一种1,4-二氯-2-(氯甲基)-5-乙氧基苯的合成方法

技术领域

本发明涉及农药化学技术领域，具体涉及一种1,4-二氯-2-(氯甲基)-5-乙氧基苯的合成方法。

背景技术

芳香化合物的氯甲基化反应在有机合成中有着广泛的应用，1,4-二氯-2-(氯甲基)-5-乙氧基苯作为活性中间体已在药物化学中有所应用，但目前为止，很少有文献报导有此化合物的高效合成方法，发明人原先用2,5-二氯苯酚为原料，先羟甲基化，然后根据酚羟基的酸性强的性质加入碳酸钠和乙基化试剂反应，最后再进行一次氯代反应得到目标化合物。

但此反应步骤多，且苄醇的稳定性差，副产多，反应纯度和收率不高，因此目前亟需开发一种高效的1,4-二氯-2-(氯甲基)-5-乙氧基苯的合成方法。

发明内容

本发明要解决的技术问题是：提供一种高效的1,4-二氯-2-(氯甲基)-5-乙氧基苯的合成方法。

本发明解决上述技术问题的技术方案如下：

一种1,4-二氯-2-(氯甲基)-5-乙氧基苯的合成方法，包括如下步骤：

(1)2,5-二氯苯酚在碱催化下与乙基化试剂反应得到1,4-二氯-2-乙氧基苯；

(2)1,4-二氯-2-乙氧基苯与氯甲基化试剂发生氯甲基化反应生成1,4-二氯-2-(氯甲基)-5-乙氧基苯；具体反应式如下：

优选的，所述步骤(1)中乙基化试剂包括碘乙烷、溴乙烷、氯乙烷或硫酸二乙酯。

优选的，所述步骤(1)中碱选自碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、氢化钠、丁基锂、三乙胺、吡啶或六氢吡啶。

优选的，所述步骤(1)中2,5-二氯苯酚、乙基化试剂与碱的摩尔比为1：1～2：1～5；进一步的，所述步骤(1)中2,5-二氯苯酚、乙基化试剂与碱的摩尔比为1：1～1.5：1～3；更进一步的，所述步骤(1)中2,5-二氯苯酚、乙基化试剂与碱的摩尔比为1：1.1～1.5：1.2～3。

优选的，所述步骤(2)中氯甲基化试剂包括多聚甲醛/甲醛-氯化催化剂，二甲醇缩甲醛-氯化催化剂或氯甲基醚；优选多聚甲醛/甲醛-氯化催化剂。

优选的，所述步骤(2)中氯化催化剂选自盐酸、AlCl

优选的，所述步骤(2)中1,4-二氯-2-乙氧基苯与多聚甲醛/甲醛、氯化催化剂的摩尔比为1：1～5：1～10；进一步的，所述步骤(2)中1,4-二氯-2-乙氧基苯与多聚甲醛/甲醛、氯化催化剂的摩尔比为1：1～3：2～10；更进一步的，所述步骤(2)中1,4-二氯-2-乙氧基苯与多聚甲醛/甲醛、氯化催化剂的摩尔比为1：1.2～3：2～10。其中多聚甲醛的摩尔量以甲醛计算。

优选的，所述步骤(2)中还加入乙酸作为溶剂和多聚甲醛/甲醛活化剂；乙酸的加入摩尔量与1,4-二氯-2-乙氧基苯加入量之比为1～10：1；进一步的，乙酸的加入摩尔量与1,4-二氯-2-乙氧基苯加入量之比为2～10：1；更进一步的，乙酸的加入摩尔量与1,4-二氯-2-乙氧基苯加入量之比为6～10：1。

本发明中化合物的中文命名与结构式有冲突的，以结构式为准。

本发明提供的1,4-二氯-2-(氯甲基)-5-乙氧基苯的合成方法操作简单、条件温和、原料易得、选择性好、产率高；制得的产品纯度好，适于大规模工业化生产。

具体实施方式

以下结合实例说明本发明，但不限制本发明。在本领域内，技术人员对本发明所做的简单替换或改进均属于本发明所保护的技术方案内。

实施例1：

①1,4-二氯-2-乙氧基苯的合成

在氮气保护下，200ml四口瓶中加入溶剂N,N-二甲基甲酰胺20g，然后加入碳酸钠固体4.76g(0.045mol)，搅拌均匀，然后加入2,5-二氯苯酚4.89g(0.03mol)，温度维持在60℃搅拌20min，然后滴加碘乙烷(5.61g，0.036mol)，30min滴加完毕，控制温度在60℃反应3小时。体系中加入30g甲苯和50g水，搅拌充分静置分层，上层有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶得1,4-二氯-2-乙氧基苯(5.4g黄色液体)，收率94.0％，定性含量99.0％。

②1,4-二氯-2-(氯甲基)-5-乙氧基苯的合成

氮气保护下，250ml四口瓶中加入36g乙酸(0.6mol)，然后依次加入19.1g 1,4-二氯-2-乙氧基苯(0.1mol)，多聚甲醛6.0g(0.2mol)，37％HCl 49.2g(0.5mol)，升温至回流反应3小时。体系中加入乙酸乙酯80g，水100g，搅拌充分静置分层，上层有机相用水洗涤二次呈中性，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶得黄色液体23.0g，即1,4-二氯-2-(氯甲基)-5-乙氧基苯，收率96.0％，定性含量95％。

实施例2：

①1,4-二氯-2-乙氧基苯的合成

在氮气保护下，200ml四口瓶中加入溶剂N,N-二甲基甲酰胺20g，然后加入碳酸钠固体6.36g(0.06mol)，搅拌均匀，然后加入2,5-二氯苯酚4.89g(0.03mol)，温度维持在60℃搅拌20min，然后加入硫酸二乙酯6.01g(0.039mol)，30min滴加完毕，控制温度在60℃反应3小时。体系中加入30g甲苯和50g水，搅拌充分静置分层，上层有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶得1,4-二氯-2-乙氧基苯(5.3g黄色液体)，收率91.8％，定性含量99.3％。

②1,4-二氯-2-(氯甲基)-5-乙氧基苯的合成

氮气保护下，500ml四口瓶中加入60g乙酸(1.0mol)，然后依次加入19.1g 1,4-二氯-2-乙氧基苯(0.1mol)，多聚甲醛6.0g(0.2mol)，37％HCl 19.7g(0.2mol)，升温至回流反应3小时。体系中加入乙酸乙酯80g，水150g，搅拌充分静置分层，上层有机相用水洗涤二次呈中性，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶得黄色液体23.4g，即1,4-二氯-2-(氯甲基)-5-乙氧基苯，收率97.7％，定性含量95％。

实施例3：

①1,4-二氯-2-乙氧基苯的合成

在氮气保护下，200ml四口瓶中加入溶剂N,N-二甲基甲酰胺20g，然后加入碳酸钠固体6.36g(0.06mol)，搅拌均匀，然后加入2,5-二氯苯酚4.89g(0.03mol)，温度维持在60℃搅拌20min，然后滴加碘乙烷(5.61g，0.036mol)，30min滴加完毕，控制温度在60℃反应3小时。体系中加入30g甲苯和50g水，搅拌充分静置分层，上层有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶得1,4-二氯-2-乙氧基苯(5.41g黄色液体)，收率94.2％，定性含量99.0％。

②1,4-二氯-2-(氯甲基)-5-乙氧基苯的合成

氮气保护下，500ml四口瓶中加入加入19.1g 1,4-二氯-2-乙氧基苯(0.1mol)，多聚甲醛9.0g(0.3mol)，37％HCl 98.6g(1.0mol)，升温至回流反应3小时。体系中加入乙酸乙酯80g，水120g，搅拌充分静置分层，上层有机相用水洗涤二次呈中性，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶得黄色液体20.3g，即1,4-二氯-2-(氯甲基)-5-乙氧基苯，收率84.7％，定性含量95％。

实施例4：

①1,4-二氯-2-乙氧基苯的合成

在氮气保护下，200ml四口瓶中加入N,N-二甲基乙酰胺20g，然后加入2,5-二氯苯酚4.89g(0.03mol)，硫酸二乙酯5.08g(0.033mol)，室温搅拌20min,然后滴加30％NaOH溶液4.8g(0.036mol)，控温20～30℃反应2小时。体系中加30g甲苯和50g水，充分搅拌静置分层，上层有机相用水洗涤二次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶得黄色液体5.2g，收率90.7％，定性含量99％。

②1,4-二氯-2-(氯甲基)-5-乙氧基苯的合成

氮气保护下，250ml四口瓶中依次加入多聚甲醛3.6g(0.12mol)，无水氯化锌13.63g(0.1mol)和37％HCl 7.29g(0.2mol)，升温搅拌，温度升至60℃时，加入1,4-二氯-2-乙氧基苯19.1g(0.1mol)，然后通入氯化氢气体，反应5h。体系加入乙酸乙酯80g萃取，有机相用水洗涤呈中性，再用无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶得黄色液体15g，收率62.6％，定性含量90％。

实施例5：

①1,4-二氯-2-乙氧基苯的合成

在氮气保护下，200ml四口瓶中加入乙腈20g，然后加入氢氧化钠3.60g(0.09mol),搅拌均匀，然后加入2,5-二氯苯酚4.89g(0.03mol)，温度维持在20～30℃搅拌30min,滴加溴乙烷4.9g(0.045mol)，30min滴加完毕，控温20～30℃反应3h。体系蒸去乙腈，然后体系中加30g甲苯和50g水，搅拌充分静置分层，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，加压脱溶得黄色液体5.0g，收率87％，定性含量98％。

②1,4-二氯-2-(氯甲基)-5-乙氧基苯的合成

氮气保护下，250ml四口瓶中依次加入多聚甲醛6.0g(0.2mol)，氯化铝13.33g(0.1mol)和37％HCl 7.29g(0.2mol)，升温搅拌，温度升至60℃时，加入1,4-二氯-2-乙氧基苯19.1g(0.1mol)，然后通入氯化氢气体，反应8h。体系加入乙酸乙酯80g萃取，有机相用水洗涤呈中性，再用无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶得黄色液体9.6g，收率40％，定性含量91％。

以上所述的仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。