达泊西汀杂质的合成方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，特别涉及一种用于治疗男性早泄的口服药物盐酸达泊西汀的杂质的合成方法。

背景技术

达泊西汀，属于选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRI)，是一种用于治疗16至84周岁男性早泄的药物，为全球首个同类型适应症的口服药物，目前已在多个国家获批，达泊西汀的结构式如下所示：

杂质研究为药物研发过程中的重要部分，与药品的安全性和有效性直接相关，在进行药物质量检测过程中，需要有高纯度的杂质作为对照品，用于控制可能含有该杂质的药物的质量。本发明所涉及到的几个杂质与盐酸达泊西汀具有类似的结构，工艺中可能产生，降解过程中也可能会产生，为盐酸达泊西汀研发过程中必须要研究的关键杂质。

专利CN201711242398.X所公开的方案如下：

首先化合物A与邻苯二甲酸酐反应保护氨基，然后与对甲苯磺酰氯反应活化羟基，接着与1-萘酚反应得到邻苯二甲酸酐保护的产物，脱去保护得到杂质3，杂质3与Boc酸酐反应得到Boc保护的产物，在氢化铝锂等还原剂作用下得到杂质2。该合成方法步骤较长，且中间产物杂质较多，需过柱纯化，相对费时。

专利CN201510871273.8所公开的方案如下：

该方案步骤较短，但其起始原料并非常规物料，市面上难以购得，步骤二使用到甲胺气体，气体反应操作繁琐， 且采用甲胺反应产物难以停留在单甲基步骤，同时产生双甲基产物，两个主要产物难以通过常规方式分离。

发明内容

本发明的目的在于提供达泊西汀杂质的合成方法，简化合成步骤，获得高纯度的达泊西汀杂质化合物。

根据本发明的一个方面，提供一种达泊西汀杂质的合成方法，所述达泊西汀杂质的结构如式I所示：

所述合成方法包括以下步骤：

S1、式A所示的化合物与Boc酸酐反应，得到式B所示的化合物；

S2、式B所示的化合物在还原剂的作用下还原得到式I所示的化合物，即达泊西汀杂质1。

达泊西汀杂质1的合成工艺路线如下所示：

进一步地，步骤S1中，式A所示的化合物与Boc酸酐的摩尔比为1:1~2。Boc酸酐微过量，有利于式A所示的化合物反应完全，提高反应收率。

进一步地，步骤S1中，反应在溶剂中进行，溶剂选自二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、乙腈、1,4-二氧六环中的一种，反应温度是0~100℃，反应时间1~10h。实际操作时，反应在室温下进行，无需加热或制冷，有利于能源节约。

进一步地，步骤S2中，式B所示的化合物与还原剂的摩尔比为1:1~3，所述还原剂选自氢化铝锂、硼氢化钠，优选氢化铝锂。

进一步地，步骤S2中，反应在溶剂中进行，溶剂选自四氢呋喃、乙腈、1,4-二氧六环中的一种，反应温度是0~100℃，反应时间1~10h。实际操作时，选择在室温下进行反应，无需外加加热或制冷手段，有利于节能。

根据本发明的另一个方面，还提供了一种达泊西汀杂质的合成方法，所述达泊西汀杂质的结构如式II所示：

所述合成方法包括以下步骤：

S1、式A所示的化合物与Boc酸酐反应，得到式B所示的化合物；

S2、式B所示的化合物在还原剂的作用下还原得到式I所示的化合物；

S3、式I所示的化合物在碱作用下与1-氟萘反应得到式II所示的化合物，即达泊西汀杂质2。

达泊西汀杂质2的合成工艺路线如下所示：

进一步地，步骤S1中，式A所示的化合物与Boc酸酐的摩尔比为1:1~2。

进一步地，步骤S1中，反应在溶剂中进行，溶剂选自二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、乙腈、1,4-二氧六环中的一种，反应温度是0~100℃，反应时间1~10h。

进一步地，步骤S2中，式B所示的化合物与还原剂的摩尔比为1:1~3，所述还原剂选自氢化铝锂、硼氢化钠，优选氢化铝锂。

进一步地，步骤S2中，反应在溶剂中进行，溶剂选自四氢呋喃、乙腈、1,4-二氧六环中的一种，反应温度是0~100℃，反应时间1~10h。

进一步地，步骤S3中，式I所示的化合物：碱：1-氟萘的摩尔比为1:1~3:1~2，

所述碱选自氢化钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、甲醇钠中的一种，优选氢化钠。

进一步地，步骤S3中，反应在溶剂中进行，溶剂选自二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜中的一种，反应温度是50~60℃，反应时间5~24h。

进一步地，在步骤S3之后，还包括将步骤S3得到的达泊西汀杂质2溶于HCl与第一溶剂的混合溶液中，所述第一溶剂选自甲醇、丙酮、乙醇、异丙醇、四氢呋喃中的一种，优选甲醇，所述HCl在第一溶剂中的浓度为0.1~9M（mol/L），在室温下滴加第二溶剂至固体析出，所述第二溶剂选自正庚烷、甲基叔丁基醚、正己烷、石油醚、异丙醚中的一种，然后降温、搅拌、过滤得达泊西汀杂质2盐酸盐。固体析出后，优选降温至0~5℃，搅拌1~3h。

根据本发明的另一个方面，还提供了一种达泊西汀杂质的合成方法，所述达泊西汀杂质的结构如式III所示：

所述合成方法包括以下步骤：

S1、式A所示的化合物与Boc酸酐反应，得到式B所示的化合物；

S2、式B所示的化合物在还原剂的作用下还原得到式I所示的化合物；

S3、式I所示的化合物在碱作用下与1-氟萘反应得到式II所示的化合物；

S4、式II所示的化合物与氯甲酸酯反应得到式III所示的化合物，即达泊西汀杂质3。

达泊西汀杂质3的合成工艺路线如下所示：

进一步地，步骤S1中，式A所示的化合物与Boc酸酐的摩尔比为1:1~2。

进一步地，步骤S1中，反应在溶剂中进行，溶剂选自二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、乙腈、1,4-二氧六环中的一种，反应温度是0~100℃，反应时间1~10h。

进一步地，步骤S2中，式B所示的化合物与还原剂的摩尔比为1:1~3，所述还原剂选自氢化铝锂、硼氢化钠，优选氢化铝锂。

进一步地，步骤S2中，反应在溶剂中进行，溶剂选自四氢呋喃、乙腈、1,4-二氧六环中的一种，反应温度是0~100℃，反应时间1~10h。

进一步地，步骤S3中，式I所示的化合物：碱：1-氟萘的摩尔比为1:1~3:1~2，

所述碱选自氢化钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、甲醇钠中的一种，优选氢化钠。

进一步地，步骤S3中，反应在溶剂中进行，溶剂选自二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜中的一种，反应温度是50~60℃，反应时间5~24h。

进一步地，在步骤S3之后，还包括将步骤S3得到的达泊西汀杂质2溶于HCl与第一溶剂的混合溶液中，所述第一溶剂选自甲醇、丙酮、乙醇、异丙醇、四氢呋喃中的一种，优选甲醇，所述HCl在第一溶剂中的浓度为0.1~9M（mol/L），在室温下滴加第二溶剂至固体析出，所述第二溶剂选自正庚烷、甲基叔丁基醚、正己烷、石油醚、异丙醚中的一种，然后降温、搅拌、过滤得达泊西汀杂质2盐酸盐。固体析出后，优选降温至0~5℃，搅拌1~3h。

进一步地，步骤S4中，式II所示的化合物与氯甲酸酯的摩尔比为1:1~3。

进一步地，步骤S4中，所述氯甲酸酯选自氯甲酸苄酯、1-氯乙基氯甲酸酯中的一种。

进一步地，步骤S4中，反应在溶剂中进行，溶剂选自二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、乙腈、1,4-二氧六环中的一种，反应温度是0~100℃，反应时间1~10h。

本发明的有益效果：

本发明的达泊西汀杂质的合成方法，依次可以获得三种达泊西汀杂质（杂质1、杂质2、杂质3），采用的原料是（S）-3-氨基-3-苯基丙酸，来源广泛，成本低廉，合成步骤短，各个步骤均为常规实验操作，不需要使用特殊试剂或有毒试剂，制备得到的达泊西汀杂质产物纯度较高，无需繁琐的纯化操作。

本发明的达泊西汀杂质的合法合成了三种杂质，应用于盐酸达泊西汀质量控制，有助于建立更为完善的盐酸达泊西汀的质量标准，对提高盐酸达泊西汀原料药及其制剂的质量，以及用药安全性有重要意义。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本申请作进一步详细说明。以下实施例仅对本申请进行进一步说明，不应理解为对本申请的限制。

本发明所用的试剂和原辅料均市售可得。

实施例1

达泊西汀杂质1的合成

S1、将（S）-3-氨基-3-苯基丙醇10g加入至反应瓶，加入二氯甲烷50ml，搅拌溶清，加入缚酸剂三乙胺（2eq，以（S）-3-氨基-3-苯基丙醇为基准，下同），Boc酸酐（1eq），室温反应2h，水洗，浓缩干燥得化合物B；

S2、将步骤S1所得化合物B用四氢呋喃溶清，加入硼氢化钠（1.5eq，以化合物B为基准），升温至66℃，回流反应10h，加水淬灭，抽滤得达泊西汀杂质1化合物8.5g，经检测，杂质1的纯度为95.2%。

实施例2

达泊西汀杂质1的合成

S1、将（S）-3-氨基-3-苯基丙醇10g加入至反应瓶，加入溶剂四氢呋喃50ml，搅拌溶清，加入缚酸剂三乙胺（2eq，以（S）-3-氨基-3-苯基丙醇为基准，下同），Boc酸酐（2eq），室温反应1h，水洗，浓缩干燥得化合物B；

S2、将步骤S1所得化合物B用溶剂乙腈溶清，加入氢化铝锂（1eq，以化合物B为基准），升温至82-85℃，回流反应5h，加水淬灭，抽滤得达泊西汀杂质1化合物9.8g，经检测，杂质1的纯度为97.2%。

实施例3

达泊西汀杂质2的合成

S3、将叔丁醇钾（2.5eq，以式B所示化合物为基准）加入至反应瓶，加入DMF搅拌使叔丁醇钾分散，然后加入溶解有实施例1制备得到的达泊西汀杂质1化合物（8.0g）的DMF溶液，升温至50~60℃反应1h，然后加入溶解有14.1g1-氟萘的DMF溶液，升温回流反应12h，加水淬灭，然后用EA（醋酸乙酯）提取，水洗、干燥得达泊西汀杂质2的粗品12.5g，检测粗品纯度为82.8%。

将达泊西汀杂质2的粗品溶于HCl甲醇溶液（HCl浓度为3M（摩尔/升））中，在室温下滴加正庚烷至有固体析出，继续降温至0~5℃搅拌2h，抽滤，得盐酸达泊西汀杂质2盐酸盐8.41g，经检测，杂质2盐酸盐的纯度为99.2%。

实施例4

达泊西汀杂质2的合成

S3、将氢化钠（1eq，以式B所示化合物为基准）加入至反应瓶，加入DMF搅拌使氢化钠分散，加入溶解有实施例1制备得到的达泊西汀杂质1化合物（8.0g）的DMF溶液，升温至50~60℃反应1h，然后加入溶解有7.05g1-氟萘的DMF溶液，升温回流反应12h，加水淬灭，然后用EA（醋酸乙酯）提取，水洗、干燥得达泊西汀杂质2的粗品9.5g，检测粗品纯度为96.1%。

将达泊西汀杂质2的粗品溶于HCl异丙醇溶液（HCl浓度为4M）中，在室温下滴加石油醚至有固体析出，继续降温至0~5℃搅拌2h，抽滤，得盐酸达泊西汀杂质2盐酸盐8.2g，经检测，杂质2盐酸盐的纯度为99.5%。

实施例5

达泊西汀杂质3的合成

S4、将实施例3制备得到的达泊西汀杂质2盐酸盐5g加入至反应瓶，加入碳酸钠水溶液，以将达泊西汀杂质2盐酸盐解离成游离碱的形式，然后加入二氯甲烷提取达泊西汀杂质2，干燥得杂质2的二氯甲烷溶液，滴加1-氯乙基氯甲酸酯（以达泊西汀杂质2盐酸盐为基准，1.0eq），30℃回流反应1h，浓缩除去二氯甲烷，加入甲醇10.0g回流1h，浓缩除去甲醇得达泊西汀杂质3化合物3.2g，经检测，杂质3化合物的纯度为94.5%。

实施例6

达泊西汀杂质3的合成

S4、将实施例3制备得到的达泊西汀杂质2盐酸盐5g加入至反应瓶，加入碳酸钠水溶液，以将达泊西汀杂质2盐酸盐解离成游离碱的形式，然后加入四氢呋喃提取泊西汀杂质2，干燥得杂质2的四氢呋喃溶液，滴加氯甲酸苄酯（以达泊西汀杂质2盐酸盐为基准，2.5eq），40℃回流反应2h，浓缩除去四氢呋喃，加入甲醇10.0g回流1h，浓缩除去甲醇得达泊西汀杂质3化合物4.1g，经检测，杂质3化合物的纯度为99.7%。

以上内容是结合具体的实施方式对本申请所作的进一步详细说明，不能认定本申请的具体实施只局限于这些说明。对于本申请所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本申请构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本申请的保护范围。