的根除效果最大化。

当本发明的式1化合物以组合的方式与阿莫西林和克拉霉素施用时，式1化合物和克拉霉素的Cmax(最大血清浓度)和AUC(曲线下面积)增加，并且证实了在以组合的方式施用三种制剂之后，药物的生物利用率增加。

而且，这种组合物显示出甚至根除耐抗生素幽门螺杆菌的优异效果，并且因此可有效用于根除耐药菌株。此外，这种化合物继续具有使pH长时间维持在一定水平或更高水平的效果，并且因此具有实现显著的药物依从性的优点。

具体地，在本发明的由式1表示的化合物的情况下，在多达24小时的时段内使胃内pH维持在高于5的时间百分比、具体地使胃内pH维持在高于5.5并且更具体地高于6.0的时间百分比为至少60％、至少70％、至少80％以及至少90％，以使得化合物在长时间段内使pH值维持在高水平并且因此使阿莫西林和克拉霉素的根除效果最大化。

而且，本发明的由式1表示的化合物在其施用之后3小时内、具体地2.5小时内并且更具体地2小时内使胃内pH快速增加至至少5、至少5.5以及至少6.0，并且因此使阿莫西林和克拉霉素的根除效果最大化。

药物组合物可还含有常规使用的合适的载体、赋形剂或稀释剂，所述药物组合物含有：本发明的由式1表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐；阿莫西林或其药学上可接受的盐；和克拉霉素或其药学上可接受的盐。

由式1表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐；阿莫西林或其药学上可接受的盐；和克拉霉素或其药学上可接受的盐可还含有常规各自使用的合适的载体、赋形剂或稀释剂，并且因此可配制成多种剂型。

由式1表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐；阿莫西林或其药学上可接受的盐；和克拉霉素或其药学上可接受的盐可还含有常规至少两种一起使用的合适的载体、赋形剂或稀释剂，并且因此可配制成多种剂型。

由式1表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐；阿莫西林或其药学上可接受的盐；和克拉霉素或其药学上可接受的盐可还含有常规全部一起使用的合适的载体、赋形剂或稀释剂一起，并且因此可配制成一种剂型。

在本发明中，“药学上可接受的载体”包括既不刺激生物体也不抑制注射化合物的生物学活性和特征的载体或稀释剂。可用于本发明的载体的类型没有特别限制，并且可使用任何载体，只要它们是本领域常规使用的并且是药学上可接受的即可。

载体的非限制性实例可包括盐水溶液、无菌水、林格氏溶液、缓冲盐水、白蛋白注射溶液、右旋糖溶液、麦芽糖糊精溶液、甘油、乙醇、淀粉、乳糖、甘露醇等。此类载体可单独使用，或者可以其至少两种混合在一起的方式使用。而且，如果需要的话，此类载体可在添加其他常规添加剂诸如抗氧化剂和/或缓冲溶液等的情况下使用。

如果将本发明的由式1表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐配制成制备剂，那么可关于制备剂的总重量以0.01至50.0重量％的量并且具体地以0.1至10重量％的量含有载体，但不限于此。

如果将阿莫西林其药学上可接受的盐配制成制备剂，那么可关于制备剂的总重量以0.01至50.0重量％的量并且具体地以0.1至10重量％的量含有载体，但不限于此。

如果将克拉霉素其药学上可接受的盐配制成制备剂，那么可关于制备剂的总重量以0.01至50.0重量％的量并且具体地以0.1至10重量％的量含有载体，但不限于此。

在本发明中，“施用”意指借助于任何适当的方法将本发明的药物组合物引入到所考虑的受试者中，并且这种施用可以通过各种口服或肠胃外途径进行，只要这种组合物可以到达目标组织即可。具体地，这种组合物可以通过口服施用模式进行施用，但不限于此。由式1表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐；阿莫西林或其药学上可接受的盐；或克拉霉素或其药学上可接受的盐可以被分别配制成单独的待施用的剂型，并且可以被配制成一种待施用的剂型。

在本发明中，由式1表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐；阿莫西林或其药学上可接受的盐；和克拉霉素或其药学上可接受的盐的施用频率可根据各种因素而有所不同，所述因素包括年龄、体重、性别、严重性和施用剂量。例如，这种施用可进行一天一次、一天两次、一天三次、每两天一次、每三天一次、每四天一次、每五天一次、每六天一次或一周一次。具体地，这种施用进行一天一次或一天两次，并且在这种施用频率内使胃内pH在一定时间段或更长时间内维持在一定水平或更高，从而使pH维持在接近阿莫西林和克拉霉素的pKa值以增强抗生素的稳定性，并且从而大大减小抗生素的最小抑制浓度以使阿莫西林和克拉霉素的根除效果最大化。

在本发明中，可向感染幽门螺杆菌的受试者施用药物组合物，其中幽门螺杆菌可对抗生素具有耐药性，并且具体地可对阿莫西林或克拉霉素具有耐药性，但不限于此。

而且，本发明提供一种用于根除幽门螺杆菌的方法，其包括向有需要的受试者施用药物组合物的步骤。

药物组合物可以药学上有效的量施用以根除幽门螺杆菌。药物组合物可单独施用或者以与外科手术、内分泌疗法、化学疗法和使用生物应答调节剂的方法组合的方式使用。

在本发明中，任何受试者均适用，而没有特定限制，只要他们需要根除幽门螺杆菌，并且特别是易被幽门螺杆菌感染，造成慢性胃炎、胃/十二指肠溃疡、胃癌等。具体地，此类受试者包括所有动物，包括人和非人，诸如猴、狗、猫、兔、豚鼠、大鼠、小鼠、奶牛、绵羊、猪、山羊等，并且可通过向所考虑的受试者施用含有本发明化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物来有效治疗。

本发明提供一种由以上式1表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐；阿莫西林或其药学上可接受的盐；和克拉霉素或其药学上可接受的盐在制备用于根除幽门螺杆菌的药物中的用途。为了制备用于根除幽门螺杆菌的药物，可将由以上式1表示的化合物或其药学上可接受的盐；阿莫西林或其药学上可接受的盐；和克拉霉素或其药学上可接受的盐与可接受的佐剂、稀释剂、载体等混合，并且可与其他活性剂一起制备成复合制备剂，因此具有活性组分的协同作用。

本发明提供一种由以上式1表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐；阿莫西林或其药学上可接受的盐；和克拉霉素或其药学上可接受的盐在根除幽门螺杆菌中的用途。可将由以上式1表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐；阿莫西林或其药学上可接受的盐；和克拉霉素或其药学上可接受的盐与可接受的佐剂、稀释剂、载体等混合，并且可与其他活性剂一起制备成复合制备剂，因此具有活性组分的协同作用。

本发明提供一种待用于根除幽门螺杆菌的组合物，其含有：由以上式1表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐；阿莫西林或其药学上可接受的盐；和克拉霉素或其药学上可接受的盐。

本发明提供一种组合，其含有：由以上式1表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐；阿莫西林或其药学上可接受的盐；和克拉霉素或其药学上可接受的盐。

具体地，本发明提供一种用于根除幽门螺杆菌的组合，其含有：由以上式1表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐；阿莫西林或其药学上可接受的盐；和克拉霉素或其药学上可接受的盐。

在本发明中，组合是指至少两种制备剂之间的任何联合。组合可为至少两种单独的制备剂，并且可为其混合物或其任何修改。换句话说，组合可含有单独的制备剂中的每一种，并且可以与一种制剂一起形成。

这种组合可以形成为药盒类型。药盒包括单独的制备剂中的每一种，并且可以任选地包括其他元件，例如另外的试剂、用户说明书等。

换句话说，本发明提供包括用于根除幽门螺杆菌的组合的药盒，其含有：由以上式1表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐；阿莫西林或其药学上可接受的盐；和克拉霉素或其药学上可接受的盐。

如果彼此不矛盾，那么本发明的组合物中提及的物质同样等同地适用于组合、药盒、治疗方法和用途。

有益效果

本发明的药物组合物使胃内pH在一定时间段或更长时间内维持在一定水平或更高水平，从而使pH维持在接近阿莫西林和克拉霉素的pKa值以增强抗生素的稳定性，并且从而大大减小抗生素的最小抑制浓度以使阿莫西林和克拉霉素的根除效果最大化。而且，这种组合物显示出甚至根除耐抗生素的幽门螺杆菌的优异效果，并且因此也可以有效地用于根除耐药菌株，并且这种组合物依然具有使pH长时间维持在一定水平或更高水平的效果，并且因此也具有显著的药物依从性的优点。此外，这种组合物还具有优点，因为与现有的组合疗法不同，它可以在餐前或餐后使用，而无需考虑膳食疗法。

附图说明

图1为显示在向个体施用以下之后第1天，个体的胃内pH的变化和在pH 6或更高下的时间百分比的图：本发明的组合物；以及作为对照组的泮托拉唑、阿莫西林和克拉霉素(左圆圈是指50mg特戈拉赞(Tegoprazan)；中间圆圈是指100mg特戈拉赞；并且右圆圈是指40mg泮托拉唑)。

图2为显示在向个体施用以下之后第7天，个体的胃内pH的变化和在pH 6或更高下的时间百分比的图：本发明的组合物；以及作为对照组的泮托拉唑、阿莫西林和克拉霉素(左圆圈是指50mg特戈拉赞；中圆圈是指100mg特戈拉赞；并且右圆圈是指40mg泮托拉唑)。

具体实施方式

在下文中，将通过示例性实施方案更详细地描述本发明。仅出于更详细地说明本发明的目的来提供这些示例性实施方案，并且因此本发明的范围不限于此。

(1)含有50mg CJ-12420(特戈拉赞)的片剂

根据以下程序产生制备剂，以制备50mg CJ-12420。将剂型制备成含有50mg 4-[(5,7-二氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基)氧基]-N,N,2-三甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺作为主要组分。将甘露醇、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠混合在主要组分中，其中填充剂以关于最终剂型的重量份为1％至99％(50mg甘露醇和80mg微晶纤维素)的比率含于其中，并且在关于最终剂型的重量份为1％至20％(10mg交联羧甲基纤维素钠)的范围内使用崩解剂的比率，以制备混合物。

将含有羟丙基纤维素和净化水的粘合剂溶液添加至所得混合物中，并进行制粒，其中在关于活性组分的重量份为4％至40％(6mg羟丙基纤维素)的范围内使用粘合剂的含量，以制备颗粒。

进行干燥颗粒的过程，之后进行研磨，以使得将所得的大小调控的产物、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅和硬脂酸镁添加至颗粒中并混合在一起。

在关于最终剂型的重量份为1％至10％(2mg胶态二氧化硅)的范围内使用稀释剂的比率，并且在关于最终剂型的重量份为1％至10％(2mg硬脂酸镁)的范围内使用glydent的比率，之后压缩所得混合物并制备成片剂。

用膜包衣剂将片剂包衣。以使得在关于最终剂型的重量份为2％至6％(6mg)的重量比下形成包衣的方式制备片剂。

(2)阿莫西林或克拉霉素片剂

对于阿莫西林，使用1000mg Yuhan Corp.的

(1)含有100mg CJ-12420(特戈拉赞)的片剂

根据以下程序产生制备剂，以制备100mg CJ-12420。将剂型制备成含有100mg 4-[(5,7-二氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基)氧基]-N,N,2-三甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺作为主要组分。将甘露醇、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠混合在主要组分中，其中填充剂以关于最终剂型的重量份为1％至99(100mg甘露醇和160mg微晶纤维素)的比率含于其中，并且在关于最终剂型的重量份为1％至20％(20mg交联羧甲基纤维素钠)的范围内使用崩解剂的比率，以制备混合物。

将含有羟丙基纤维素和净化水的粘合剂溶液添加至所得混合物中，并进行制粒，其中在关于活性组分的重量份为4％至40％(12mg羟丙基纤维素)的范围内使用粘合剂的含量，以制备颗粒。

进行干燥颗粒的过程，之后进行研磨，以使得将所得的大小调控的产物、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅和硬脂酸镁添加至颗粒中并混合在一起。

在关于最终剂型的重量份为1％至10(4mg胶态二氧化硅)的范围内使用稀释剂的比率，并且在关于最终剂型的重量份为1％至10(4mg硬脂酸镁)的范围内使用glydent的比率，之后压缩所得混合物并制备成片剂。

用膜包衣剂将片剂包衣。以使得在关于最终剂型的重量份为2％至6(12mg)的重量比下形成包衣的方式制备片剂。

(2)阿莫西林或克拉霉素片剂

对于阿莫西林，使用1000mg Yuhan Corp.的

对于泮托拉唑，使用40mg Takeda Pharmaceutical Co.Ltd.的

对于兰索拉唑，使用30mg Jeil Pharmaceutical Co.,Ltd.的

1.受试者的选择

(1)队列1

为了评估多剂量施用单一和组合的特戈拉赞和阿莫西林/克拉霉素的药代动力学相互作用，根据随机、非盲和多剂量设计来设计临床研究。

将确定有资格参与研究的总计24名受试者以1:1的比例分配到两个组中的每组中。每个随机分配的组在每个干预期期间如安排的那样施用研究性医学产品并且如设计的那样进行临床研究。考虑到每种产品的半衰期，在干预期之间给出14天洗脱期。

(2)队列2

为了鉴定本发明中的根除幽门螺杆菌的效果，根据随机、非盲、阳性对照、平行和多剂量设计来设计临床研究。针对此研究，对总计221名患者进行了筛选。在他们中，有36名患者登记在册，并且从34名患者获得了完整的临床结果。

具体地，将以上36名患者分成三个患者组(T1、T2和R)，并且据此进行临床研究。

[表1]

除非另外指定，否者试验受试者应满足以下选择标准以参与此项临床研究：

1)健康成人的年龄在筛选测试时在19与45岁之间，包括端值；

2)无先天或慢性疾病，无病态症状或病态检查结果；

3)身体质量指数(BMI)在18.5与28.0kg/m

4)基于研究人员根据研究性产品的概况设定和进行的医学检查(包括面谈、生命体征、12导联ECG、体格检查、实验室测试等)，被认为合格；

5)在参与此项临床研究之前，在完全告知研究的目的和内容、研究性产品的概况等之后，自愿同意参与整个临床研究过程；并且

6)

如果发生以下中的任一种，那么将试验受试者从此项临床研究中排除：

1)病史

a)研究人员认为是临床上相关的疾病的历史或当前迹象，包括肝病、肾病、胃肠道疾病、呼吸道疾病、肌肉骨骼病、内分泌疾病、神经精神性疾病、血液肿瘤疾病、泌尿疾病或心血管疾病(包括心律失常)；

b)研究人员认为对药物吸收有潜在影响的胃肠道疾病(例如，胃炎、胃痉挛、胃食管反流性疾病、克罗恩病、溃疡等)或腹部外科手术(除了简单的阑尾切除术或疝切开术之外)的历史；以及

c)幽门螺杆菌根除的先前治疗失败。

2)实验室测试和ECG

a)AST或ALT值比正常上限(ULN)多至少1.25倍；

b)总胆红素值比ULN多1.5倍；

c)通过CKD-EPI公式计算的eGFR小于80mL/min；并且

d)ECG的任何临床相关的异常。

3)过敏和药物滥用

a)对本研究性产品、研究性产品中含有的组分(青霉素、头孢烯类和大环内酯抗生素、泮托拉唑和苯并咪唑)和其他药物(包括阿司匹林、抗生素等)超敏的历史；以及

b)药物滥用的历史或对药物筛选测试呈阳性。

4)药物/饮食限制

a)在研究性产品的首次研究剂量之前28天内，可能对研究性产品的吸收、分布、代谢和排泄有影响的药物(包括草药补充剂)或异常膳食(例如，摄入至少1L葡萄柚汁、过量大蒜、西兰花、羽衣甘蓝等)；

b)在研究性产品的首次研究剂量之前10天内，使用处方药物(ETC)、任何非处方药(OTC)、维生素等；以及

c)在研究性产品的首次研究剂量之前三个月内，参与接受其他研究性产品的其他临床研究(除了不摄入研究性产品之外)。

5)献血和输血

a)在研究性产品的首次研究剂量之前60天内，全血捐献；以及

b)在研究性产品的首次研究剂量之前30天内，捐献和输注血液组分。

6)妊娠和避孕

a)妊娠、妊娠测试呈阳性或母乳喂养；以及

b)从筛选至研究性产品的最后一次剂量的30天，受试者或其配偶或伴侣不能使用医学上合格的双重避孕方法或医学上可接受的避孕方法(包括妊娠失败率确定的宫内节育器、同时使用物理屏障避孕法和杀精子剂、输精管结扎术、输卵管切除术/输卵管结扎术、子宫切除术等)。

7)其他

a)以平均每天多于30g的量的严重饮酒或酒精测试呈阳性；

b)平均每天多于10支烟的严重吸烟者；以及

c)每天咖啡因的摄入量多于400mg；以及

d)根据研究人员的判定，认为不适合参与临床研究的任何其他临床上相关的结果。

2.临床研究方法

(1)队列1

将总计24名受试者分成第1组和第2组。在第一干预期期间，将第1组受试者(12人)重复施用100mg特戈拉赞一天两次，持续四天，并且在第五天(进行药代动力学临床研究当天)施用一天一次。在14天洗脱期之后的第二干预期期间，将他们重复施用1000mg阿莫西林和500mg克拉霉素一天两次，持续四天，并且在第五天施用一天一次。在14天洗脱期之后的第三干预期期间，将他们重复施用100mg特戈拉赞、1000mg阿莫西林和500mg克拉霉素一天两次，持续六天，并且在第七天施用一天一次。在每个干预期的最后一次剂量之后，在第一时期中的72小时内收集药代动力学血液样本17次，在第二时期中的48小时内收集14次，并且在第三时期中的120小时内收集19次。

在第一和第二干预期中以对第1组进行的研究的方式相反的顺序并且在第三干预期中以相同的顺序，向第2组受试者(12人)施用药物。以与第1组相同的方式收集药代动力学血液样本。

(2)队列2

作为在施用第一剂研究性产品之前的筛选(第28天-第2天)的结果，满足选择标准和排除标准的总计36名受试者(T1-12名受试者，T2-12名受试者并且R-12名受试者)参与评估在重复共施用50mg/100mg CJ-12420和阿莫西林/克拉霉素时以及在重复共施用40mg泮托拉唑和阿莫西林/克拉霉素时胃内pH的变化和根除率的研究。

T1组重复给予50mg CJ-12420和1000mg阿莫西林/500mg克拉霉素一天两次，持续七天；T2组重复给予100mg CJ-12420和1000mg阿莫西林/500mg克拉霉素一天两次，持续七天；并且R组重复给予40mg泮托拉唑和1000mg阿莫西林/500mg克拉霉素一天两次，持续七天。在第1天测量所有受试者的胃内pH，持续24小时，并且还在重复施用的第1天和第7天测量胃内pH，持续24小时。而且，对在筛选期间鉴定为对UBT测试呈幽门螺杆菌阳性的受试者进行随访时计算阴转率，并且根据预先确定的计划表进行稳定性评估。

3.评估项目

(1)药效动力学评估

评估变量

评估中值pH、pH＞6的时间百分比和根除成功率

(2)药代动力学评估

评估参数

当单独重复施用特戈拉赞，重复施用阿莫西林/克拉霉素以及以组合的方式重复施用特戈拉赞、阿莫西林和克拉霉素时，测量特戈拉赞、克拉霉素和阿莫西林的平均血浆浓度，并且观察基于时间的血浆浓度和基于时间的药物浓度模式。

4.统计分析

(1)人口统计信息

呈现了关于关键人口统计变量(年龄、体重、身高等)的描述性统计。

(2)药效动力学评估指数

呈现了关于每个施用组的胃内pH的描述性统计。

而且，关于作为UBT的结果计算的阴转率，计算了根除成功率。

(3)药代动力学评估指数

评估了特戈拉赞、阿莫西林和克拉霉素的药代动力学。呈现了药代动力学评估参数的描述性统计。通过使用线性混合效果模型，从对数转换的主要药代动力学评估参数计算每个组与90％置信区间之间的几何平均比的点估计。

5.结果

(1)受试者参与状态和人口统计分布

1)队列1

在队列1中登记的24名受试者中，20名受试者完成了整个临床研究；在四名退出者中，三名撤销同意，并且一名根据主要研究人员的决定而退出。所有受试者为男性，并且其平均年龄、身高和体重为27.3±4.41岁、172.92±5.696cm和70.04±8.396kg。

2)队列2

在接受了筛选测试的221名志愿者中，36名志愿者(T1：12，T2：12并且R：12)登记于临床研究，除了有两名退出(T2：1并且R：1)之外，其中34名受试者完成了所有临床研究过程。所有受试者为男性，其中其平均年龄、身高和体重分别为25.6±3.26岁、175.98±4.902cm和74.28±8.721kg。

(2)药效动力学评估

在第1天和第7天的每一天，中值pH值和胃内pH维持在6或更高的时间百分比分别汇总在图1或图2中。

图1显示在第1天中平均中值pH随时间的变化和胃内pH维持在6或更高的时间百分比，并且图2显示在第7天中平均中值pH随时间的变化和胃内pH维持在6或更高的时间百分比。

T1、T2和R施用组中基线(第1天)的平均中值pH分别为2.2±1.03、2.38±1.17和1.87±0.44，并且第1天的平均中值pH为7.23±0.47、7.5±0.31和5.11±2.18，以使得与基线相比，观察到显著的增加。

T1、T2和R施用组中第7天的平均中值pH分别为6.94±0.45、7.33±0.56和6.01±1.44，并且因此鉴定出，在T1和T2施用组中，第7天的平均中值pH类似于第1天的平均中值pH；并且在R施用组中，与第1天相比，第7天的平均中值pH增加得更多，但仍低于T1或T2组。

而且，在基线(第1天)的24小时期间胃内pH维持在6或更高的时间百分比分别在T1施用组中为10.19±13.16％，在T2施用组中为15.33±10.61％，并且在R施用组中为8.18±6.96％。在第1天，时间百分比在T1施用组中为87.7±10.71％，在T2施用组中为96.26±1.49％，并且在R施用组中为49.71±29.49％，以使得与基线相比，观察到显著的增加。

第7天胃内pH维持在6或更高的时间百分比分别在T1施用组中为88.03±8.73％，在T2施用组中为96.33±5.55％，并且在R施用组中为58.34±29.21％，并且因此与第1天相比，观察到第7天的增加，但两者之间没有显著的差异，并且与给药特戈拉赞的T1或T2施用组相比，显示出相当低的值。

如以上所鉴定的，在本发明中施用特戈拉赞大大增加了平均中值pH以及在24小时期间胃内pH维持在6或更高的时间。而且，在刚刚施用之后两小时或更短的短时间内，这种施用使pH大大增至6或更高。

另一方面，使用泮托拉唑的情况的特征在于，在其刚刚施用之后，pH增加的速度缓慢，并且与本发明相比，中值pH和在24小时期间胃内pH维持在6或更高的时间也更少。

换句话说，显示了使用本发明的特戈拉赞使pH维持在接近抗生素(即，阿莫西林和克拉霉素)的pKa值以增强抗生素的稳定性并且大大降低抗生素的最小抑制浓度，并且而且具有长半衰期以在一定时间段或更长时间内维持胃内pH的升高状态，以使得使用特戈拉赞可使阿莫西林和克拉霉素的根除效果最大化。

(3)药代动力学参数评估

在单独重复施用100mg特戈拉赞一天两次，以组合的方式重复施用1000mg阿莫西林和500mg克拉霉素一天两次，或以组合的方式重复施用100mg特戈拉赞、1000mg阿莫西林和500mg克拉霉素一天两次之后，评估特戈拉赞的药代动力学特征。因此，当以与阿莫西林/克拉霉素组合的方式施用时，特戈拉赞的Cmax增加了2.24倍并且AUC增加了2.70倍；当以与特戈拉赞组合的方式施用时，克拉霉素的Cmax和AUC显示增加趋势。因此，确认了在以组合的方式施用这三种制剂的情况下，特戈拉赞和克拉霉素的生物利用率将增加。

1.受试者的选择

为了鉴定本发明中的根除幽门螺杆菌的效果，根据随机、非盲、阳性对照、平行和多剂量设计来设计临床研究。筛选了总计350名患者，并且350名患者均登记进行临床试验。

除非另外指定，否则研究的参与者需要满足以下所有纳入标准。

(1)在筛选时，年龄在20与75岁之间的健康成人

(2)抱怨上腹不适的人

(3)作为筛选的结果，呈幽门螺杆菌阳性

(4)作为筛选的结果，上胃肠道内窥镜检查属于以下情况中任一个的人：

-消化性溃疡(胃溃疡或十二指肠溃疡)

-疤痕性胃溃疡或十二指肠溃疡的诊断

-病案中有胃溃疡或十二指肠溃疡的病史，但是没有疤痕

-慢性萎缩性胃炎

(5)可理解并遵从说明书并且参与整个研究的人

(6)自愿决定参与研究并签署书面同意书的人

(7)同意在研究期间使用医学上有效的避孕措施(包括医学上不育状态)的人

-医学上不育的女性志愿者可参与研究：

经历绝经期(闭经24个月或更长时间)、子宫切除术、输卵管切除术或双侧卵巢切除术的人

-医学上有效的避孕措施：子宫内器械(环，Mirena)、物理避孕(男用避孕套、女用避孕套(femidom))、皮下避孕植入物(Implanon)、时间释放避孕注射或输卵管切除术和输卵管结扎术以及输精管结扎术(但是，研究期间不允许口服避孕药，并且在研究期间建议双重避孕以防止妊娠)

如果参与者满足以下标准中的任一项，则将其从研究中排除：

(1)不能进行上胃肠道内窥镜检查

(2)接受了幽门螺杆菌根除疗法的人

(3)上胃肠道内窥镜检查患有急性上胃肠道出血、急性胃黏膜病变(AGML)或急性十二指肠黏膜病变(ADML)的人

(4)经历或将经历可能影响胃酸分泌的外科手术(例如，上胃肠道切除或迷走神经切断术)的人

-但是，不包括简单的穿孔外科手术、阑尾切除术、胆囊切除术和内窥镜摘除良性肿瘤

(5)卓-艾综合征(Zollinger-Ellison syndrome)或胃酸分泌过多病症的病史

(6)筛选时上胃肠道内窥镜检查诊断为胃出口梗阻(GOO)或诊断为胃癌的人

(7)筛选之前14天内全剂量给予质子泵抑制剂(PPI)或组胺H2受体拮抗剂的人

(8)筛选之前28天内给予了用于幽门螺杆菌根除的抗生素或含有铋制剂的药物的人

(9)妊娠女性或母乳喂养女性

(10)筛选时有临床上有意义的异常结果

-与每个测试机构的正常上限(UNL)相比，AST、ALT、ALP、γ-GT或总胆红素值高两倍或更多倍

-与每个测试机构的正常上限(UNL)相比，BUN或肌酸酐值高1.5倍或更多倍

(11)临床上有意义的异常心电图

-严重心律失常、多灶性PVC或2°AV阻滞异常

(12)五年恶性肿瘤病史

-但是，如果参与者达到了肿瘤的完全缓解(CR，pCR)并且在五年以上没有复发，或者如果参与者通过内窥镜切除完全摘除了肿瘤，在三年以上没有复发，那么允许纳入。

(13)肝脏、肾脏、心血管系统、呼吸系统、内分泌系统或中枢神经系统的临床上有意义的异常

(14)对特戈拉赞或质子泵抑制剂(PPI)、青霉素抗生素和大环内酯抗生素的主要成分或增量剂具有超敏反应的病史

(15)在研究期间计划进行需要住院护理的外科手术或需要外科手术治疗的人

(16)基于第二次访视(随机的临床研究日期)在四周内参与了其他临床研究(除了CJ_APA_303临床研究之外)的人

-参与了或正在参与非干预性研究(观察性研究或调查)的人可参与研究，所述非干预性研究如研究人员所确定，不影响当前研究的结果和安全性评估。此外，签署了书面同意书以参与其他临床研究但在筛选之后被剔除且未施用任何研究性产品的人可参与研究。

-但是，如果参与者参与了[CJ_APA_303]研究，并且确认溃疡已经治愈，那么允许参与研究。

(17)除以上标准之外，根据研究人员基于医学确定的临床上有意义的意见，不符合研究条件的人

2.临床研究方法

在施用第一剂研究性产品之前的第一次访视时(D-14-D-0)，作为筛选(内窥镜检查)的结果，满足所有纳入标准且没有满足排除标准总计350名受试者(TAC-175，LAC-175)，他们参与研究以评估当以组合的方式重复施用50mg特戈拉赞和阿莫西林/克拉霉素时以及当以组合的方式重复施用30mg兰索拉唑和阿莫西林/克拉霉素时的幽门螺杆菌根除率。

TAC组重复施用50mg特戈拉赞、1000mg阿莫西林/500mg克拉霉素一天两次，持续七天，并且LAC组重复施用30mg兰索拉唑、1000mg阿莫西林/500mg克拉霉素一天两次，持续七天。

在通过筛选完成资格评估之后，建议从第二天早晨(第1天)开始摄入第二次访视(第0天)开处方的研究性产品。从施用研究性产品开始的第一天起，记录研究参与者的药物施用日志。

建议参与者在第三次访视(第8天)时空腹且未服用任何研究性产品。

3.评估项目

(1)根据克拉霉素的MIC的幽门螺杆菌根除率

以下描述克拉霉素的MIC标准。

≤0.5(μg/ml)：易患和居中

≥1(μg/ml)：耐药

(2)根据上胃肠道内窥镜检查的病变的幽门螺杆菌根除率

4.结果

基于根据克拉霉素MIC的幽门螺杆菌根除率，发现TAC组(其中以组合的方式重复施用50mg特戈拉赞和阿莫西林/克拉霉素)的幽门螺杆菌根除成功率为92％，并且与LAC组(其中以组合的方式重复施用30mg兰索拉唑和阿莫西林/克拉霉素)相比，在幽门螺杆菌根除方面更优异。当以组合的方式重复施用50mg特戈拉赞和阿莫西林/克拉霉素时，在具有细菌耐药性的患者中还观察到幽门螺杆菌根除效果。

此外，基于根据上胃肠道内窥镜检查的病变的幽门螺杆菌根除率，TAC组在消化性溃疡疾病(PUD)方面的幽门螺杆菌根除率为76.19％，并且与LAC组相比，在幽门螺杆菌根除方面更优异。TAC组还在慢性萎缩性胃炎(CAG)方面的幽门螺杆菌根除率为68.15％，并且与LAC组相比，根除效果相当或更强。

以上结果显示，根据本发明的药物组合物通过使阿莫西林和克拉霉素的根除效果最大化来具有根除幽门螺杆菌的优异效果。

工业适用性

本发明的药物组合物使胃内pH在一定时间段或更长时间内维持在一定水平或更高水平，从而使pH维持在接近阿莫西林和克拉霉素的pKa值以增强抗生素的稳定性，并且从而大大减小抗生素的最小抑制浓度以使阿莫西林和克拉霉素的根除效果最大化。而且，这种组合物显示出甚至根除耐抗生素的幽门螺杆菌的优异效果，并且因此也可以有效地用于根除耐药菌株，并且这种组合物依然具有使pH长时间维持在一定水平或更高水平的效果，并且因此也具有实现显著高的药物依从性的优点。此外，这种组合物还具有优点，因为与现有的组合疗法不同，它可以在餐前或餐后使用，而无需考虑膳食疗法，并且因此有望有价值地用于相关药物工业领域中。