溶胶凝胶组合物

技术领域

本申请主张基于2018年11月9日韩国专利申请第10-2018-0136973号的优先权的利益，该韩国专利申请的文献中公开的所有内容作为本说明书的一部分而包含在内。

本发明涉及一种能够进行可逆的溶胶凝胶转变的溶胶凝胶组合物，更详细而言涉及一种通过从外部施加的物理力使粘度发生变化，实现可逆的溶胶凝胶转变的溶胶凝胶组合物。

背景技术

在常规药物中，虽然存在容易溶解于水的亲水性的药物，但是包含抗癌剂的大部分药物是因其分子结构的特性而对水的溶解度非常低的难溶性的药物。这种难溶性药物在体内难以吸收，因此存在降低治疗功效的问题，并且在用作注射剂的情况下，存在也有可能形成血栓的严重的副作用。

对此，正在积极地进行可提高难溶性药物的溶解度且在体内有效地递送的水凝胶的开发。

水凝胶是亲水性高分子以网状结构形成的三维结构体，且构成要素中包含90％以上的水分。水凝胶因其高的水分含量、多孔性结构、相对柔软的物性以及生物相容性等与生物组织类似的特性而在生物医学领域或化妆品领域中正在进行积极的研究。

另外，水凝胶可以根据将什么样的高分子用作主链或将交联方式采用什么来表现出各种性质。例如，若利用刺激响应性高分子(stimuli-responsive polymer)，则可形成对特定刺激进行反应的水凝胶。若利用具有大量离子化官能团的高分子，则可形成随pH变化而能使物理性质发生变化的水凝胶，若利用因温度或光等特定刺激而使结构产生变形的高分子，则可形成对刺激进行反应而使物理化学行为改变的水凝胶。另外，若利用含有非对称粒子并通过各种接触点可形成松散的三维结构的物质，则可形成通过从外部施加的物理力使粘度发生变化的水凝胶。这种刺激响应性水凝胶根据相应刺激表现出溶胶凝胶转变(sol-gel transition)现象。

另一方面，在药剂学以及药物学上，悬浊液会在保管中在层分离(caking，sedimentation)等制剂的稳定性方面产生问题，在糖浆剂的情况下，因低的粘度与施加在计量工具(勺子等)的物理力，进行计量以及口服给药时存在从计量工具流出药物的风险。例如，在具有运动性障碍(因四肢抖动导致的手抖动、手颤症、细微动作调节力不足)的患者或对服用药物具有恐惧的儿童患者的情况下，存在利用计量工具的准确的给药量的计量或服用非常困难的问题。

由此，需要开发一种可进行溶胶凝胶转变的组合物，所述组合物在等温下通过外部的物理力使粘度发生变化而可进行溶胶凝胶转变，通过调节粘度而使悬浊液的稳定性得到提高，易于计量将给药的药物，且提高难溶性药物的溶解度并可在体内有效地递送。

另外，在化妆品领域中调节剂型的流动性的技术是持续地开发、发展而来的技术之一。在化妆品中，流动性的调节具有重要的意义，其原因在于，在涂布前的保管状态下，具有较低的流动性，而在涂布时产生摩擦变为具有较高流动性的流体，当再次消除摩擦时使流动性消失，从而可发挥作为化妆品的各种功能。

与此相同地，通常在将化妆品涂布于皮肤时，手与皮肤感受到的阻力被指责为发涩或闷等负面的因素。最终，在进行皮肤涂布时，易于涂布性被认为是决定化妆品的质量的重要因素之一。

因此，需要开发一种在等温下通过外部物理力使粘度发生变化而可进行溶胶凝胶转变的组合物。

发明内容

本发明人为了解决如上所述的问题，制备了一种在等温下通过从外部施加的物理力使粘度发生变化而可进行溶胶凝胶转变的组合物，并且确认到其在保管中表现出凝胶形态的高粘度而防止粒子的沉降，在使用时通过摇晃，可变形为溶胶形态的低粘度而易于计量并具有易于扩散等的易涂布性，同时提高难溶性药物的溶解度而能够在体内有效地递送，从而完成了本发明。

因此，本发明的目的是提供一种在保管中保持稳定性且使用方便的可进行溶胶凝胶转变的组合物。

为了达成所述目的，根据本发明的一实施例，提供一种可进行溶胶凝胶转变的组合物，包含：第一成分，微晶纤维素/羧甲基纤维素钠(Microcrystalline cellulose andCarboxymethylcellulose sodium)；

第二成分，选自羟丙基甲基纤维素(Hydroxypropyl methylcellulose，HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮乙酸乙烯酯(Polyvinylpyrrolidone vinyl acetate，PVP VA)及其混合物中的任一种；以及

第三成分，为泊咯沙姆(Poloxamer)或聚山梨醇酯(Polysorbate)及其混合物中的任一种。

根据本发明的可进行溶胶凝胶转变的组合物在等温下通过从外部施加的物理力使粘度发生变化而产生溶胶凝胶转变，从而在保管中能够防止粒子的沉降并保持稳定性，在使用时因施加物理力而易于计量，可以提高易涂布性。

另外，本发明的可进行溶胶凝胶转变的组合物可以配制成通过提高难溶性药物的溶解度而能够在体内有效地递送的悬浊液形态。

附图说明

图1是对实施例1以及比较例1的悬浊液的溶胶凝胶转变现象进行拍摄的图像。

具体实施方式

在本发明中使用的用语“溶胶凝胶组合物”意指通过从外部施加的物理力使粘度发生变化而表现出实现可逆的溶胶凝胶转变的特性的组合物。

根据本发明的一实施例的溶胶凝胶组合物包含：第一成分，微晶纤维素/羧甲基纤维素钠(Microcrystalline cellulose and Carboxymethylcellulose sodium)；第二成分，选自羟丙基甲基纤维素(Hydroxypropyl methylcellulose，HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮乙酸乙烯酯(Polyvinylpyrrolidone vinyl acetate，PVP VA)及其混合物中的任一种；以及第三成分，选自泊咯沙姆(Poloxamer)、聚山梨醇酯(Polysorbate)及其混合物中的任一种。

所述溶胶凝胶组合物意指可进行溶胶凝胶转变的组合物，所述溶胶凝胶转变是可逆的，并且在等温下通过从外部施加的物理力使粘度发生变化而产生溶胶凝胶转变。更具体而言，在以不施加物理力的状态放置时(静态状态)，胶体粒子具有非等方性且通过粒子之间的结合力而彼此松散地结合，赋予坚固性而成为凝胶状态。另外，若施加有物理力，则接触点被破坏，并根据粒子的排列而结构开始破坏，此时粘度会降低而变为溶胶状态，经过一段时间后黏性会增加而再次成为凝胶状态。

另外，根据本发明的溶胶凝胶组合物，意指在为溶胶状态的情况下，粘度为5000cp以下，在为凝胶状态的情况下，粘度为50000cp以上，“凝胶状态”意指在将本发明的溶胶凝胶组合物盛装到容器中后倒转容器时所述溶胶凝胶组合物不会往下流动的状态。

由于本发明的组合物可进行溶胶凝胶转变，因此在为溶胶状态时流动性佳且易于计量，容易进行涂布，因此使用方便，在保管中为凝胶状态而可防止粒子的沉降，从而具有制剂的稳定性。

作为所述第一成分的微晶纤维素/羧甲基纤维素钠是以用于表现出溶胶凝胶转变特性的作用来使用的。

所述第一成分的微晶纤维素/羧甲基纤维素钠是由82％～89％的微晶纤维素以及11％～18％的羧甲基纤维素钠构成。

所述第一成分可以相对于组合物总重量，包含1重量％至10重量％，优选为2重量％至8重量％，更优选为4重量％至6重量％，但不限于此。

在所述第一成分相对于组合物总重量为小于1重量％的情况下，无法进行溶胶凝胶转变，或即便以静态状态经过很长时间亦不形成为凝胶，或会产生层分离，反之，在超过10重量％的情况下，粘度高而不适合用作药剂学组合物，且不会产生可逆的溶胶凝胶转变，或从溶胶形成为凝胶的时间可能会需要很久。

在所述第二成分与药物或活性成分混合时，可将其密封或一起混合而提高在水溶液中的溶解度，在本发明的组合物中包含所述第二成分，从而在体内递送药物或活性成分的过程中提高递送率，并可提高生物相容性以及生物亲和性。

所述第二成分可以用作使第一成分均匀地分散的作用来使用。

所述第二成分为选自羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮乙酸乙烯酯及其混合物中的任一种，优选为羟丙基甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮乙酸乙烯酯，更优选为聚乙烯吡咯烷酮乙酸乙烯酯，但不限于此。

所述第二成分可以相对于组成物总重量包含0.01重量％至5重量％，优选为0.1重量％至2重量％，更优选为0.5重量％至1重量％，但不限于此。

在所述第二成分相对于组合物总重量为小于0.01重量％的情况下，无法进行溶胶凝胶转变，或即便以静态状态经过很长时间亦不形成为凝胶，反之在超过5重量％的情况下，粘度高而不适合用作药剂学组合物，且不会产生可逆的溶胶凝胶转变。

所述第三成分是组合物的表面活性剂，可同时具有亲水性分子与疏水性分子以使难溶性药物溶解于水溶液中，且可使疏水性物质与亲水性物质良好地分散而形成为胶体粒子。因此，所述第三成分可以用作以使难溶性药物或所述第一成分均匀地分散的作用来使用。

所述第三成分为选自泊咯沙姆、聚山梨醇酯及其混合物中的任一种，优选为泊咯沙姆或聚山梨醇酯，但不限于此。

所述聚山梨醇酯是使环氧乙烷与失水山梨醇脂肪酸酯键合而成的聚氧乙烯高级脂肪醇，且根据聚氧乙烯基的数量以及脂肪酸的不同，各自的作用可能不同。

所述聚山梨醇酯可以为选自聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80及其组合中的任一种。

所述第三成分可以相对于组合物总重量，包含0.01重量％至5重量％，优选为0.05重量％至2重量％，更优选为0.1重量％至1重量％，但不限于此。

在所述第三成分相对于组合物总重量为小于0.01重量％的情况下，不能形成胶体粒子且可能会产生层分离，反之在超过5重量％的情况下，无法进行溶胶凝胶转变，或即便以静态状态经过很长时间亦不会形成为凝胶。

根据本发明的溶胶凝胶组合物还包含多元醇，从而能够使药物或活性成分容易地在水凝胶组合物中润湿，且可提高生物相容性。另外，可形成柔软的质感的溶胶或凝胶。

所述多元醇可以为选自由丙二醇(Propylene Glycol)、丙三醇(Glycerin)、1,3-丁二醇(Butylene Glycol)、聚乙二醇(Polyethylene Glycol)、聚丙二醇(PolypropyleneGlycol)、二丙二醇(Dipropylene Glycol)、戊二醇(Pentylene Glycol)以及山梨糖醇(Sorbitol)组成的组中的一种以上，优选为选自丙二醇、丙三醇及其混合物中的任一种，更优选为丙二醇以及丙三醇的混合物，但不限于此。

所述多元醇相对于组合物总重量，包含0.1重量％至20重量％，优选为0.5重量％至15重量％，更优选为1重量％至10重量％，但不限于此。

在所述多元醇相对于组合物总重量为小于0.1重量％的情况下，可能使药物或活性成分不能在水凝胶中润湿，在超过20重量％的情况下，无法进行溶胶凝胶转变，或溶胶或凝胶的质感可能不柔软。

本发明的溶胶凝胶组合物还包含防腐剂，可提高药物或活性成分的化学稳定性，另外，在流通所述溶胶凝胶组合物的过程中，可阻止由外部环境变化引起的腐烂或变质。

所述防腐剂可以为选自由苯氧基乙醇(Phenoxyethanol)、1,2-己二醇(1,2-Hexanediol)、1,3-丙二醇(1,3-propanediol)、甲基丙二醇(methyl propanediol)、1,2-戊二醇(1,2-pentanediol)、1,2-辛二醇(1,2-octanediol)、1,2-癸二醇(1,2-decanediol)、1,5-戊二醇(1,5-pentanediol)、1,6-己二醇(1,6-hexanediol)、1,8-辛二醇(1,8-octanediol)、1,2-癸二醇(1,2-decanediol)、乙基己基丙三醇(ethylhexylglycerin)、己氧基-丙烷-1,2-二醇(hexoxy-propan-1,2-diol)、庚氧基-丙烷-1,2-二醇(heptoxy-propan-1,2-diol)、辛氧基-丙烷-1,2-二醇(octoxy-propan-1,2-diol)、3-苯氧基-丙烷-1,2-二醇(3-phenoxy-propan-1,2-diol)、3-苄氧基-丙烷-1,2-二醇(3-benzyloxy-propan-1,2-diol)、3-苯基乙氧基-丙烷-1,2-二醇(3-phenylethyloxy-propan-1,2-diol)、3-苯基丙基氧基-丙烷-1,2-二醇(3-phenylpropyloxy-propan-1,2-diol)、3-甲基苄氧基-丙烷-1,2-二醇(3-methylbenzyloxy-propan-1,2-diol)、失水山梨醇癸酸酯(sorbitan caprylate)、三氯沙(triclosan)、甘宝素(climbazole)、欧托奎雷(吡啶酮乙醇胺盐(1-羟基-4-甲基-6-((2,4,4-三甲基戊基))-2((1H))-吡啶酮、2-氨基乙醇))(Octopirox(1-hydroxy-4-methyl-6-(2,4,4-trimethylpentyl)-2(1H)-pyridone,2-aminoethanol))、聚葡萄胺糖(chitosan)、菌绿烯醇(farnesol)、2-丁基辛酸(2-butyloctanoic acid)、2-苄基庚-1-醇(2-Benzylheptan-1-ol)、单月桂酸甘油酯(glycerol monolaurate)、双(2-硫代吡啶基)锌1,1'-二氧化物(bis(2-pyridylthio)zinc1,1'-dioxide)、N,N'-(癸烷-1,10-二基二吡啶-1-基-4-亚烷基)-二辛-1-胺二盐酸盐(奥替尼啶二盐酸盐)(N,N'-(decane-1,10-diyldipyridin-1-yl-4-ylidene)-dioctan-1-amine dihydrochloride(octenidine dihydrochloride))、瑞香草酚(thymol)、丁香酚(eugenol)、苯甲醇(benzyl alcohol)、2-苯乙醇(2-phenyethyl alcohol)、3-苯基丙醇(3-phenyl propanol)、1-苯氧基-丙-2-醇(1-phenoxy-propan-2-ol)、3-苯氧基丙醇(3-phenoxypropanol)以及苄氧基甲醇(benzyloxymethanol)组成的组中的一种以上，优选为苯氧基乙醇，但不限于此。

所述防腐剂可以相对于组合物总重量，包含0.01重量％至1重量％，优选为0.1重量％至1重量％，更优选0.2重量％至0.5重量％，但不限于此。

本发明的溶胶凝胶组合物可进行溶胶凝胶转变，此时凝胶可为水凝胶，所述水凝胶意指具有充足的量的水分的亲水性高分子的三维结构。因此，所述溶胶凝胶组合物可为在有水分的条件下吸收其水分而膨胀的水凝胶形态。

本发明的溶胶凝胶组合物可形成为胶体粒子，此时，粒子的大小可为1μm至100μm，优选可为1μm至10μm，更优选为2μm至6μm，但不限于此。在所述胶体粒子的大小小于1μm的情况下，会难以形成凝胶，且易于溶出而很难以缓释性表现出药物的释放状态，反之在超过100μm的情况下，会产生层分离或产生粒子的沉降。

另外，所述胶体粒子的大小可通过调节第二成分以及第三成分的浓度或含量来调节粒子的大小。

另一方面，所述溶胶凝胶组合物还包含生物活性物质，从而在用于疾病的治疗、治愈、预防或诊断、化妆品时可使药物或活性成分在体内的递送率及生物相容性进一步得到提高。作为这种生物活性物质的例子，可列举细胞、生长因子及激素之类的蛋白质或肽、核酸、细胞外基质物质以及具有医药的治疗功能的药物等。另外，为了在所述组合物变为凝胶或水凝胶时以包含生物活性物质的方式进行制备，可以如下方式进行：以将生物活性物质包含在某种溶液中的方式制备溶液，并与另一种溶液混合以合成凝胶或水凝胶。在此情况下，生物活性物质成为被装载于所形成的凝胶或水凝胶中的形态。另外，在注射器中混合包含有生物活性物质的两种溶液，使用注射器递送至疾病、伤口部位，从而可随着时间引导包含有生物活性物质的凝胶或水凝胶的制备。因此，本发明的组合物可进行溶胶凝胶转变，从而可用作生物活性物质传递体、细胞传递体或药物传递体来使用。另外，也可用作组织工学支持体或细胞治疗剂来使用。

作为所述生物活性物质的药物的例子可列举抗生素、抗癌剂、消炎镇痛剂、抗病毒剂、抗菌剂等。作为抗生素，可例示选自四环素、米诺四环素、脱氧羟四环素、氧氟沙星、左氧氟沙星、环丙沙星、克拉霉素、红霉素、头孢可洛、头孢噻肟、亚胺培南、青霉素、庆大霉素、链霉素、万古霉素等的衍生物及混合物中的抗生素。作为抗癌剂，可例示选自胺甲蝶呤、卡铂、紫杉醇、顺铂、5-氟尿嘧啶、阿霉素、依托泊苷、喜树碱、阿糖胞苷等的衍生物及混合物中的抗癌剂。作为消炎剂，可例示选自吲哚美辛、布洛芬、酮洛芬、匹洛西卡、氟比洛芬、双氯芬酸等的衍生物及混合物中的消炎剂。作为抗病毒剂，可例示选自阿昔洛韦、利巴韦林等的衍生物及混合物中的抗病毒剂。作为抗菌剂，可例示选自酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、两性霉素B、灰黄霉素等的衍生物及混合物中的抗菌剂。

作为本发明的一实施例，所述组合物可包含药物，利用溶胶凝胶转变现象而可精密地调节体内给药的药物的量，在保管药物时，可防止粒子的沉降，从而具有制剂的稳定性。

作为一例，所述组合物可包含脂漏性皮肤炎治疗剂而作为药学组合物提供。此时，作为脂漏性皮肤炎治疗剂的代表性的例子可为(R)-N-[1-(3,5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺。

另外，在包含于所述组合物并可递送至生物体内的蛋白质、肽中，可例示如下：用于治疗或预防疾病的目的的激素、细胞因子、酶、抗体、生长因子、转录调节因子、血液因子、疫苗、结构蛋白质、配位体蛋白质、多糖类以及受体、细胞表面抗原、受体拮抗物质之类的多种生理活性肽、其衍生物以及类似物。具体而言，可例示如下：骨生长因子、肝生长激素、生长激素释放激素与肽、干扰素类与干扰素受体类(例：干扰素-α、-β以及-γ，水溶性I型干扰素受体等)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、胰高血糖素样肽(GLP-1等)、G蛋白偶联受体(G-protein-coupled receptor)、白介素类(例：白介素-1、-2、-3、-4、-5、-6、-7、-8、-9等)与白介素受体类(例：介白素(Interleukin，IL)-1受体、IL-4受体等)、酶类(例：葡糖脑苷脂酶(glucocerebrosidase)、艾杜糖-2-硫酸酯酶(iduronate-2-sulfatase)、α-半乳糖苷酶-A、阿加糖酶-α(agalsidase alpha)、-β、α-L-艾杜糖醛酸酶(alpha-L-iduronidase)、甲壳素酶(chitinase)、丁酰胆碱酯酶(butyrylcholinesterase)、脂肪酶(lipase)、谷氨酸脱羧酶(glutamate decarboxylase)、伊米苷酶(imiglucerase)、尿酸酶(uricase)、血小板活化因子乙酰水解酶(platelet-activating factor acetylhydrolase)、中性内肽酶(neutralendopeptidase)、髓过氧化物酶(myeloperoxidase)等)、白介素与细胞因子结合蛋白质类(例：IL-18bp、肿瘤坏死因子(TNF)-结合蛋白质等)、巨噬细胞活化因子、巨噬细胞肽、B细胞因子、T细胞因子、蛋白质A、过敏抑制因子、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)α抑制因子、细胞坏死糖蛋白质、免疫毒素、淋巴毒素、肿瘤坏死因子、肿瘤抑制因子、转移生长因子、α-1抗胰蛋白酶、白蛋白、α-乳清白蛋白(alpha-lactalbumin)、载脂蛋白-E、红细胞生成素、高糖酵解红细胞生成素、血管生成素(angiopoietin)、血红蛋白、凝血酶(thrombin)、凝血酶受体活性肽、血栓调节蛋白(thrombomodulin)、血液因子、血液因子a、血液因子XIII、纤溶酶原激活剂、纤维蛋白-结合肽、尿激酶、链激酶、水蛭素(hirudin)、蛋白质C、C-反应性蛋白质、肾素抑制剂、胶原酶抑制剂、超氧化物歧化酶、瘦素、血小板衍生生长因子、上皮细胞生长因子、表皮细胞生长因子、血管抑素(angiostatin)、血管紧张素(angiotensin)、骨形成生长因子(骨形成蛋白质(bonemorphogenic protein))、骨形成促进蛋白质、降钙素、胰岛素、心房肽、软骨诱导因子、依降钙素(elcatonin)、结缔组织活性因子、组织因子途径抑制剂(tissue factorpathway inhibitor)、卵泡刺激激素、黄体生成激素、黄体生成激素释放激素、神经生长因子类(例：神经生长因子、睫状神经营养因子(cilliary neurotrophic factor)、轴生成因子-1(axogenesis factor-1)、脑钠肽(brain-natriuretic peptide)、神经胶质源神经营养因子(glial derived neurotrophic factor)、轴突导向因子(netrin)、中性球抑制因子(neurophil inhibitor factor)、神经营养因子、神经秩蛋白(neuturin)等)、甲状旁腺激素、松弛素、分泌素、生长调节素、胰岛素样生长因子、肾上腺皮质激素、胰高血糖素、缩胆囊素、胰多肽、胃泌素释放肽、促肾上腺皮质激素释放因子、甲状腺刺激激素、自分泌运动因子(autotaxin)、乳铁蛋白(lactoferrin)、肌生成抑制素(myostatin)、受体类(例：肿瘤坏死因子受体(TNFR)(P75)、TNFR(P55)、IL-1受体、血管内皮生长因子(VEGF)受体、B细胞活性因子受体等)、受体拮抗物质(例：白介素1受体拮抗剂(IL1-Ra)等)、细胞表面抗原(例：CD2、3、4、5、7、11a、11b、18、19、20、23、25、33、38、40、45、69等)、单克隆抗体、多克隆抗体、抗体片段(例：scFv、Fab、Fab'、F(ab')2及Fd)、病毒衍生的疫苗抗原等。

作为可被物理装载至所述组合物或与所述组合物化学键合而递送至生物体内的核酸，可例示有脱氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸(RNA)、肽核酸(PNA)、寡核苷酸等。

在可被物理装载至所述组合物或与所述组合物化学键合而递送至生物体内的细胞外基质物质中，可例示有胶原蛋白、纤维粘连蛋白、明胶、层粘连蛋白、玻连蛋白等。

在可被物理装载至所述组合物而递送至生物体内的细胞中，可例示有干细胞、纤维芽细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞、神经细胞、软骨细胞、骨细胞、皮肤细胞、许旺氏细胞等。

作为本发明的一实施例，所述组合物可用作药学组合物。

在本发明的一实施例中，药学组合物意指为了实现特定的目的而给药的组合物。

另外，所述药学组合物可以根据治疗的目的进一步包含蛋白质以及药学上可允许的载体、赋形剂或稀释剂。

所述“药学上可允许的”载体或赋形剂是指经政府的规制部批准，或在政府或其他普遍批准的药典中列出的用于脊椎动物、尤其是人类的载体或赋形剂。

为了适合于肠道外给药，药学组合物可为在油性或水性载体中的悬浊液、溶液或乳液的形态，且可制备成固体或半固体的形态，可包含如悬浊剂、稳定剂、溶解剂以及/或分散剂的配制剂。本形态可为无菌的且可为液体。其在制备以及储存条件下可保持稳定，并且对细菌或真菌之类的微生物的污染作用下也可进行保存。替代性地，药学组合物可为无菌粉末形态，以在使用前与合适的载体重组。药学组合物可以单位剂量形态存在于微针贴剂中、安瓿中、或其他单位剂量容器中、或多剂量容器中。另外，药学组合物只能保管在灭菌液体载体中，例如，在使用之前需要添加注射用水的冻结-干燥(冷冻干燥)状态。实时注射溶液及悬浊液可制备成无菌粉剂、颗粒剂或片剂。

在一些非限制性实施方式中，本发明的药学组合物可配制成液体，或可在液体内以颗粒的形态包含。在某些非限制性实施方式中，本发明的药学组合物以0.001U/kg至100,000U/kg之间的浓度包含在药学上可允许的化合物以及/或混合物作为本发明的有效成分。另外，在某些非限制性实施方式中，适合于本发明的药学组合物的赋形剂包含保存剂、悬浊剂、稳定剂、染料、缓冲剂、抗菌剂、抗真菌剂以及张力剂，例如糖或氯化钠。如上所述的用语“稳定剂”是指为了增加保存寿命而选择性地用于本发明的药学组合物的化合物。在非限制性实施中，稳定剂可为糖、氨基酸、化合物或聚合物。药学组合物可包含一个或一个以上药学上可允许的载体。载体可为溶剂或分散培养基。药学上可允许的载体的非限制性的例子包含水、盐水、乙醇、多元醇(例，丙三醇、丙二醇以及液体聚乙二醇)、油、及其合适的混合物。另外，肠道外用剂型可为无菌的。灭菌技术的非限制性例子包含通过细菌抑制过滤器的过滤、最终灭菌化、灭菌制剂的掺入、放射线照射、灭菌气体照射、加热、真空干燥以及冷冻干燥。

另外，所述药学组合物可使药物或活性成分分散为悬浊剂型以提高稳定性以及剂型的完成度。

在本发明的一实施例中给药意指以任何合适的方法向患者引入本发明的组合物，本发明的组合物的给药途径可通过任何通常的途径给药，只要其将本发明的组合物递送至目标组织即可。可包含口服给药、腹腔内给药、静脉内给药、肌肉内给药、皮下给药、皮内给药、鼻内给药、肺内给药、直肠内给药、腔内给药、腹腔内给药、硬膜内给药、皮肤涂布、黏膜涂布。

可提供一种使用所述药学组合物的治疗方法，其可包含以药剂学上的有效量对所述药学组合物进行给药。在本发明中，有效量可根据包含疾病的种类、疾病的严重程度、组合物所含有的有效成分以及其他成分的种类及含量、剂型的种类以及患者的年龄、体重、一般健康状况、性别及饮食、给药时间、给药途径以及组合物的分泌率、治疗时间、同时使用的药物在内的各种因子来进行调节。

根据本发明的溶胶凝胶组合物可用作化妆品组合物。作为一例，通过摇晃装有所述组合物的容器，对组合物进行计量并以具有流动性的溶胶状态涂布至皮肤，之后随着时间的经过，所述组合物变为凝胶状态，从而使得涂布至皮肤的组合物不会飞至外部而能够保持化妆效果。而且，涂抹性佳且涂抹后形成为具有柔软的质感的凝胶而可提高使用者的满意度。

此时，所述化妆品组合物可配制成柔软化妆水、营养化妆水、营养乳液、按摩霜、营养霜、面膜、凝胶、润肤乳、润肤霜、润肤油或身体精华的形态，但不限于此，在各剂型中，本领域的技术人员可根据使用目的等无任何困难地适当地选择除所述的必需成分以外的其他成分进行调配。

提供一种根据本发明的溶胶凝胶组合物的制备方法。具体而言，作为制备包含所述第一成分、第二成分以及第三成分的可进行溶胶凝胶转变的组合物的方法，包括以述步骤。

S 1)将所述第一成分、第二成分以及第三成分溶解于溶剂的步骤；

S2)添加药物的步骤；

S3)在固定时间期间搅拌使其分散的步骤。

根据本发明的溶胶凝胶组合物的制备方法的顺序在适用难溶性药物中尤为重要，按照顺序执行所述S1)步骤、S2)步骤以及S3)步骤可容易地使药物分散。

在所述S1)步骤中，将所述第一成分、第二成分以及第三成分溶解于溶剂的顺序可根据各自的物理性质而改变，优选为在溶解第二成分、第三成分后加入第一成分进行溶解，但不限于此。

由于所述S2)步骤的药物与前文所述的内容相同，因此省略。

所述S3)步骤的固定时间意指10分钟至24小时，优选为10分钟至2小时、更优选为1小时，但不限于此。

另外，本发明的可进行溶胶凝胶转变的组合物的制备方法均在保持一定的等温状态以及湿度的状态下执行，优选为常温，此时，常温意指15℃至25℃。

以下，揭示优选实施例以帮助理解本发明。但是，对通常的技术人员而言显而易见的是，以下实施例仅是对本发明的例示，且可在本发明的范畴以及技术构思范围内进行各种变更以及修改，当然，这种变更以及修改亦属于权力要求范围。

制备例1：悬浊液组合物的制备方法

如下表1所示，实施例1首先将第二成分以及第三成分溶解于水后，加入第一成分使其分散后，添加药物，搅拌1小时使其均匀地分散来制得。另一方面，实施例2至实施例9将第二成分以及第三成分溶解于水后，加入第一成分使其分散后，添加多元醇以及防腐剂。然后，添加药物，搅拌1小时使其均匀地分散来制得。

另外，如下表1所示，比较例1在没有第一成分的情况下，将第二成分以及第三成分溶解于水后，添加药物，搅拌1小时来制得。

[表1]

另一方面，为了与本发明的组合物进行比较，以下表2所示的成分以及重量％代替第一成分来制备比较例2至比较例12，所述比较例2的药物、第二成分以及第三成分的成分以及重量％以与实施例1相同的方式制备。所述比较例3至比较例12除第一成分的成分以及重量％以外，其余以与实施例3相同的方式制备。

[表2]

实验例1：溶胶凝胶转变的评估、凝胶形成时间的测定、溶胶或凝胶形成时粘度的测定

为了确认实现可逆的溶胶凝胶转变，以肉眼观察通过制备例1制得的实施例1至实施例9的悬浊液以及比较例1至比较例12的悬浊液，确认是否从溶胶变为凝胶状态(是否形成凝胶)，另外，测定其所需的时间(凝胶形成时间)。

之后，仅摇晃成为凝胶状态的悬浊液而使其重新分散后确认其是否变为溶胶状态，再次在等温下静置保管，并测定成为凝胶状态所需的时间(重新分散后凝胶形成时间)而示于下表3以及表4。另外，测定初期溶胶状态的悬浊液的粘度与重新分散后从凝胶成为溶胶状态时的粘度，并示于下表3以及表4。另外，图1中示出对实施例1以及比较例1的悬浊液的溶胶凝胶转变现象进行拍摄的图像。

[表3]

[表4]

如所述表3、表4以及图1所示，比较例1的悬浊液没有变成凝胶状态，且比较例2至比较例10以及比较例12同样均没有变成凝胶状态。另一方面，比较例11虽然形成凝胶，但重新分散后没有变成溶胶状态。反之，确认到实施例1至实施例9的悬浊液具有溶胶凝胶转变现象。另外，为了确认重新分散后是否从凝胶变为溶胶状态，比较初期的溶胶状态的粘度以及重新分散后的粘度，确认到具有几乎相同的粘度，将实施例1至实施例9的悬浊液全部重新分散，从而在凝胶状态下具有溶胶状态的粘度。

另外，通过重新分散后放置一段时间，确认是否从溶胶变为凝胶状态，实施例1至实施例9的悬浊液均再次变为凝胶状态。因此，确认到本发明的可进行溶胶凝胶转变的组合物表现出可逆的溶胶凝胶转变现象。