用于化疗药物多级释放的组合物、装置和方法

本申请要求于2014年12月29日提交的题为“用于化疗药物多级释放的组合物、装置和方法”的美国申请号62/097,410的权益，其全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本申请涉及医疗器械领域。更具体地，本申请涉及向脉管系统输送药物。

背景技术

栓塞术是一种微创手术，其利用颗粒对不想要的生物组织(如肿瘤)选择性地阻断血液供应，导致组织死亡。目前，各种基于聚合物的颗粒(通常为微球体)被用于栓塞术。这些微球体通常通过微型导管被引入到打算栓塞的位置。在典型的栓塞术中，首先在普通血管上给予局部麻醉。然后经皮穿刺血管，并且将导管插入并透视引导到感兴趣的区域。然后可以通过经导管注射造影剂来进行血管造影。然后通过导管沉积栓塞剂。通常要进行后续血管造影以确定动脉闭塞的特异性和完整性。

各种市售的栓塞微球体由聚合物组成。通常商业性地用于此目的材料包括聚乙烯醇(PVA)、缩醛化PVA(例如，美国马萨诸塞州纳提克的波士顿科学的Contour SE

本发明涉及提供多级药物释放以及为传统的动脉化疗栓塞术提出了替代方案的方法、成分和装置。

发明内容

一方面，本发明提供用于将一种以上药物输送到对象的输送系统，该输送系统包括：(a)输送装置，其被配置成将微粒释放到对象体内的给药动脉中，和(b)微粒，其被配置成在第一时间段内释放第一种药物并且在第二时间段内释放第二种药物，其中基本上没有药物释放的滞后期发生在第一和第二时间段之间，并且其中第一种药物和第二种药物可以相同或不同。

另一方面，本发明提供了治疗方法，其包括将释放微粒的治疗药剂输送到肿瘤的给药动脉中，其中微粒在第一时间段内释放第一种药物，其中微粒在第二时间段内释放第二种药物，其中基本上没有药物释放的滞后期发生在第一和第二时间段之间，并且其中第一种药物和第二种药物可以相同或不同。在某些实施例中，可使用如前述段落中所述的输送系统来输送微粒。

在某些实施例中(可与任意上述方面和实施例结合使用)，第一和第二种药物可以为抗癌药物。

在某些实施例中(可与任意上述方面和实施例结合使用)，滞后期可以为2-6周。

在某些实施例中(可与任意上述方面和实施例结合使用)，第一时间段可以是五天或者更短，并且第二时间段可以是五天或者更短。

在某些实施例中(可与任意上述方面和实施例结合使用)，来自微粒的总累计药物释放的30-70％发生在第一时间段内，来自微粒的总累计药物释放的30-70％发生在第二时间段内，并且/或者少于5％(更为有利的少于1％)的总累计药物释放发生在滞后期内。

在某些实施例中(可与任意上述方面和实施例结合使用)，微粒可包括：(a)包括第二种药物的可生物降解核，(b)围绕可生物降解核的基本上不包括药物的第一可生物降解层，和(c)围绕第一可生物降解层的包括第一种药物的第二可生物降解层。

在某些实施例中(可与任意上述方面和实施例结合使用)，微粒可包括：(a)第一微粒，其包括第一种药物但不包括第二种药物并且在第一时间段内释放第一种药物和(b)第二微粒，其包括第二种药物但不包括第一种药物并且在第二时间段内释放第二种药物。

在某些实施例中(可与任意上述方面和实施例结合使用)，输送装置可包括球囊，在此情况下微粒可有利地设置在球囊的表面上，在某些情况下，定位在球囊的褶皱内，例如，使得当球囊膨胀时微粒从褶皱内释放。球囊可以被设置成例如在(例如肝动脉、肾动脉等中的)肿瘤的给药动脉中膨胀，并且将微粒输送到给药动脉。

其他方面(可与任意上述方面和实施例结合使用)，提供了一种药物输送系统，其包括打褶的可膨胀药物输送球囊，球囊包括褶皱和定位在褶皱内的微粒，其中微粒在形成褶皱之前被打印在球囊的表面上(例如，通过喷墨打印工艺、三维打印工艺等)或者其中微粒在形成褶皱之后被注入到褶皱内。

本发明的优点包括通过提供微粒、装置、系统和方法能够减少所需治疗介入的次数(从而最大限度地减少重复介入手术的压力)，该微粒、装置、系统和方法允许第一种药物的控制释放，接下来是基本上没有药物释放的滞后期(例如，以允许患者在重复的化疗期之间进行休息)，然后释放第二种药物，该第二种药物可以与第一种药物相同或不同。

在审阅以下详细说明之后，对于本领域普通技术人员而言，这些，以及其它方面、实施例和优点将变得清楚。

附图说明

下面参照以下附图描述本发明的各个方面，其中相同的附图标记表示相同的元件，并且其中：

图1是多级释放微粒的示意剖视图；

图2A是处于塌缩状态的化疗输送球囊的示意性的，部分透明的透视图；并且

图2B是处于膨胀状态的化疗输送球囊的示意性的，部分透明的透视图。

除非在下面的说明书中另有规定，否则附图不一定按比例绘制，其重点放在说明本发明的原理上。

具体实施方式

本文所用的短语“和/或”应理解为意指如此结合的元素中的“一个或两个”，即在一些情况下结合地存在而在其他情况下分离地存在的元素。除了“和/或”子句明确指出的元素，可以任选其他元素存在，无论与那些明确指出的要素相关还是不相关，除非有相反的明确指示。因此，作为非限制性的示例，当与“包含”等开放式语言结合使用时，提到“A和/或B”，在一个实施例中可以仅指A(任选地包括除B以外的元素)；在另一实施例中仅指B(任选地包括除A以外的元素)；在又一实施例中指A和B两者(任选地包括其他元素)；等。

术语“基本上由……组成”是指不包括其他有助于功能的材料，除非文中另有定义。尽管如此，这些其他材料可以以微量的形式共同或单独存在。

如本说明书中所使用的，术语“基本上”或“大约”是指加或减10％(例如，重量或体积)，而在一些实施例中，是指加或减5％。

在本说明书中提到的“一个例子”、“某个例子”、“一个实施例”或“某个实施例”是指结合该例子所描述的特定的特征、结构或特性包括在本技术的至少一个例子中。因此，本说明书中各处出现的短语“一个例子”、“某个例子”、“一个实施例”或“某个实施例”未必都指同一个例子。此外，特定的特征、结构、例程、步骤或特性可以以任何合适的方式组合在在本技术的一个以上的例子中。本文提供的标题仅为方便起见，并不旨在限制或解释所要求保护的技术的范围或意思。

在各个方面，本发明涉及治疗结构和器官的方法，包括治疗实体肿瘤，诸如与肝癌、肾癌与骨肿瘤等癌症相关的实体肿瘤，以及治疗良性肿瘤如子宫肌瘤。在这些方法中，药物释放微粒被引入用于结构或器官的给药动脉。一旦输送，微粒在第一时间段内释放第一种药物，随后在第二时间段内释放第二种药物。在各种实施例中，在第一时间段和第二时间段之间存在滞后期，其在本文中也可称为滞后期，在此期间内基本上不发生药物释放。

根据实施例，第一种药物和第二种药物可以相同或不同。在各种实施例中，第一和第二种药物是抗癌剂。

抗癌剂的例子包括：(a)细胞毒性抗生素，包括蒽环类药物如多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、吡柔比星、阿柔比星和米托蒽醌，以及放线菌素、博来霉素、普卡霉素、丝裂霉素，(b)烷基化剂，包括氮芥(例如，氮芥、环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、白消安等)、亚硝基脲(例如N-亚硝基-N-甲基脲、卡莫司汀、洛莫司汀、乌司他丁、氟匹司坦、链脲霉素等)、四嗪(例如达卡巴嗪、米托唑胺、替莫唑胺等)、氮丙啶(例如塞替派、丝裂霉素、阿扎喹啉等)、顺铂和衍生物(例如包括顺铂、卡铂、奥沙利铂等)，以及非经典烷基化剂(例如丙卡巴肼和六甲基三聚氰胺等)，(c)抗代谢物，包括抗叶酸盐(例如甲氨蝶呤、培美曲塞等)、氟嘧啶(例如5-氟尿嘧啶、卡培他滨等)、脱氧核苷类似物(例如阿糖胞苷、吉西他滨、地西他滨、哒唑、氟达拉滨、奈拉滨、克拉屈滨、氯法拉滨、喷司他丁等)和硫嘌呤(例如硫鸟嘌呤、巯嘌呤等)，(d)拓扑异构酶抑制剂，包括拓扑异构酶I抑制剂(如伊立替康、拓扑替康、喜树碱等)和拓扑异构酶II抑制剂(例如依托泊苷、多柔比星、米托蒽醌、替尼泊苷、新生霉素、甲地孕酮(merbarone)、阿柔比星等)，以及(e)抗微管剂，包括长春花生物碱(例如长春新碱、长春花碱、长春瑞滨、长春地辛、长春碱等)和紫杉烷类(例如紫杉醇、多西紫杉醇等)、鬼臼毒素、依托泊苷以及替尼泊甙。

尤其有利的药剂包括多柔比星、顺铂、氟尿嘧啶(如，5-氟尿嘧啶)和吉西他滨。

第一时间段、第二时间段和滞后期，不同的实施例可能差别很大。在一些实施例中，释放第一种药物的第一时间段为5天或更短。在一些实施例中，释放第二药物的第二时间段为5天或更短。在一些实施例中，第一时间段和第二时间段之间的滞后期为2周至6周，更加典型的是3周至5周，甚至更加典型的是约4周。

在某些实施例中，微粒的药物总累计释放(即，微粒寿命期内的总释放)中的30wt％-70wt％，优选为40wt％-60wt％，可以发生在第一时间段内，而微粒的药物总累计释放中的70wt％-30％，优选为60wt％-40wt％，可以发生在第二时间段内。优选地，少于5wt％(更优选地少于1wt％)的微粒药物总累计释放可发生在滞后期内。在一些实施例中，可以产生其中以基本上不同的剂量释放第一和第二种药物的微粒。

在某些实施例中，微粒的宽度(例如，球形微粒的直径、圆柱形微粒的直径等)在1nm至500μm或更多之间变化，例如，宽度在1nm至2.5nm至5nm至10nm至25nm至50nm至100nm至250nm至500nm至1μm至2.5μm至5μm至10μm至25μm至50μm至100μm至150μm至250μm至500μm之间变化(即，在任意两个前述数值之间变化)。在某些有利的实施例中，微粒宽度的变化从50μm至150μm。

在某些有利的实施例中，微粒可以包括可生物降解的核以及在该核上的至少两个不同的可生物降解层。可生物降解核包括第二种药物。可生物降解核还可包括附加的可选成分，诸如一种以上的可生物降解聚合物和/或一种以上的可选补充剂。可生物降解核可由第一可生物降解层包围，该可生物降解层包括一种以上的可生物降解聚合物，并且基本上没有药物(即，少于5％的药物，更加典型地，少于1％的药物，甚至更加典型地，除了可能的杂质量的药物之外没有药物)。第一可生物降解层还可以包括一种以上的可选补充剂。反过来，第一可生物降解层可由第二可生物降解层包围，该第二可生物降解层包括第一种药物。第二可生物降解层还可包括附加的可选成分，诸如一种以上的可生物降解聚合物和/或一种以上的可选补充剂。

图1中示出了一个特定的实施例，其显示微粒100包括(a)可生物降解核，其包括在可生物降解聚合物基质112中的第二种药物110的微粒，(b)第一可生物降解层114，其包括一种以上的可生物降解聚合物，和(c)第二可生物降解层，其包括在可生物降解聚合物基质118中的第一种药物116。

在某些实施例中，微粒可以进一步包括第一附加可生物降解层，该第一附加可生物降解层包围第二可生物降解层并且包括一种以上的可生物降解聚合物且基本上没有药物(即少于5％的药物，或更加典型地，少于1％的药物，甚至更加典型地，除了可能的杂质量之外没有药物)。第一附加可生物降解层还可以包括一种以上的可选补充剂。反过来，第一附加可生物降解层也可由第二附加可生物降解层包围，该第二附加可生物降解层包括附加的药物，该药物可与第一和第二种药物相同，也可以不同。第二附加可生物降解层还可以包括附加的可选成分，诸如一种以上的可生物降解聚合物和/或一种以上的可选补充剂。在这些实施例中，第二附加可生物降解层将导致附加药物的初始释放，接下来是第一附加可生物降解层(基本上不含药物)生物降解时的延迟期(滞后期)，此后第二可生物降解层生物降解并且释放第一种药物，接下来是第一可生物降解层(基本上不含药物)生物降解时的第二延迟期(滞后期)，此后核生物降解并且释放第二种药物。可以添加另外的层以相同的方式释放另外的药物。

在一些实施例中，可以产生至少两种不同类型的微粒。在一个具体的例子中，提供了第一和第二种微粒。第一微粒包含第一种药物并且被配置成立即释放药物。第一微粒也可包含附加的可选成分，诸如一种以上的可生物降解聚合物和/或一种以上的可选补充剂。第二种微粒包含第二种药物并且被配置成延迟释放。第二微粒可以包括可生物降解核，该可生物降解核包括由基本上不含药物的可生物降解层包围的第二种药物，但其允许在释放第二药物之前延迟时间(滞后期)。可生物降解核还可包括附加的可选成分诸如一种以上的可生物降解聚合物和/或一种以上的可选补充剂。可生物降解层可以包括一种以上的可生物降解聚合物、一种以上的可选补充剂且基本上没有药物(即少于5％的药物，或更加典型地，少于1％的药物，甚至更加典型地，除了可能的杂质量之外没有药物)。

在某些实施例中，附加的微粒可以与第一和第二微粒一起提供。附加的微粒可以包括附加的药物(其可以与第一和第二种药物相同也可以不同)，并且可以被配置用于释放，与第二种微粒的延迟释放相比，该释放延迟更长的时间，从而允许三个阶段的药物释放。附加的微粒可以包括可生物降解核，该可生物降解核包括由基本上不含药物的可生物降解层包围的附加药物，但其允许在释放附加药物之前时间延迟。可生物降解核还可以包括附加的可选成分，诸如一种以上的可生物降解聚合物和/或一种以上的可选补充剂。可生物降解层可以包括一种以上的可生物降解聚合物、一种以上的可选补充剂并且基本上没有药物(即，少于5％的药物，或更加典型地，少于1％的药物，甚至更加典型地，除了可能的杂质量之外没有药物)。

用于形成根据本发明的微粒的可生物降解的聚合物，可以从以下及其他合适的聚合物中选出：(a)聚酯均聚物和共聚物诸如聚乙交酯、聚-L-丙交酯、聚-D-丙交酯、聚-D,L-丙交酯、聚(β-羟基丁酸)、聚-D-葡糖、聚-L-葡萄糖酸盐、poly-D,L-葡萄糖酸盐、聚(ε-己内酯)、聚(δ-戊内酯)、聚(对二恶烷酮)、聚(三亚甲基碳酸酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚(丙交酯-共-δ-戊内酯)、聚(丙交酯-共-己内酯)、聚(丙交酯-共-β-苹果酸)、聚(丙交酯-共-三亚甲基碳酸酯)、聚(乙交酯-共-三亚甲基碳酸酯)、聚(β-羟基丁酸酯-共-β-羟基戊酸酯)、聚[1,3-双(对羧基苯氧基)丙烷-共-癸二酸]和聚(癸二酸-共-富马酸)等；(b)聚(原酸酯)均聚物和共聚物，诸如由各种二烯酮缩醛和二醇的共聚合而成的那些等；(c)聚酐均聚物和共聚物，诸如聚(己二酸酐)、聚(辛二酸酐)、聚(癸二酸酐)、聚(十二烷二酸酐)、聚(马来酸酐)、聚[1,3-双(对羧基苯氧基)甲烷酐]以及聚[α,ω-双(对羧基苯氧基)烷烃酐]，诸如聚[1,3-双(对羧基苯氧基)丙烷酐]和聚[1,3-双(对羧基苯氧基)己烷酐]等；(d)聚醚均聚物和共聚物，包括聚环氧乙烷、聚环氧丁烷、聚(环氧乙烷-共-环氧丁烷)等；以及(e)基于氨基酸的均聚物和共聚物，包括基于酪氨酸的聚芳酯(例如，通过酯键连接的二酚和二酸的共聚物，其中二酚选自例如脱氨基酪氨酰-酪氨酸(desaminotyrosyl-tyrosine)的乙基、丁基、己基、辛基和苄基酯并且二酸选自例如琥珀酸、戊二酸、己二酸、辛二酸、癸二酸)、酪氨酸基聚碳酸酯(例如，通过光气的缩聚形成的共聚物，以及二酚，所述二酚选自例如脱氨基酪氨酰-酪氨酸的乙基、丁基、己基、辛基、苄基酯)以及酪氨酸、亮氨酸和赖氨酸的聚酯酰胺；酪氨酸基聚合物的具体例子包括由脱氨基酪氨酰酪氨酸己酯，脱氨基酪氨酸酪氨酸和各种二酸，例如琥珀酸和己二酸，等组合组成的聚合物。

在一些实施例中，聚合物的降解率可以基于改进聚合物共混合物内两种聚合物的比例和/或改进所选共聚物(例如，选自上文所述那些，等)内单体的比例等策略来调整。

补充剂的例子包括，例如，成像剂等。有益的成像剂包括：(a)在X射线透视中使用的造影剂，包括金属(例如钨、铂、金等)、金属盐和氧化物(尤其铋钡盐和氧化物)，以及碘化合物等，(b)在超声成像中使用的造影剂，包括无机和有机回声颗粒(即，导致反射的超声能量增加的颗粒)或者无机和有机无回声颗粒(即，导致反射的超声能量减小的颗粒)，和(c)磁共振成像(MRI)中使用的造影剂，包括含有具有较大磁距元素的造影剂，诸如Gd(III)、Mn(Ⅱ)、Fe(III)以及含有它们的化合物(包括螯合物)，例如钆离子螯合的二乙三胺五乙酸。

微粒(具有或者不具有包围/封装的可生物降解层)可通过各种方法形成，包括喷雾干燥、锅包衣、空气悬浮包衣、喷墨打印、3D打印或者辊涂。

可以通过各种路径将微粒引入病人的脉管系统，所述路径包括根据血液的流向，使用常规的动脉和静脉进入的部位，经由具有远端喷嘴的内窥镜通过微导管，或者通过球囊输送系统。

如前所述，在传统的TACE程序中，病人可能需要进行多次介入，这可导致患者的压力并且对其有身体上的要求。然而，文中所述的微粒通过允许基于第一种药物的第一化疗治疗、接下来的滞后期(特别地，其可允许病人在数次化疗之间进行休息)，然后基于第二种药物的第二化疗治疗来减少所需介入的次数。在一些实施例中，提供一个以上另外的休息期，随后释放一种以上另外的药物。

关于导管输送，参照图2A-2B，在一些实施例中，球囊导管200可用于输送微粒100。球囊导管200可以包括内管状构件214(其允许球囊导管200在导丝上前进，未示出)和球囊210。腔212在球囊210和内管状构件214之间形成。当处于塌缩状态时，球囊210可以设置有一个以上的褶皱210f，通过褶皱210f球囊210可围绕管状构件214包裹。尽管图2A-2B中示出了三个褶皱(更具体地，三个相对于球囊外表面的凹形褶皱210f)，球囊210可以具有一个、两个、四个、五个、六个、七个、八个或者更多个褶皱。如上所述的微粒100可以加载在球囊210上位于褶皱210f内的区域中。通过这种方式，微粒100可以在输送过程中在球囊210的褶皱210f的内侧被保护，同时仍然保持了形成球囊210的材料的外表面。这防止了微粒100在输送的过程中被冲走。当膨胀时，褶皱消失，结果是微粒100可用于在球囊210的表面上的输送，如图2B中所示。在通过任何合适的工艺打褶之前，微粒100可以定位在球囊210的表面上，例如可以通过喷墨打印、3D打印、辊涂或者另一种合适的工艺将微粒粘附到球囊的表面。

或者，在球囊形成并打褶之后，可以使用任何合适的工艺将微粒定位到预先确定的气囊褶皱中，例如，通过使用微型注射器注射到褶皱内，或者通过另一种合适的技术。

在某些实施例中，根据本发明的球囊导管可适当地调整大小以用于肝动脉中微粒的药物释放。

用于形成球囊的合适的材料包括，例如聚醚嵌段酰胺(例如，PEBAX)、聚对苯二甲酸、尼龙和聚氨酯，等。

本发明的某些实施例已经在上文中予以描述。然而，应明确指出，本发明不限于那些实施例，相反，意图将对本文中明确描述的内容的添加和修改也包括在本发明的范围内。此外，应理解，本文所述的各个实施例的特征不是相互排斥的，而是可以以各种组合和排列存在，即使这种组合或排列未在本文中表示，只要不脱离本发明的精神和范围。事实上，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，本领域的普通技术人员将想到本文所述内容的变形、修改和其他实现方式。因此，本发明不是仅由前述说明性描述来限定。