氨基葡萄糖硫酸盐或磷酸盐化合物连续制备装置及工艺

技术领域

本发明涉及一种氨基葡萄糖硫酸盐或磷酸盐化合物连续制备装置及工艺。

背景技术

氨基葡萄糖是一种天然的氨基单糖，是人体内生成氨基多糖和蛋白聚糖的特定底物，广泛存在于人体软组织、体液、粘膜、软骨组织中。外源补充氨基葡萄糖类化合物，具有刺激软骨细胞合成蛋白多糖、抗炎止痛、保护软骨等药理作用，是防治骨关节疾病的特异性药物。氨基葡萄糖类化合物常见品种有：氨基葡萄糖硫酸盐、氨基葡萄糖盐酸盐、氨基葡萄糖硫酸钠盐、氨基葡萄糖硫酸钾盐、氨基葡萄糖钙盐和N-氨基葡萄糖。氨基葡萄糖类化合物应用中，含硫酸根的氨基葡萄糖硫酸盐在治疗骨关节炎方面效果更加持久、显著，不良反应少，在治疗骨关节炎方面具有更广阔的市场应用前景。

氨基葡萄糖硫酸盐的制备方法包括有机强碱法、离子交换法、硫酸直接降解法、离子液体介质合成法和渗析膜交换法。最早Chem.Ber.312197在1898年首次公开了有机强碱法制备氨基葡萄糖硫酸盐的方法。此后，U.S.Pat.3683076、CN201010176479.6、CN201410458623.3、CN201911098390.X相继公开了类似的氨基葡萄糖硫酸盐的制备方法，采用醇碱夺取氨基葡萄糖盐酸盐的酸根，快速分离生成的氯化钠晶体，向清液滴加浓硫酸至pH3～3.5左右，生成氨基葡萄糖硫酸盐，再经有机溶剂沉淀、真空干燥得到氨基葡萄糖硫酸盐固体。

IT.19186于1963公开了离子交换法制备氨基葡萄糖硫酸盐的方法。GB.1056331、CN201610908900.5也相继公开了类似的氨基葡萄糖硫酸盐制备方法，用硫酸钠水溶液饱和处理强碱性阴离子交换树脂，将树脂载体转型为硫酸根型，再用转型后的树脂载体将氨基葡萄糖盐酸盐溶液交换为氨基葡萄糖硫酸盐溶液，进一步真空浓缩、溶剂沉淀、冷冻干燥、乙醇洗涤等步骤得到硫酸氨基葡萄糖固体。CN201610908900.5、CN201710345968.1公开了另一种强碱阴离子交换树脂制备氨基葡萄糖硫酸盐的方法，将强碱阴离子交换树脂先用碱溶液处理转换成碱型，再用碱型树脂载体将氨基葡萄糖盐酸盐溶液交换成氨基葡萄糖溶液，进一步加定量的硫酸溶液中和成氨基葡萄糖硫酸盐溶液，通过直接冷冻干燥，或有机溶剂沉淀再真空干燥得到氨基葡萄糖硫酸盐固体。WO 03/053448 A1、CN201711334765.9公开了电渗析膜离子交换制备氨基葡萄糖硫酸盐的方法。该方法利用电极电流驱动氨基葡萄糖盐酸盐水溶液或硫酸盐水溶液中的带电离子分别向异极迁移，并在不同的离子交换膜处进行离子交换，渗透进入不同的渗析槽内，将氨基葡萄糖盐酸盐溶液交换成氨基葡萄糖硫酸盐溶液，进一步干燥后就得到氨基葡萄糖硫酸盐固体。

CN01128458.7、CN20081007161.7、CN201210110261.X、CN201210200776.9公开了硫酸直接降解甲壳质制备氨基葡萄糖硫酸盐的方法。采用高浓度硫酸溶液降级甲壳质，水解液经脱色、除酸、浓缩、干燥得到氨基葡萄糖硫酸盐。CN201610477180.1、CN201911009257.2公开了一种在离子液体存在下的硫酸降解甲壳质制备氨基葡萄糖硫酸盐的方法。降解产物在有机溶剂体系中用胆酸改性、胆酰化氨基葡萄糖、硫酸溶液中和，浓缩、干燥等步骤得到氨基葡萄糖硫酸盐。

CN201110142458.7、CN201210464663.x、CN201811398447.3公开了用离子液体或硫酸降解壳聚糖制备氨基葡萄糖硫酸盐的方法，用离子液体或硫酸降解的降解壳聚糖，降解液经过滤、浓缩、乙醇沉淀、冷冻干燥的方式得到氨基葡萄糖硫酸盐。

CN201410740474.X(2014)公开了一种以N-乙酰氨基葡萄糖为原料制备氨基葡萄糖硫酸盐的方法。该方法将采用强碱性离子交换树脂催化N-乙酰氨基葡萄糖溶液脱乙酰基，N-乙酰氨基葡萄糖溶液不断循环通过强碱性离子交换树脂床，直至完全脱乙酰基，再浓缩干燥得到氨基葡萄糖硫酸盐。

不同的发明展示了氨基葡萄糖硫酸盐制备方法的多样性和产品特点的多样性。有机强碱法、甲壳质和壳聚糖降解法整体过程试液浓度高，易于规模化制备，但是产品纯度相对较低。离子交换法包括电渗析法，过程试液浓度较低，但是可以得到较高纯度的产品。这些发明对不同的应用层次，提供了相适应的氨基葡萄糖硫酸盐的制备方法。

离子交换法是制备高纯度氨基葡萄糖硫酸盐的首选方法，装置简单、操作方便、无重污染源存在。但是，该方法使用强碱阴离子树脂填料，在多次循环后交换容量常常急剧下降，一是部分季铵基团会解离而失去中性盐裂解能力；二是原料中强作用杂质对树脂填料的污染使树脂填料失去交换作用。强碱阴离子树脂填料都存在弱碱阴离子基团，不同离子吸附、解析交换机理差异会造成强作用杂质在树脂载体上的吸附和螯合累积，未及时处理将在运行中不断释放而污染产品。若采用简单的离子交换装置，柱头死体积不仅严重影响分离效率，同时使洗脱交换时间大大增加。这些问题，尚未在已公开的离子交换法制备氨基葡萄糖硫酸盐的专利或文献中受到关注和解决。

发明内容

本发明的目的，是要提供一种氨基葡萄糖硫酸盐或磷酸盐化合物连续制备装置及工艺，在保证弱碱交换基团与强碱交换基团同样具有相似的交换能力外，还能及时除去强作用的吸附、螯合杂质，提高生产的氨基葡萄硫酸盐产品品质，并实现管道化全封闭连续操作，高效、安全。

本发明是这样实现的，氨基葡萄糖硫酸盐或磷酸盐化合物连续制备装置，所述的连续制备装置由至少三个层析分离单元，即第一分离单元、第二分离单元、第三分离单元按一定连接方式组成一个可连续操作的闭环系统，各分离单元由层析柱、输液泵、切换阀和料液储罐组成；

所述的第一分离单元有第一层析柱、第一柱前切换阀、第一柱后切换阀；第一层析柱柱前连接第一柱前切换阀的Q1通道，柱后连接第一柱后切换阀的H1通道；

所述的第二分离单元有第二层析柱、第二柱前切换阀、第二柱后切换阀；第二层析柱柱前连接第二柱前切换阀的Q2通道，柱后连接第二柱后切换阀的H2通道；

所述的第三分离单元有第三层析柱、第三柱前切换阀、第三柱后切换阀；第三层析柱柱前连接第三柱前切换阀的Q3通道，柱后连接第三柱后切换阀的H3通道；

所述的三个柱前切换阀分别设有Q-A、Q-B、Q-C、Q-D、Q-E五个切换通道，第一柱前切换阀的A1通道、第二柱前切换阀的A2通道、第三柱前切换阀的A3通道分别通过管路与第一收液储罐相连接；第一柱前切换阀的B1通道、第二柱前切换阀的B2通道、第三柱前切换阀的B3通道分别通过管路与第二收液储罐相连接；第一柱前切换阀的C1通道、第二柱前切换阀的C2通道、第三柱前切换阀的C3通道分别通过管路与第一输液泵的出口端连接，第一输液泵入口端与第一供液储罐连接；第一柱前切换阀的D1通道、第二柱前切换阀的D2通道、第三柱前切换阀的D3通道分别通过管路与第二输液泵的出口端连接，第二输液泵入口端与第二供液储罐连接；第一柱前切换阀的E1通道、第二柱前切换阀的E2通道、第三柱前切换阀的E3通道分别通过管路与第三输液泵的出口端连接，第三输液泵入口端与第三供液储罐连接；

所述的三个柱后切换阀分别设有H-V、H-W、H-X、H-Y、H-Z五个切换通道，第一柱后切换阀的V1通道、第二柱后切换阀的V2通道、第三柱后切换阀的V3通道分别通过管路与第三收液储罐连接；第一柱后切换阀的W1通道、第二柱后切换阀的W2通道、第三柱后切换阀的W3通道分别通过管路与第五输液泵的出口端连接，第五输液泵的进口端与第四供液储罐连接；第一柱后切换阀的X1通道、第二柱后切换阀的X2通道、第三柱后切换阀的X3通道分别通过管路与第四输液泵的出口端连接，第四输液泵的进口端与第三供液储罐连接；第一柱后切换阀的Y1通道、第二柱后切换阀的Y2通道、第三柱后切换阀的Y3通道分别与第五收液储罐连接；第一柱后切换阀的Z1通道、第二柱后切换阀的Z2通道、第三柱后切换阀的Z3通道分别通过管路与第四收液储罐连接。

本发明所述的柱前切换阀和柱后切换阀均具有良好的密封性，各切换阀切换至某个通道时，则该通路连通，其余的通道则处于不连通状态。所述的层析柱为实时动态轴向压缩层析柱，具有自动调节柱床高度和实时压实柱床的功能；层析柱可进行双向层析操作。所述的输液泵为耐腐蚀隔膜泵或柱塞泵。

本发明所述氨基葡萄糖硫酸盐或磷酸盐化合物连续制备工艺，在三个层析分离单元中分别按碱处理、酸处理和氨基葡萄糖盐酸盐交换处理的顺序，执行相应的程序，以及程序组合、后处理工序，进行树脂填料的活化和氨基葡萄糖硫酸盐化合物或氨基葡萄糖磷酸盐化合物的制备；所述相应的程序分别为程序1、程序2、程序3、程序4、程序5、程序6、程序7、程序8和程序9；

所述的碱处理所用的碱是：1～10％的氢氧化钠或氢氧化钾水溶液；

所述的酸处理所用的酸是：1～10％的硫酸或磷酸或硫酸氢钠或硫酸氢钾或磷酸二氢钠或磷酸二氢钾水溶液；

所述氨基葡萄糖盐酸盐交换处理采用15％～饱和浓度的氨基葡萄糖盐酸盐水溶液；树脂填料为碱性离子交换树脂；水溶液所用的水为除菌去离子水；

所述的程序1是：将第一柱前切换阀切换至Q1-D1通道模式、第一柱后切换阀切换至H1-Z1通道模式，启动第二输液泵过2～5倍树脂体积的3～8％质量浓度的碱溶液后，关闭第二输液泵；接着，将第一柱前切换阀切换至Q1-E1通道模式、第一柱后切换阀切换至H1-Y1通道模式，启动第三输液泵过去离子水至流出液pH值≤8.5，关闭第三输液泵；

所述的程序2是：将第一柱前切换阀切换至Q1-C1通道模式、第一柱后切换阀切换至H1-V1通道模式，启动第一输液泵，过1.5～5倍树脂体积的3～8％质量浓度的酸溶液后，关闭第一输液泵；接着，将第一柱前切换阀切换至Q1-E1通道模式、第一柱后切换阀切换至H1-Y1通道模式，启动第三输液泵，过去离子水至流出液pH值＞5.5，关闭第三输液泵；

所述的程序3是：将第二柱前切换阀切换至Q2-D2通道模式、第二柱后切换阀切换至H2-Z2通道模式，启动第二输液泵过2～5倍树脂体积的3～8％质量浓度的碱溶液后，关闭第二输液泵；接着，将第二柱前切换阀切换至Q2-E2通道模式、第二柱后切换阀切换至H2-Y2通道模式，启动第三输液泵过去离子水至流出液pH值≤8.5，关闭第三输液泵；

所述的程序4是：将第一柱前切换阀切换至Q1-A1通道模式、第一柱后切换阀切换至H1-W1通道模式，启动第五输液泵，过饱和氨基葡萄糖盐酸盐水溶液，至流出液刚检出Cl

所述的程序5是：将第二柱前切换阀切换至Q2-C2通道模式、第二柱后切换阀切换至H2-V2通道模式，启动第一输液泵，过过1.5～5倍树脂体积的3～8％质量浓度的酸溶液后，关闭第一输液泵；接着，将第二柱前切换阀切换至Q2-E2通道模式、第二柱后切换阀切换至H2-Y2通道模式，启动第三输液泵，过去离子水至流出液pH值＞5.5，关闭第三输液泵；

所述的程序6是：将第三柱前切换阀切换至Q3-D3通道模式、第三柱后切换阀切换至H3-Z3通道模式，启动第二输液泵过2～5倍树脂体积的3～8％质量浓度的碱溶液后，关闭第二输液泵；接着，将第三柱前切换阀切换至Q3-E3通道模式、第三柱后切换阀切换至H3-Y3通道模式，启动第三输液泵过去离子水至流出液pH值≤8.5，关闭第三输液泵；

所述的程序7是：将第二柱前切换阀切换至Q2-A2通道模式、第二柱后切换阀切换至H2-W2通道模式，启动第五输液泵，过饱和氨基葡萄糖盐酸盐水溶液，至流出液刚检出Cl

所述的程序8是：将第三柱前切换阀切换至Q3-C3通道模式、第一柱后切换阀切换至H3-V3通道模式，启动第一输液泵，过1.5～5倍树脂体积的3～8％质量浓度的酸溶液后，关闭第一输液泵；接着，将第三柱前切换阀切换至Q3-E3通道模式、第三柱后切换阀切换至H3-Y3通道模式，启动第三输液泵，过去离子水至流出液pH值＞5.5，关闭第三输液泵；

所述的程序9是：将第三柱前切换阀切换至Q3-A3通道模式、第三柱后切换阀切换至H3-W3通道模式，启动第五输液泵，过饱和氨基葡萄糖盐酸盐水溶液，至流出液刚检出Cl

所述的程序组合是：1、在第一、二、三分离单元中分别执行程序4、程序5和程序6；2、在第一、二、三分离单元中分别执行程序1、程序7和程序8；3、在第一、二、三分离单元中分别执行程序2、程序3和程序9；4、而后，不断重复1～3的步骤，即可以连续制备氨基葡萄糖硫酸盐溶液或氨基葡萄糖磷酸盐溶液；

所述的后处理工序是将循环制备所得到的氨基葡萄糖硫酸盐溶液或氨基葡萄糖磷酸盐溶液，经过喷雾干燥，得到氨基葡萄糖硫酸盐化合物固体粉末或氨基葡萄糖磷酸盐化合物固体粉末；或者通过冷冻干燥获得氨基葡萄糖硫酸盐化合物固体或氨基葡萄糖磷酸盐化合物固体物。

本发明的有益效果是，应用实时动态轴向压缩层析柱，极大地减少柱头死体积，提高分离效率，既节约试剂和用水，也提高了制备氨基葡萄糖硫酸盐溶液或氨基葡萄糖磷酸盐溶液的浓度；采用碱、酸交替以及配套的逆制备工艺，既能活化弱碱交换基团有类似于强碱交换基团的交换能力，又能及时除去填料载体上吸附、螯合的杂质，提高生产的氨基葡萄硫酸盐产品或氨基葡萄糖磷酸盐产品的品质；采用管道化的封闭、连续操作模式便于自动化控制运行；独立的酸、碱、水、原料供液及废液接收系统，避免交叉污染，高效、卫生、安全、节能节耗。又能进行独立的废水处理或回用。

附图说明

图1为本发明的结构示意图。

图中：11.第一层析柱；12.第一柱前切换阀；13.第一柱后切换阀；21.第二层析柱；22.第二柱前切换阀；23.第二柱后切换阀；31.第三层析柱；32.第三柱前切换阀；33.第三柱后切换阀；41.第一输液泵；42.第二输液泵；43.第三输液泵；44.第四输液泵；45.第五输液泵；51.第一供液储罐；52.第二供液储罐；53.第三供液储罐；54.第四供液储罐；61.第一收液储罐；62.第二收液储罐；63.第三收液储罐；64.第四收液储罐；65.第五收液储罐。

具体实施方式

本发明所述一种氨基葡萄糖硫酸盐或磷酸盐化合物连续制备装置及工艺，如图1所示，连续制备装置中：在三支相同型号的轴向压缩第一层析柱11、第二层析柱21、第三层析柱31的柱前端通过管路分别连接第一柱前切换阀12的Q1通道、第二柱前切换阀22的Q2通道、第三柱前切换阀32的Q3通道；在柱后端通过管路分别连接第一柱后切换阀13的H1通道、第二柱后切换阀23的H2通道、第三柱后切换阀33的H3通道；第一柱前切换阀12的A1通道、第二柱前切换阀22的A2通道、第三柱前切换阀32的A3通道分别与第一收液储罐61连接；第一柱前切换阀12的B1通道、第二柱前切换阀22的B2通道、第三柱前切换阀32的B3通道分别与第二收液储罐62连接；第一柱前切换阀12的C1通道、第二柱前切换阀22的C2通道、第三柱前切换阀32的C3通道分别与第一输液泵41出口端连接，再与第一供液储罐51连接；第一柱前切换阀12的D1通道、第二柱前切换阀22的D2通道、第三柱前切换阀32的D3通道分别与第二输液泵42出口端连接，再与第二供液储罐52连接；第一柱前切换阀12的E1通道、第二柱前切换阀22的E2通道、第三柱前切换阀32的E3通道分别与第三输液泵43的出口端连接，再与第三供液储罐53连接；第一柱后切换阀13的W1通道、第二柱后切换阀23的W2通道、第三柱后切换阀33的W3通道分别与第五输液泵45的出口端连接，再与第五供液储罐54连接；第一柱后切换阀13的V1通道、第二柱后切换阀23的V2通道、第三柱后切换阀33的V3通道分别与第三收液储罐63连接；第一柱后切换阀13的X1通道、第二柱后切换阀23的X2通道、第三柱后切换阀33的X3通道分别与第四输液泵44出口端连接，再与第三供液储罐53连接；第一柱后切换阀13的Y1通道、第二柱后切换阀23的Y2通道、第三柱后切换阀33的Y3通道分别与第五收液储罐65连接；第一柱后切换阀13的Z1通道、第二柱后切换阀23的Z2通道、第三柱后切换阀33的Z3通道分别第四收液储罐64连接。

在第一层析柱11、第二层析柱21、第三层析柱31中分别填入等量和合适体积的碱性离子交换树脂，按要求调试好装置，确定通路连接正常，各输液泵、切换阀可以正常工作，并用除菌去离子水清洗整个系统装置。

下面为本发明的工艺流程。

在如图1所示的连续制备装置中，在第一供液储罐51、第二供液储罐52、第四供液储罐54中分别注入配制所选浓度的酸溶液、碱溶液、氨基葡萄糖盐酸盐溶液，在第三供液储罐53中注入除菌去离子水。

首先，执行程序1，将第一柱前切换阀12切换至Q1-D1通道模式、第一柱后切换阀13切换至H1-Z1通道模式，启动第二输液泵42，过2～5倍树脂体积的3～8％质量浓度的碱溶液后，关闭第二输液泵42。接着，将第一柱前切换阀12切换至Q1-E1通道模式、第一柱后切换阀13切换至H1-Y1通道模式，启动第三输液泵43过去离子水至流出液pH值≤8.5，关闭第三输液泵43。此时，第一层析柱11完成了碱处理工序。第二，执行程序2，将第一柱前切换阀12切换至Q1-C1通道模式、第一柱后切换阀13切换至H1-V1通道模式，启动第一输液泵41，过1.5～5倍树脂体积的3～8％质量浓度的酸溶液后，关闭第一输液泵41。接着，将第一柱前切换阀12切换至Q1-E1通道模式、第一柱后切换阀13切换至H1-Y1通道模式，启动第三输液泵43，过去离子水至流出液pH值＞5.5，关闭第三输液泵43。在执行程序2的同时，执行程序3，将第二柱前切换阀22切换至Q2-D2通道模式、第二柱后切换阀23切换至H2-Z2通道模式，启动第二输液泵42过2～5倍树脂体积的3～8％质量浓度的碱溶液后，关闭第二输液泵42。接着，将第二柱前切换阀22切换至Q2-E2通道模式、第二柱后切换阀23切换至H2-Y2通道模式，启动第三输液泵43过去离子水至流出液pH值≤8.5，关闭第三输液泵42。此时，第一层析柱11完成了酸处理工序，第二层析柱21完成了碱处理工序。第三，执行程序4，将第一柱前切换阀12切换至Q1-A1通道模式、第一柱后切换阀13切换至H1-W1通道模式，启动第五输液泵45，过氨基葡萄糖盐酸盐饱和水溶液，至流出液刚检出Cl

制备的氨基葡萄糖硫酸盐溶液或氨基葡萄糖磷酸盐溶液，经过喷雾干燥，得到高品质氨基葡萄糖硫酸盐化合物固体粉末或氨基葡萄糖磷酸盐化合物固体粉末，或者通过冷冻干燥获得高品质氨基葡萄糖硫酸盐化合物固体或氨基葡萄糖磷酸盐化合物固体。

以上所述仅为本发明的优选实施方式而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。