一种NaErF4@NaGdF4核壳纳米颗粒在制备多模态造影剂中的应用

技术领域

本发明属于造影剂技术领域，具体涉及一种NaErF

背景技术

常用的生物成像技术包括光学成像(OI)，核磁共振成像(MRI)，正电子发射断层扫描技术(PET)，单电子发射计算机断层成像(SPECT)，超声成像(US)，X射线计算机断层扫描(CT)等。其中，由于成像原理的不同，MRI、CT和OI成像具有各自的特性及优缺点。MRI是采集磁场下质子弛豫时间的信息，从原理上避免了非电离辐射损伤；CT是通过采集X射线在穿透不同组织后的衰减信息，经过计算机的分析后得到高分辨的三维组织器官解剖图；然而，CT和MRI这两种成像技术在使用过程中具有自身局限性，如对细胞的分辨率都不够灵敏，针对这一缺点，光学成像恰巧能够完美解决。

根据探测方式的不同，生物光学成像可分为荧光成像、生物发光成像、光声成像、光学断层层析成像等，其中，荧光技术已在进行一些分子生物学以及小分子体内代谢研究中得到了广泛的应用。荧光技术可以采用无机材料、有机材料作为荧光报告基团，其中上转换主要依赖于掺杂的稀土离子。实际上，稀土掺杂的上转换发光纳米颗粒可以将红外光转换成紫外或可见光的新型发光材料，而由于红外光具有生物组织穿透深、光损伤小、不激发物自荧光等优点，因此稀土掺杂上转换纳米颗粒在生物标记、生物成像、光动力治疗等方面具有巨大的应用前景。

为了弥补单一成像模式的不足，在实际生物检测中，往往需要结合多种生物成像技术才能实现对疾病的全方位监测，支持多模态成像的造影剂的开发显得十分必要。本发明设计了一种NaErF

发明内容

针对现有技术存在的不足和实际需求，本发明的目的在于提供一种能够用于多模式成像的造影剂，本发明设计得到的核壳结构NaErF

为了实现以上发明目的，本发明采取如下技术方案：

一种NaErF

所述NaErF

(1)氩气氛围、持续搅拌条件下，依次向反应瓶中加入油酸、1-十八烯和六水氯化钆，加入完成后室温下持续搅拌0.5-2h；

(2)将步骤(1)所得溶液升温至120-180℃后搅拌0.5-2h，随后冷却至室温；

(3)将NaOH粉末和NH

(4)将事先制备好的溶液Ⅰ逐滴加入步骤(3)所得溶液中，升温至50-90℃后保持0.5-2h；

(5)向步骤(4)中所得溶液中通入氩气后升温至200-350℃，保持0.5-2h，随后将溶液冷却至室温；

(6)向步骤(5)所得溶液中加入丙酮，离心、清洗，得到所述NaErF

所述水溶性修饰的步骤如下：将步骤(6)所得溶液Ⅱ与盐酸溶液混合，搅拌后加入丙酮沉化，随后离心、洗涤，得无配体的上转换纳米颗粒，将其分散至去离子水中保存。

进一步的，所述溶液Ⅰ的制备方法如下：

(1)氩气氛围、持续搅拌条件下，依次向反应瓶中加入油酸、1-十八烯和六水氯化铒，加入完成后室温下持续搅拌0.5-2h；

(2)将步骤(1)所得溶液按照10-15℃/min的升温速率升温至120-180℃，搅拌0.5-2h，随后冷却至室温；

(3)将NaOH粉末和NH

(4)向步骤(3)中所得溶液中通入氩气后升温至200-350℃，搅拌0.5-2h，随后将溶液冷却至室温；

(5)向步骤(4)所得溶液中加入丙酮，离心、清洗，得到所述NaErF

进一步的，NaErF

进一步的，NaErF

进一步的，NaErF

进一步的，溶液Ⅰ的的制备中六水氯化铒的用量为200-500mg，油酸的用量为5-10mL，1-十八烯的用量为10-25mL，NaOH粉末的用量为50-200mg，NH

进一步的，所述清洗过程中用到的溶剂是体积比为1：3的环己烷、乙醇的混合溶液。

进一步的，溶液Ⅰ的制备中，离心转速为6000-8000转/分钟，离心时间为5-10min，溶液Ⅰ中环己烷的用量为2-10mL。

进一步的，所述水溶性修饰中离心转速为10000-11000转/分钟，离心时间为10-60min，丙酮的加入量为5-20mL，盐酸溶液的pH为3-5。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

(1)通过本发明提供的制备方法，得到的NaErF

(2)本发明通过控制一系列合成条件，如反应温度、反应时间、溶质和溶剂比等寻找纳米颗粒的生长动力学规律，制备得到粒径可控的，形貌均一的产物。

(3)基于铒元素为核、钆元素为壳的核壳纳米颗粒尚未见到报道，针对NaErF

(4)本发明针对NaErF

附图说明

图1为实施例2中NaErF

图2为实施例2中NaErF

图3为实施例2中NaErF

图4为实施例4中NaErF

图5为实施例5中NaErF

图6为实施例6中NaErF

具体实施方式：

下面结合具体实施例进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于阐述本发明而不用于限制本发明权利要求书的范围。此外应理解，在阅读了本发明所讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所依附权利要求书所限定的范围。

需要说明的是本申请用到的六水氯化铒(99.9％)、六水氯化钆(99.9％)、油酸、1-十八烯、氟化铵、氢氧化钠、甲醇、盐酸、丙酮、无水乙醇及环己烷均为分析纯级别，均购买自国药集团，所用水均为去离子水。

实施例1

一种多模态核壳纳米造影剂，其制备方法包括NaErF

NaErF

(1)氩气氛围、持续搅拌条件下，依次向反应瓶中加入6mL油酸、15mL1-十八烯和0.25mmol六水氯化钆，加入完成后室温下持续搅拌0.5h；

(2)将步骤(1)所得溶液升温至150℃后搅拌0.5h，随后冷却至室温；

(3)将25mg NaOH粉末和37mg NH

(4)将事先制备好的2mL溶液Ⅰ逐滴加入步骤(3)所得溶液中，升温至80℃后保持0.5h，直至溶液中的环己烷被完全除去；

(5)向步骤(4)中所得溶液中通入氩气1.0h，以除去杂质气体和水蒸气，然后升温至300℃，保持1.0h，随后将溶液冷自然却至室温；

(6)向步骤(5)所得溶液中加入20mL丙酮，7000转/分钟的转速下离心6min，除去上清液，接着用环己烷：乙醇＝1:3溶液进行清洗，离心三次，得到所述NaErF

其中，水溶性修饰步骤如下：将步骤(6)所得的4mL溶液Ⅱ与pH值为3的盐酸溶液混合，搅拌过夜，反应结束后加入8mL丙酮沉化，随后10000转/分钟离心50min，去离子水洗涤两次，得无配体的上转换纳米颗粒，将其分散至10mL去离子水中保存。

将所得产品命名为Er@Gd1。

进一步的，本实施例中，溶液Ⅰ的制备方法如下：

(1)氩气氛围、持续搅拌条件下，依次向圆底三颈瓶中加入6mL油酸、15mL 1-十八烯和1mmol六水氯化铒，加入完成后室温下持续搅拌2h；

(2)将步骤(1)所得溶液按照15℃/min的升温速率升温至180℃，搅拌0.5h，溶液变成粉色透明的液体，说明稀土离子与油酸成功配位，形成了可溶于1-十八烯的配合物，随后冷却至室温；

(3)将100mg NaOH粉末和148mg的NH

(4)向步骤(3)中所得溶液中通入氩气60min，以除去杂质气体和水蒸气，然后升温至350℃，搅拌1h，随后将溶液自然冷却至室温；

(5)向步骤(4)所得溶液中加入20mL丙酮，6000转/分钟的转速下离心10min，除去上清液，接着用环己烷：乙醇体积比为1:3的混合溶液进行清洗，离心三次，得到所述NaErF

实施例2

一种多模态核壳纳米造影剂，其制备方法包括NaErF

NaErF

(1)氩气氛围、持续搅拌条件下，依次向反应瓶中加入6mL油酸、15mL1-十八烯和0.5mmol六水氯化钆，加入完成后室温下持续搅拌1h；

(2)将步骤(1)所得溶液升温至180℃后搅拌0.5h，随后冷却至室温；

(3)将50mg NaOH粉末和74mg NH

(4)将事先制备好的2mL溶液Ⅰ逐滴加入步骤(3)所得溶液中，升温至60℃后保持2h，直至溶液中的环己烷被完全除去；

(5)向步骤(4)中所得溶液中通入氩气0.5h，以除去杂质气体和水蒸气，然后升温至250℃，保持2h，随后将溶液冷自然却至室温；

(6)向步骤(5)所得溶液中加入20mL丙酮，6500转/分钟的转速下离心10min，除去上清液，接着用环己烷：乙醇体积比为1:3的混合溶液进行清洗，离心三次，得到所述NaErF

其中，水溶性修饰步骤如下：将步骤(6)所得的4mL溶液Ⅱ与pH值为4的盐酸溶液混合，搅拌过夜，反应结束后加入8mL丙酮沉化，随后11000转/分钟离心20min，去离子水洗涤两次，得无配体的上转换纳米颗粒，将其分散至10mL去离子水中保存。

将所得产品命名为Er@Gd2。

进一步的，本实施例中，所述溶液Ⅰ的制备方法如下：

(1)氩气氛围、持续搅拌条件下，依次向圆底三颈瓶中加入6mL油酸、15mL1-十八烯和1mmol六水氯化铒，加入完成后室温下持续搅拌0.5h；

(2)将步骤(1)所得溶液按照12℃/min的升温速率升温至150℃，搅拌1h，溶液变成粉色透明的液体，说明稀土离子与油酸成功配位，形成了可溶于1-十八烯的配合物，随后冷却至室温；

(3)将100mg NaOH粉末和148mg的NH

(4)向步骤(3)中所得溶液中通入氩气60min，以除去杂质气体和水蒸气，然后升温至300℃，搅拌1.5h，随后将溶液自然冷却至室温；

(5)向步骤(4)所得溶液中加入20mL丙酮，7500转/分钟的转速下离心6min，除去上清液，接着用环己烷：乙醇体积比为1:3的混合溶液进行清洗，离心三次，得到所述NaErF

将本实施例制备的NaErF

实施例3

一种多模态核壳纳米造影剂，其制备方法包括NaErF

NaErF

(1)氩气氛围、持续搅拌条件下，依次向反应瓶中加入6mL油酸、15mL1-十八烯和0.75mmol六水氯化钆，加入完成后室温下持续搅拌2h；

(2)将步骤(1)所得溶液升温至120℃后搅拌2h，随后冷却至室温；

(3)将75mg NaOH粉末和111mg NH

(4)将事先制备好的2mL溶液Ⅰ逐滴加入步骤(3)所得溶液中，升温至70℃后保持1.5h，直至溶液中的环己烷被完全除去；

(5)向步骤(4)中所得溶液中通入氩气2h，以除去杂质气体和水蒸气，然后升温至350℃，保持0.5h，随后将溶液冷自然却至室温；

(6)向步骤(5)所得溶液中加入20mL丙酮，8000转/分钟的转速下离心8min，除去上清液，接着用环己烷：乙醇＝1:3溶液进行清洗，离心三次，得到所述NaErF

其中，水溶性修饰步骤如下：将步骤(6)所得的4mL溶液Ⅱ与pH值为5的盐酸溶液混合，搅拌过夜，反应结束后加入8mL丙酮沉化，随后10000转/分钟离心30min，去离子水洗涤两次，得无配体的上转换纳米颗粒，将其分散至10mL去离子水中保存。

将所得产品命名为Er@Gd3。

进一步的，本实施例中，所述溶液Ⅰ的制备方法如下：

(1)氩气氛围、持续搅拌条件下，依次向圆底三颈瓶中加入6mL油酸、15mL 1-十八烯和1mmol六水氯化铒，加入完成后室温下持续搅拌1h；

(2)将步骤(1)所得溶液按照10℃/min的升温速率升温至120℃，搅拌2h，溶液变成粉色透明的液体，说明稀土离子与油酸成功配位，形成了可溶于1-十八烯的配合物，随后冷却至室温；

(3)将100mg NaOH粉末和148mg的NH

(4)向步骤(3)中所得溶液中通入氩气60min，以除去杂质气体和水蒸气，然后升温至260℃，搅拌2h，随后将溶液自然冷却至室温；

(5)向步骤(4)所得溶液中加入20mL丙酮，8000转/分钟的转速下离心5min，除去上清液，接着用环己烷：乙醇体积比为1:3的混合溶液进行清洗，离心三次，得到所述NaErF

实施例4

将实施例1-3制备得到的Er@Gd1、Er@Gd2、Er@Gd3三种产品，利用7T核磁共振成像仪表征以研究不同核壳比的NaErF

试验方法：

1、分别称取Er@Gd1、Er@Gd2、Er@Gd3三种产品，配制不同产品的不同浓度的待测液(c(Gd

2、测定横向弛豫时间(T2)值。利用7T磁共振扫描仪对样品进行T2-加权的核磁共振体外水管成像。仪器测试参数：TR＝2500ms，TE＝132ms，matrices＝64×64，FOV 3.00cm，slice thickness＝1.0mm。

试验结果：

分别得到Er@Gd1、Er@Gd2、Er@Gd3三种产品的Gd

实施例5

将实施例1-3制备得到的Er@Gd1、Er@Gd2、Er@Gd3三种产品，利用Micro-CT表征以研究不同核壳比的NaErF

试验方法：

1、分别称取Er@Gd1、Er@Gd2、Er@Gd3三种产品，配制不同产品的不同浓度的待测液(c(Gd

2、打开Micro-CT，预热20min，将核磁管放入仪器，测试得到HU值。仪器成像参数：Image Pixel size＝35μm，U＝50kVp，I＝500μA。

试验结果：

将CT值与探针浓度做函数，计算其斜率得到图5，得出Er@Gd2纳米颗粒的CT造影能力最强。

实施例6

将实施例1-3制备得到的Er@Gd1、Er@Gd2、Er@Gd3三种产品，利用红外光纤耦合激光器和QE600光谱仪来测试三种产品的上转换荧光光谱。

试验方法：

1、分别称取Er@Gd1、Er@Gd2、Er@Gd3三种产品，取2mg溶于1mL去离子水，配成水溶液，超声30min，使其分散均匀；

2、在980nm的近红外光激发下，利用采用红外光纤耦合激光器和QE600光谱仪来测试，得到三种产品的上转换荧光光谱，如图6所示，从图中可以看出，上转换纳米粒子的最强发射部分在660nm处，其中Er@Gd2纳米颗粒的性质上转换发光能力最强。

上述实施例只是为了说明本发明的技术构思及特点，其目的是在于让本领域内的普通技术人员能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡是根据本发明内容的实质所做出的等效的变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。