一种3-氟-4-三氟甲基苯氰的制备方法

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种3-氟-4-三氟甲基苯氰的制备方法。

背景技术

3-氟-4-三氟甲基苯氰是非常重要的医药化学中间体，可通过化学反应衍生成为多种有药理及生理活性的化合物。

文献报道3-氟-4-三氟甲基苯氰的制备主要包括以下几种方法：

专利WO2011132017A1公开了，3-氟-4-三氟甲基苯甲酸为原料，先制成3-氟-4-三氟甲基苯甲酰胺，再用五氯化磷脱水得到3-氟-4-三氟甲基苯氰。该方法使用五氯化磷，后处理产生大量酸性废水。

专利CN101337911A公开了以2-氟三氟甲苯为原料，经过硝化、还原、溴代、重氮化，制得2-氟-4-溴-三氟甲苯，最后与氰化亚铜反应制得3-氟-4-三氟甲基苯氰，该方法使用硝酸、硫酸、溴素、铁粉等危险试剂，后处理产生大量废水和铁泥，对设备要求高，操作繁琐，安全性差，且易产生环境污染。其反应路线如下：

另外，期刊文献(A Novel and Convenient Synthesis of Benzonitriles:Electrophilic Cyanation of Aryl and Heteroaryl Bromides[J],Chemistry-AEuropean Journal,2011,vol.17,#15,p.4217-4222.)报道了先将2-氟-4-溴-三氟甲苯制成格式试剂，再与N-氰基-N-苯基对甲苯磺酰胺反应得到3-氟-4-三氟甲基苯氰，该方法在制备格式试剂过程中需使用无水无氧条件，且格式试剂不稳定易变质，导致反应收率较低。

发明内容

因此，本发明要解决的技术问题在于克服现有技术中的3-氟-4-三氟甲基苯氰反应过程使用危害性大的有毒试剂原料，操作繁琐以及收率不高的缺陷，从而提供一种3-氟-4-三氟甲基苯氰的制备方法。

为此,本发明提供了一种3-氟-4-三氟甲基苯氰的制备方法，包括如下步骤：

a)将2-氯-3-氟-4-三氟甲基苯甲醛与羟胺盐溶解于第一溶剂中，然后加入第一缚酸剂，升温至60～180℃，反应2～4h后得为2-氯-3-氟-4-三氟甲基苯氰；

b)将为2-氯-3-氟-4-三氟甲基苯氰与第二缚酸剂溶解于第二溶剂中，加入催化剂，氢气置换后，于0～180℃，0.1～1MPa氢气压力下搅拌反应4～8h后冷却至0～5℃，得到3-氟-4-三氟甲基苯氰；

反应过程为：

优选地，所述第一溶剂为甲酸、乙酸或丙酸中的任意一种；

所述羟胺盐为盐酸羟胺、硫酸羟胺、醋酸羟胺、甲酸羟胺或碳酸羟胺中的任意一种；

所述第一缚酸剂为甲酸钠、乙酸钠或丙酸钠中的任意一种。

优选地，所述2-氯-3-氟-4-三氟甲基苯甲醛、羟胺盐(以羟胺计)和第一缚酸剂的摩尔比为1：1.2～2.0：0.1～2.5。

优选地，所述第二溶剂为甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环或间二氯苯中的任意一种；

所述第二缚酸剂为三乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、醋酸钾、醋酸钠、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾或硫酸氢二钠中的任意一种。

优选地，所述2-氯-3-氟-4-三氟甲基苯氰与第二缚酸剂、催化剂的摩尔比为1：1.2～2.0：0.1～0.5。

优选地，所述催化氢化催化剂为5％钯碳催化剂、10％钯碳催化剂、20％氢氧化钯碳催化剂或RannyNi催化剂中的至少一种

本发明技术方案，具有如下优点：

本发明提供的一种3-氟-4-三氟甲基苯氰的制备方法，以2-氯-3-氟-4-三氟甲基苯甲醛为原料，经过多步反应合成3-氟-4-三氟甲基苯氰，各反应步骤中并未使用现有合成方法中常用的易燃易爆、剧毒或不易保存的试剂，避免对环境以及操作人员的危害。产品的收率达到85％以上，纯度则在95％以上。反应操作简单，产生的三废少，具有良好的工业化前景。本发明为3-氟-4-三氟甲基苯氰的合成提供了适合工业化大生产的新思路。

具体实施方式

提供下述实施例是为了更好地进一步理解本发明，并不局限于所述最佳实施方式，不对本发明的内容和保护范围构成限制，任何人在本发明的启示下或是将本发明与其他现有技术的特征进行组合而得出的任何与本发明相同或相近似的产品，均落在本发明的保护范围之内。

实施例中未注明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的文献所描述的常规实验步骤的操作或条件即可进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规试剂产品。

实施例1

一种3-氟-4-三氟甲基苯氰的制备方法，包括如下步骤：

45g 2-氯-3-氟-4-三氟甲基苯甲醛、20g盐酸羟胺与200mL无水甲酸混合，搅拌加热至110℃反应4h。反应液减压蒸除甲酸，残余物加100mL水搅拌，用1mol/LNaOH溶液调pH至中性，抽滤，滤饼用水洗涤，干燥，得到类白色固体41.5g，为2-氯-3-氟-4-三氟甲基苯氰，收率92％，纯度98％。

11g 2-氯-3-氟-4-三氟甲基苯氰、1g 10％钯碳催化剂(含水率50％)、7.5g三乙胺与50mL二甲苯混合，氢气置换后，于10℃、0.1MPa氢气压力下搅拌反应60h。反应物过滤，滤饼用少量二甲苯洗涤。合并有机相，减压蒸除二甲苯，残余物用50％乙醇重结晶，得到8.8g类白色固体，为3-氟-4-三氟甲基苯氰，收率93％，纯度95.3％。

实施例2

一种3-氟-4-三氟甲基苯氰的制备方法，包括如下步骤：

45g 2-氯-3-氟-4-三氟甲基苯甲醛、23g盐酸羟胺与200mL冰乙酸混合，搅拌加热至150℃反应3h。反应液减压蒸除乙酸，残余物加100mL水搅拌，用1mol/LNaOH溶液调pH至中性，抽滤，滤饼用水洗涤，干燥，得到类白色固体42g，为2-氯-3-氟-4-三氟甲基苯氰，收率93％，纯度99％。

11g 2-氯-3-氟-4-三氟甲基苯氰、2g 5％钯碳催化剂(含水率54％)、7.5g三乙胺与50mL甲苯混合，氢气置换后，于50℃、0.5MPa氢气压力下搅拌反应5.5h。反应物过滤，滤饼用少量甲苯洗涤。合并有机相，减压蒸除甲苯，残余物用50％乙醇重结晶，得到8.9g类白色固体，为3-氟-4-三氟甲基苯氰，收率94％，纯度95.2％。

实施例3

一种3-氟-4-三氟甲基苯氰的制备方法，包括如下步骤：

45g 2-氯-3-氟-4-三氟甲基苯甲醛、17g盐酸羟胺与200mL丙酸混合，搅拌加热至180℃反应4h。反应液减压蒸除丙酸，残余物加100mL水搅拌，用1mol/LNaOH溶液调pH至中性，抽滤，滤饼用水洗涤，干燥，得到类白色固体42.4g，为2-氯-3-氟-4-三氟甲基苯氰，收率94％，纯度98％。

11g 2-氯-3-氟-4-三氟甲基苯氰、2g 20％氢氧化钯碳催化剂(含水率52％)、7.5g三乙胺与50mL甲苯混合，氢气置换后，于180℃、1MPa氢气压力下搅拌反应8h。反应物过滤，滤饼用少量甲苯洗涤。合并有机相，减压蒸除甲苯，残余物用50％乙醇重结晶，得到9.3g类白色固体，为3-氟-4-三氟甲基苯氰，收率98％，纯度95.0％。

实施例4

一种3-氟-4-三氟甲基苯氰的制备方法，包括如下步骤：

45g 2-氯-3-氟-4-三氟甲基苯甲醛、21g硫酸羟胺于200mL无水甲酸混合，搅拌加热至60℃反应4h。反应液减压蒸除甲酸，残余物加100mL水搅拌，用1mol/LNaOH溶液调pH至中性，抽滤，滤饼用水洗涤，干燥，得到类白色固体41g，为2-氯-3-氟-4-三氟甲基苯氰，收率91％，纯度98％。

11g 2-氯-3-氟-4-三氟甲基苯氰、2g 20％氢氧化钯碳催化剂(含水率52％)、7.5g三乙胺与50mL甲苯混合，氢气置换后，于25℃、0.5MPa氢气压力下搅拌反应7.5h。反应物过滤，滤饼用少量甲苯洗涤。合并有机相，减压蒸除甲苯，残余物用50％乙醇重结晶，得到9.1g类白色固体，为3-氟-4-三氟甲基苯氰，收率96％，纯度95.0％。

显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。