酰胺还原制造胺的方法

技术领域

本发明涉及高收率且简便地制造胺的方法，所述胺作为香料或药品等的有机合成原料是有用的。

背景技术

作为使用还原剂由酰胺得到相应的胺的方法，已知有几种方法。可列举出例如：(A)通过氢化铝锂(LAH)来进行还原的方法；(B)用硼烷类试剂进行还原的方法；和(C)使用过渡金属催化剂来进行还原的方法。

在采用上述方法(A)的情况下，存在因LAH的活性非常高而需要严格的水分控制的缺点。另外，在采用方法(B)的情况下，存在对产生作为有毒气体的乙硼烷的担心以及在实际制造规模中难以操作的缺点。此外，在采用方法(C)的情况下，存在因使用昂贵的金属催化剂而导致制造成本变高的缺点。

因此，作为规避这些缺点的方法，已报告了使用硼氢化物类试剂作为还原剂的方法(非专利文献1)。该方法在试剂易于操作、不产生副产物、比较廉价方面优于前述方法。

然而，虽然此方法能够以80％以上的收率由叔酰胺得到相应的胺或醇，但在伯酰胺和仲酰胺中进行的反应尚未被确认，无法应用于广泛的底物(基質)(非专利文献2)。

现有技术文献

非专利文献

非专利文献1：Organic Process Research&Development 2006，10，959-970。

非专利文献2：J.Org.Chem.2016，81，3619-3628。

发明内容

本发明的目的在于，提供一种高收率且经济的胺的制造方法，所述制造方法不需要基于严格的水分控制来处理试剂。

本发明人为了解决前述课题而进行了研究，结果发现，通过同时使用第IIA族元素的有机金属卤化物以及硼氢化物类化合物或双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠，可进行伯酰胺和仲酰胺的还原并得到相应的胺，从而完成了本发明。

即，本发明包括以下的[1]-[7]的内容。

[1]一种伯胺和仲胺的制造方法，其特征在于，在第IIA族元素的有机金属卤化物和还原剂的存在下，对伯酰胺或仲酰胺进行还原。

[2]根据前述[1]所述的制造方法，其中，所述伯酰胺或仲酰胺为下述通式(1)所示的酰胺，所述伯胺和仲胺为下述通式(2)所示的胺。

[化学式1]

(通式(1)中，R

[化学式2]

(式中，R

[3]根据前述[1]或[2]所述的制造方法，其中，所述第IIA族元素的有机金属卤化物为格利雅试剂。

[4]根据前述[3]所述的制造方法，其中，相对于所述酰胺，所述格利雅试剂的用量为1.0-5.0当量。

[5]根据前述[1]-[4]中任一项所述的制造方法，其中，所述还原剂为硼氢化物类试剂或双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠。

[6]根据前述[5]所述的制造方法，其中，所述硼氢化物类试剂为硼氢化钠、硼氢化锂、二甲基氨基硼氢化锂、吡咯烷并硼氢化锂或吗啉代硼氢化锂。

[7]根据前述[5]或[6]所述的制造方法，其中，相对于所述酰胺，所述还原剂的用量为1.0-5.0当量。

根据本发明，能够使用容易处理的试剂来进行伯酰胺和仲酰胺的还原，在实际制造规模中制造胺。

具体实施方式

下面对本发明进行详细地说明。

对本发明的通式(1)和通式(2)所示的酰胺和胺中的R

作为烷基，其可以是直链的、支链的中的任一种，可列举出碳原子数1-50、优选碳原子数1-20的烷基，可列举出例如：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正辛基、正壬基、正癸基等。

作为环烷基，可列举出碳原子数3-30、优选碳原子数3-20、更优选碳原子数3-10的单环、多环或稠环的环烷基，可列举出例如：环丙基、环戊基、环己基、环辛基、双环[1.1.0]丁基、三环[2.2.1.0]庚基、双环[3.2.1]辛基、双环[2.2.2.]辛基、金刚烷基(三环[3.3.1.1]癸基)、双环[4.3.2]十一烷基、三环[5.3.1.1]十二烷基等。

作为芳基，可列举出碳原子数6-36、优选碳原子数6-18、更优选碳原子数6-14的单环芳基、多环芳基或稠环芳基，具体而言，可列举出例如：苯基、萘基、蒽基、菲基、联苯基等。

作为芳烷基，可列举出前述的烷基的至少1个氢原子被前述的芳基取代而成的基团，可列举出例如碳原子数7-37、优选碳原子数7-20、更优选碳原子数7-15的芳烷基。具体而言，可列举出例如：苄基、1-苯乙基、2-苯乙基、1-苯丙基、3-萘丙基等。

作为杂环基，可列举出脂肪族杂环基和芳香族杂环基。作为脂肪族杂环基，可列举出例如碳原子数2-14的3-8元、优选4-6元的单环脂肪族杂环基、多环脂肪族杂环基或稠环脂肪族杂环基，这些基团包含至少1个、优选1-3个例如氮原子、氧原子和/或硫原子等异原子作为杂原子。作为脂肪族杂环基的具体实例，可列举出：吖丁啶基(アゼチジル，azetidyl)基团、吖丁啶代(アゼチジノ，azetidino)基团、吡咯烷基基团、吡咯烷代(ピロリジノ，pyrrolidino)基团、哌啶基基团、哌啶代(ピペリジノ，piperidino)基团、哌嗪基基团、哌嗪代(ピペラジノ，piperazino)基团、吗啉基基团、吗啉代(モルホリノ，morpholino)基团、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基。

作为芳香族杂环基，可列举出例如碳原子数2-15的5或6元的单环杂芳基、多环杂芳基或稠环杂芳基，这些基团包含至少1个、优选1-3个例如氮原子、氧原子和/或硫原子等异原子作为杂原子。作为其具体实例，可列举出：呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基(ピラジル基，pyrazyl group)、哒嗪基(ピリダジル基，pyridazyl group)、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(ベンゾチエニル基，benzothienyl group)、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、酞嗪基(フタラジル基，phthalazyl group)、喹唑啉基(キナゾリル基，quinazolyl group)、萘啶基(ナフチリジル基，naphthyridyl group)、噌啉基(シンノリル基，cinnolyl group)、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吖啶基(アクリジル基，acridyl group)、吖啶基(アクリジニル基，acridinyl group)等。

作为烯基，可以是直链的、支链的中的任一种，可列举出例如碳原子数2-20、优选碳原子数2-15、更优选碳原子数2-10的烯基，作为其具体实例，可列举出：乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等。

作为炔基，可以是直链的也可以是支链的，可列举出例如碳原子数2-20、优选碳原子数2-15、更优选碳原子数2-10的炔基，作为其具体实例，可列举出例如：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、3-丁炔基、戊炔基、己炔基等。

作为环烯基，可列举出碳原子数4-20、优选碳原子数4-15、更优选碳原子数4-10的环烯基，作为其具体实例，可列举出：环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基或环辛烯基等。

另外，作为这些烷基、环烷基、芳基、烯基、炔基、芳烷基、杂环基、烯基、炔基和环烯基、以及烷氧基、环烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、羟基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烯氧基羰基、炔氧基羰基和环烯氧基羰基可以具有的取代基，可列举出前述的烷基、环烷基、芳基、芳烷基、烯基、炔基、环烯基和杂环基、下述的卤原子、下述的甲硅烷基、及下述的可以被保护的羟基、氨基等。

对于作为取代基的卤原子，可列举出：氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。

对于作为取代基的甲硅烷基，可列举出甲硅烷基的3个氢原子被前述的烷基、前述的芳基、前述的芳烷基等取代而成的基团。具体而言，可列举出：三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基等。

作为取代基的可以被保护的羟基，可列举出未被保护的羟基或可以被文献(Protective Groups in Organic Synthesis Second Edition,JOHN WILEY&SONS,INC.1991)中记载的常规羟基的保护基所保护的羟基等，作为保护基，可列举出：三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等三取代的甲硅烷基、苄基和甲氧基甲基等。

在R

接下来，对本发明中所使用的第IIA族元素的有机金属卤化物进行说明。

作为本发明的制造方法中所使用的第IIA族元素的有机金属卤化物，优选为有机镁卤化物，所谓的格利雅试剂。

具体而言，可列举出：甲基氯化镁、乙基氯化镁、异丙基氯化镁、叔丁基氯化镁、甲基溴化镁、乙基溴化镁、异丙基溴化镁、叔丁基溴化镁、甲基碘化镁、乙基碘化镁，异丙基碘化镁、叔丁基碘化镁、苯基氯化镁等，优选使用叔丁基氯化镁。这些格利雅试剂通常在THF等醚溶液中使用，可以使用1种或使用2种以上的适当组合。

相对于作为原料化合物的酰胺，本发明中的格利雅试剂的用量优选为1.0-5.0当量，特别优选为1.2-1.5当量。

作为本发明的制造方法中所使用的还原剂，优选为硼氢化物类试剂或双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠，可以使用1种还原剂或者2种以上的还原剂的适当组合。

作为具体的硼氢化物类试剂，可列举出：硼氢化钠、硼氢化锂、二甲基氨基硼氢化锂、吡咯烷并硼氢化锂、吗啉代硼氢化锂等，优选使用二甲基氨基硼氢化锂。

相对于作为原料化合物的酰胺，本发明中的还原剂的用量是优选使用1.0-5.0当量，特别优选使用1.2-3.0当量。

本发明的制造方法优选在溶剂存在下进行。对于溶剂而言，只要不参与本发明的制造方法中的反应，就没有特别限定，作为优选的溶剂的具体实例，可列举出例如：戊烷、己烷、庚烷、辛烷、癸烷、十二烷、十一烷、环己烷和萘烷等脂肪族烃类，苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、对异丙基甲苯和二异丙基苯等芳香族烃类，二乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚、二甲氧基乙烷、乙二醇二乙醚、四氢呋喃(THF)和1，4-二噁烷等醚类，等等。对于溶剂的用量没有特别限定，只要本发明的制造方法中的反应充分进行即可，可以从相对于原料酰胺的重量通常1-100倍容量、优选5-20倍容量的范围中适当选择。

在本发明的制造方法中，对反应温度没有特别限定，可从通常为30-180℃、优选为100-150℃的范围中适当选择。反应时间自然根据反应条件的不同而不同，可从通常30分钟-24小时的范围中适当选择。另外，本发明的制造方法优选在惰性气体气氛下进行。作为惰性气体，具体而言，可列举出氮气和氩气等。

通过本发明的制造方法所得到的胺可以通过蒸馏、柱色谱等进行纯化。

实施例

下文使用实施例更具体地说明本发明，但本发明并不受这些实施例的任何限定。

[测定设备]

使用以下设备测定实施例中所得到的化合物的物理性质。

GC/MS：GCMS-QP2010 SE(岛津制作所制造)

色谱柱：RTX-1(长度30m×内径0.25mm、液相膜厚0.25μm)

气相色谱纯度：GC-4000 plus(GL Science制造)

色谱柱：Inert Cap 1(长度30m×内径0.25mm、液相膜厚0.25μm)

温度条件：色谱柱100℃→10℃/min→300℃

进样口250℃、检测器250℃(FID)

(实施例1)使用二甲基氨基硼氢化锂制造胺

在50mL高压釜中加入酰胺200mg、叔丁基氯化镁的THF溶液(1.0M、1.25当量)，在室温搅拌30分钟。然后，在加入二甲基氨基硼氢化锂的THF溶液(1.0M、1.25当量)之后，在120℃的浴温搅拌5小时。将反应液冷却至室温后，用甲醇进行猝灭，通过GC来确认产物。结果在以下的表1中示出。

需要说明的是，选择性通过以下公式来计算。(以下相同)

选择性(％)＝(A)/(B)

A：产物GC面积值

B：产物GC面积值+产物以外的GC面积值(其中，不包括反应底物的GC面积值)

[表1]

(比较例1)苄基苯甲酰胺的还原

在50mL高压釜中加入苄基苯甲酰胺200mg、THF 1.2mL，在室温搅拌30分钟。然后，在加入二甲基氨基硼氢化锂的THF溶液1.2mL(1.0M、1.25当量)之后，在120℃的浴温搅拌5小时。将反应液冷却至室温后，用甲醇进行猝灭，通过GC来进行分析，结果是苄基苯甲酰胺的转化率为3.7％。

(实施例2)使用吡咯烷并硼氢化锂制造胺

使用吡咯烷并硼氢化锂的THF溶液(1.0M、1.25当量)替代实施例1中的二甲基氨基硼氢化锂，进行与实施例1同样的操作，结果在以下的表2中示出。

[表2]

(实施例3)使用吗啉代硼氢化锂制造胺

使用吗啉代硼氢化锂的THF溶液(1.0M、1.25当量)替代实施例1中的二甲基氨基硼氢化锂，进行与实施例1同样的操作，结果在以下的表3中示出。

[表3]

(实施例4)使用硼氢化锂制造N，N-二苄胺

在50mL高压釜中加入苄基苯甲酰胺200mg、叔丁基氯化镁的THF溶液1.2mL(1.0M、1.25当量)，在室温搅拌30分钟。然后，在加入硼氢化锂61.8mg(3.0当量)之后，在120℃的浴温搅拌5小时。将反应液冷却至室温后，用甲醇进行猝灭，通过GC来确认产物，结果是以100％转化率、99％选择性得到目标物质。

(实施例5)使用双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠制造胺

使用双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠的70％甲苯溶液(1.25当量)替代实施例1中的二甲基氨基硼氢化锂，进行与实施例1同样的操作，结果在以下的表4中示出。

[表4]

产业上的可利用性

根据本发明，能够以高收率且从制造经济性的观点出发非常有利地得到作为香料、或作为药品等的有机合成原料有用的胺，因此，本发明可期待广泛用于化妆品、药品等领域。