阿糖胞苷前药MB07133晶型D及其应用

本申请是中国专利申请第202010391424.0号(申请日：2020年5月11日)的分案申请，其全文纳入本申请参考。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体而言，本发明涉及阿糖胞苷前药MB07133的晶型及其应用等。

背景技术

MB07133，即4-氨基-1-[5-O-(2R,4S)-2-氧基-4-(4-吡啶)-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2]-β-D-阿拉伯呋喃糖基-2(1H)-嘧啶酮，又称阿糖胞苷前药，其结构如式(I)所示：

该化合物是中国专利CN1711278A公开的前药化合物中的阿糖胞苷hepdirect前药的化合物，可以用于治疗或预防肝脏疾病或代谢性疾病，特别是用于治疗晚期肝癌。然而，该专利没有公开或启示要对该化合物的晶体学进行研究。

在MB07133是否进一步存在新的(单)晶型尚无法预期的情况下，可用于结晶的现有溶剂及混合溶剂更是天文数字般多，然而，本发明人没有畏缩，进行了长期艰苦的研究，发现对MB07133进行结晶，晶体分布非常复杂，常结晶出多晶，不容易获得单晶，但是本发明人最终令人预料不到地有效结晶获得了一系列晶体，并从中优选出6种不同的单晶，在稳定性方面带来了优势，从而便于生产、储运和/或提高肝靶向治疗的安全性。

发明内容

本发明要解决的技术问题在于提供MB07133的新晶型。另外，本发明还提供了该晶型的制备方法、包含该晶型的药物以及治疗方面的应用和检测方法等。

具体而言，第一方面，本发明提供了MB07133的晶体，其选自晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E或晶型F之一。

在本文中，如无相反的指示，术语“晶体”和“晶型”可以互换使用，指的是内部质点在三维空间呈周期性重复排列的固体；术语“(某)晶型”、“晶型(某)”、“晶型(某)晶体”和“(某)型晶体”可以互换使用，指的是具体所指代的某种晶体。优选本发明第一方面的晶体是单晶。

在本发明第一方面的晶体中，晶型A晶体具有基本上如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。在本发明的具体实施方式中，A晶型的X-射线粉末衍射图谱在2θ(°,±0.2)：10.6°、12.5°、13.7°、16.0、16.3°、17.2°、17.4°、18.6°、20.3°、21.8°、22.2°、23.1°、23.4°、24.9°、25.6°、26.0°、28.7°、29.4°、30.1°、31.0°、32.9°、37.8°处有衍射峰；另外，A型晶体的差热分析曲线在239.81℃有一尖吸热峰；

晶型B晶体具有基本上如图2所示的X-射线粉末衍射图谱。在本发明的具体实施方式中，B晶型的X-射线粉末衍射图谱在2θ(°,±0.2)：10.4°、12.1°、15.8°、16.1°、17.3°、18.6°、20.2°、21.6°、22.1°、22.9°、23.2°、24.8°、25.4°、25.8°、30.8°处有衍射峰；另外，B型晶体的差热分析曲线在253.21℃有一尖吸热峰；

晶型C晶体具有基本上如图3所示的X-射线粉末衍射图谱。在本发明的具体实施方式中，C晶型的X-射线粉末衍射图谱在2θ(°,±0.2)：10.5°、12.4°、13.5°、15.8°、16.3°、17.4°、18.6°、20.2°、21.6°、22.1°、23.0°、23.3°、24.8°、25.5°、28.6°、29.3°、31.0°处有衍射峰；另外，C型晶体的差热分析曲线在247.95℃有一尖吸热峰；

晶型D晶体具有基本上如图4所示的X-射线粉末衍射图谱。在本发明的具体实施方式中，D晶型的X-射线粉末衍射图谱在2θ(°,±0.2)：12.5°、15.5°、15.9°、16.3°、18.2°、18.6°、19.6°、20.3°、21.2°、23.1°、23.4°、24.2°、24.4°、24.8°、27.4°处有衍射峰；另外，D型晶体的差热分析曲线在251.10℃有一尖吸热峰；

晶型E晶体具有基本上如图5所示的X-射线粉末衍射图谱。在本发明的具体实施方式中，E晶型的X-射线粉末衍射图谱在2θ(°,±0.2)：10.6°、12.5°、13.7°、15.5°、16.0°、16.5°、17.2°、17.5°、18.2°、18.7°、20.4°、21.7°、22.2°、23.1°、23.4°、24.3°、24.9°、25.6°、26.0°、27.2°、29.4°、31.0°、41.5°处有衍射峰；另外，E型晶体的差热分析曲线在246.59℃有一尖吸热峰；

晶型F晶体具有基本上如图5所示的X-射线粉末衍射图谱。在本发明的具体实施方式中，F晶型的X-射线粉末衍射图谱在2θ(°,±0.2)：10.6°、12.3°、12.5°、13.7°、16.0°、16.5°、17.2°、17.5°、17.7°、18.7°、20.4°、21.8°、22.2°、23.1°、23.4°、24.9°、25.6°、28.7°、29.4°、30.1°、31.0°处有衍射峰；另外，E型晶体的差热分析曲线在249.26℃有一尖吸热峰。

现有技术中能用于结晶的溶剂种类繁多，而不同种类和比例的溶剂组成的混合溶剂更是无法计数，而结晶实践基本上还留于经验，一般无法根据结晶条件预测出结晶出的晶型。而本发明人通过对MB07133长期而艰苦的研究，并且凭借了一些运气，终于发现了能用于结晶MB07133的溶剂及其制备方法。因此在第二方面，本发明提供了本发明第一方面的晶体的制备方法。

对于晶型A晶体，其制备方法包括：将MB07133溶解于硫酸溶液中，于15～25℃搅拌后，加入磷酸二氢钠，再缓慢加入氢氧化钠溶液，调节pH值至5.0-8.0，于10～20℃搅拌，收集晶体并干燥。其中，MB07133可以是无定型的，也可以是晶型B、晶型C、晶型D、晶型E或晶型F。

对于晶型B晶体，其制备方法包括：MB07133在二甲基亚砜中加热搅拌至溶解，滴加甲苯后冷却至0～10℃，搅拌，收集晶体并干燥。其中，MB07133可以是无定型的，也可以是晶型A、晶型C、晶型D、晶型E或晶型F。

对于晶型C晶体，其制备方法包括：MB07133在二甲基亚砜中加热搅拌至溶解，滴加丙酮后冷却至0～10℃，搅拌，收集晶体并干燥。其中，MB07133可以是无定型的，也可以是晶型A、晶型B、晶型D、晶型E或晶型F。

对于晶型D晶体，其制备方法包括：MB07133在N，N-二甲基甲酰胺中加热搅拌至溶解，滴加乙酸乙酯后冷却至0～10℃，搅拌，收集晶体并干燥。其中，MB07133可以是无定型的，也可以是晶型A、晶型B、晶型C、晶型E或晶型F。

对于晶型E晶体，其制备方法包括：MB07133在N-甲基吡咯烷酮和水中加热搅拌至溶解，滴加丙酮后冷却至0～10℃，搅拌，收集晶体并干燥。其中，MB07133可以是无定型的，也可以是晶型A、晶型B、晶型C、晶型D或晶型F。

对于晶型F晶体，其制备方法包括：MB07133在二甲基亚砜和水中加热搅拌至溶解，滴加异丙醇后冷却至0～10℃，搅拌，收集晶体并干燥。其中，MB07133可以是无定型的，也可以是晶型A、晶型B、晶型C、晶型D或晶型E。

第三方面，本发明提供了用于治疗或预防肝脏疾病或代谢性疾病的药物，特别是用于治疗晚期肝癌的靶向新药,其包括本发明第一方面的晶体和药学上可接受的辅料，优选其由本发明第一方面的晶体和药学上可接受的辅料组成。在本文中，药学上可接受的辅料指无毒的填充剂、稳定剂、稀释剂、佐剂或其他制剂辅料。例如，稀释剂、赋形剂，如水、生理盐水、微晶纤维素等；填充剂，如淀粉、蔗糖等；粘合剂，如淀粉、纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和/或聚乙烯吡咯烷酮；湿润剂，如甘油；崩解剂，如琼脂、碳酸钙和/或碳酸氢钠；吸收促进剂，如季铵化合物；表面活性剂，如十六烷醇；吸附载体，如高岭土和/或皂粘土；润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙/镁、聚乙二醇等。另外，本发明的药物组合物还可以进一步含有其它辅料，如香味剂、甜味剂等。本发明第三方面的药物还可以进一步包括其他用于治疗或预防肝脏疾病或代谢性疾病的活性成分，特别是用于治疗晚期肝癌的活性成分。

根据本领域的公知技术，可以根据治疗目的、给药途径的需要将药物组合物制成各种剂型，优选该组合物为单位给药剂量形式，如冻干剂、片剂、胶囊、粉剂、乳液剂、水针剂或喷雾剂，更优选该药物组合物为注射剂型或口服剂型(如，片剂或胶囊)，更优选是注射剂型(如，冻干粉针剂)。药物可以通过常规途径施用，特别是肠内，例如口服，例如以片剂或胶囊剂形式，进行施用；或非肠道施用，例如以可注射溶液剂或混悬剂形式，进行施用；或鼻部使用。

第四方面，本发明提供了晶体在制备用于治疗或预防肝脏疾病或代谢性疾病的药物中的应用，特别是用于治疗晚期肝癌的应用。本发明的药物以有效剂量施用，其中有效剂量通常是以本发明第一方面的晶体的量计的。有效剂量可以是单位给药剂量形式(如，一片、一针、一丸或一剂)的药物中的含量，也可以是所需治疗/预防的患者的单位剂量(如，单位体重剂量)。药物制造商能够很容易地通过所需治疗/预防的患者群体的平均体重将所需治疗/预防的患者的单位体重剂量换算成单位给药剂量形式的药物中的含量，例如，成人患者的平均体重可以是60kg，因此通过平均体重乘以成人的单位体重剂量，即可得到用于成人的单位给药剂量形式的药物中的含量。

在本文中，患者可以是哺乳动物，如人、兔、狗或鼠，优选是人。根据本领域普通技术人员所公知的实验动物与人的等效剂量换算关系(通常可参见FDA、SFDA等药品管理机构的指导意见，也可参见“黄继汉等.药理试验中动物间和动物与人体间的等效剂量换算.中国临床药理学与治疗学,2004，9(9):1069-1072”)可从实验动物的剂量推导出人的单位体重剂量。例如，对于常用的实验动物小鼠而言，根据上述文献，其与成人的换算关系约为12：1；对于常用的实验动物大鼠而言，根据上述文献，其与成人的换算关系约为6：1。本品的给药量为300～1200mg/m

第四方面的应用是在制备用于治疗或预防乙型肝炎的药物中的应用。也优选本发明第四方面的应用是在制备用于治疗晚期肝癌的药物中的应用。

第五方面，本发明提供了检测本发明第一方面的晶体的方法，其特征在于，对疑似晶体进行X-射线粉末衍射检测，将所得到的X-射线粉末衍射图谱与如图1或2或3或4或5或6所示的X-射线粉末衍射图谱进行比对。根据图谱的谱线位置(通常Bragg’s2θ角的度数表示)、谱线高度、相对丰度和/或晶面间距离d(通常以

本发明的有益效果在于，获得了MB07133性质优异的晶体，其具有良好稳定性，且纯度高，不含溶剂和水分，更加方便了制剂工艺过程的适应性，也便于储存。

为了便于理解，本发明引用了公开专利，这些专利是为了更清楚地描述本发明，其全文内容均纳入本文进行参考，就好像它们全文在本文中完整记载过一遍了。

以下将通过具体的实施例和附图对本发明进行详细地描述。需要特别指出的是，这些描述仅仅是示例性的描述，并不构成对本发明范围的限制。依据本说明书的论述，本发明的许多变化、改变对所属领域技术人员来说都是显而易见了。

附图说明

图1：MB07133晶型A的X-射线粉末衍射图谱。

图2：MB07133晶型B的X-射线粉末衍射图谱。

图3：MB07133晶型C的X-射线粉末衍射图谱。

图4：MB07133晶型D的X-射线粉末衍射图谱。

图5：MB07133晶型E的X-射线粉末衍射图谱。

图6：MB07133晶型F的X-射线粉末衍射图谱。

图7：MB07133晶型A的差热分析曲线图谱。

图8：MB07133晶型B的差热分析曲线图谱。

图9：MB07133晶型C的差热分析曲线图谱。

图10：MB07133晶型D的差热分析曲线图谱。

图11：MB07133晶型E的差热分析曲线图谱。

图12：MB07133晶型F的差热分析曲线图谱。

具体实施方式

以下将结合实例详细的解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明技术方案，但是本发明的保护范围并非限定于此。

实验所用的测试仪器

1、X-射线粉末衍射图谱

仪器：PHI-5400型X-射线光电子分析仪(可购自美国PE公司)

测试参数为：电压：46kv，电流：40mA，铜kα辐射，λ：

2、热差分析图谱(DSC)

仪器：SII Nano，EXSTAR，DSC6220

升温速度：10℃/min

温度范围：50～250℃

载气：高纯氮气

3、物料来源：

MB07133化合物合成参照中国专利CN1711278A的制备方法制备。具体如下：

氮气保护下，向反应釜中加入2,3-二O-TBS-阿糖胞苷-N,N-二甲基甲脒(250g，0.47moL)和四氢呋喃(2.5L)，冷却至4℃，控温不超过8℃滴加氯化叔丁基镁溶液(617mL，0.62moL)，加毕反应1.25h。一次性加入磷酸酯试剂(262g，0.78moL)，室温下搅拌反应16h。滴加氯化铵溶液(20％，2.5L)，并加入乙酸乙酯(2.5L)搅拌分液，再用乙酸乙酯(1.1L)萃取水相，合并有机相，氯化钠溶液(15％，1.6L)反洗分液，硫酸镁(260g)干燥，过滤浓缩至干，得526g深橙色浆状物。

用甲醇(2.5L)和HCl-二恶烷溶液(790mL,3.16moL)，在50～55℃溶解上述深橙色浆状物，并在50～55℃下反应16h，减压浓缩，得到粘稠橙色焦油。用水(800mL)和乙酸乙酯(800mL)进行分配上述焦油，缓慢加入碳酸氢钠固体，直至水pH值为7，分液，乙酸乙酯(800mL)再次萃取，水相过滤减压浓缩，并用乙醇带除水至干，得到445g油状物。加入乙醇(700mL)，常温搅拌2h，过滤干燥得到199g固体，再用水(650mL)打浆，并加入盐酸(20mL),搅拌反应，再加入碳酸氢钠固体(36g)调节值为6-7，过滤，烘干，得到MB07133固体160g。

MB07133化合物的

实施例1

一种阿糖胞苷前药MB07133晶型A晶体的制备和鉴定

向100mL三口瓶中，加入纯化水30mL，加入取前述获得MB07133白色粉末10g，搅拌下滴加3mol/L的硫酸水溶液，调节pH值为2.0-5.0。控制温度15～25℃搅拌1h，加入磷酸二氢钠0.14g，向反应体系中缓慢滴加14％的氢氧化钠水溶液，调节pH值为5.0-8.0。调节pH值后，控制温度10～20℃，搅拌3小时，离心，收集滤饼，保留晶体，然后直接于50℃烘干。X-射线粉末衍射和DSC检测显示为晶型A晶体，如图1和7所示，表明用该方法能够获得稳定的晶型A晶体。

实施例2

一种阿糖胞苷前药MB07133晶型A晶体的制备和鉴定

向100mL三口瓶中，加入纯化水24mL，MB07133晶型B晶体8g，搅拌下滴加3mol/L的硫酸水溶液，调节pH值为2.0-5.0。控制温度15～25℃搅拌1h，加入磷酸二氢钠1.2g，向反应体系中缓慢滴加14％的氢氧化钠水溶液，调节pH值为5.0-8.0。调节pH值后，控制温度10～20℃，搅拌3小时，离心，收集滤饼，保留晶体，然后直接于50℃烘干。X-射线粉末衍射和DSC检测显示为晶型A晶体。

实施例3

一种阿糖胞苷前药MB07133晶型A晶体的制备和鉴定

向100mL三口瓶中，加入纯化水24mL，MB07133晶型C晶体8g，搅拌下滴加3mol/L的硫酸水溶液，调节pH值为2.0-5.0。控制温度15～25℃搅拌1h，加入磷酸二氢钠1.2g，向反应体系中缓慢滴加14％的氢氧化钠水溶液，调节pH值为5.0-8.0。调节pH值后，控制温度10～20℃，搅拌3小时，离心，收集滤饼，保留晶体，然后直接于50℃烘干。X-射线粉末衍射和DSC检测显示为晶型A晶体。

实施例4

一种阿糖胞苷前药MB07133晶型A晶体的制备和鉴定

向100mL三口瓶中，加入纯化水30mL，MB07133晶型D晶体10g，搅拌下滴加3mol/L的硫酸水溶液，调节pH值为2.0-5.0。控制温度15～25℃搅拌1h，加入磷酸二氢钠1.2g，向反应体系中缓慢滴加14％的氢氧化钠水溶液，调节pH值为5.0-8.0。调节pH值后，控制温度10～20℃，搅拌3小时，离心，收集滤饼，保留晶体，然后直接于50℃烘干。X-射线粉末衍射和DSC检测显示为晶型A晶体。

实施例5

一种阿糖胞苷前药MB07133晶型A晶体的制备和鉴定

向100mL三口瓶中，加入纯化水24mL，MB07133晶型E晶体8g，搅拌下滴加3mol/L的硫酸水溶液，调节pH值为2.0-5.0。控制温度15～25℃搅拌1h，加入磷酸二氢钠1.2g，向反应体系中缓慢滴加14％的氢氧化钠水溶液，调节pH值为5.0-8.0。调节pH值后，控制温度10～20℃，搅拌3小时，离心，收集滤饼，保留晶体，然后直接于50℃烘干。X-射线粉末衍射和DSC检测显示为晶型A晶体。

实施例6

一种阿糖胞苷前药MB07133晶型A晶体的制备和鉴定

向100mL三口瓶中，加入纯化水30mL，MB07133晶型F晶体10g，搅拌下滴加3mol/L的硫酸水溶液，调节pH值为2.0-5.0。控制温度15～25℃搅拌1h，加入磷酸二氢钠1.2g，向反应体系中缓慢滴加14％的氢氧化钠水溶液，调节pH值为5.0-8.0。调节pH值后，控制温度10～20℃，搅拌3小时，离心，收集滤饼，保留晶体，然后直接于50℃烘干。X-射线粉末衍射和DSC检测显示为晶型A晶体。

实施例7

一种阿糖胞苷前药MB07133晶型B晶体的制备和鉴定。

向500mL三口瓶中，加入100mL二甲基亚砜，加入取前述获得MB07133白色粉末10g，搅拌加热至130℃，使固体完全溶解，然后滴加100mL甲苯，加毕，冷却至0～10℃，并保温0～10℃搅拌3h，抽滤，保留晶体，然后直接于50℃鼓风烘干。X-射线粉末衍射和DSC检测显示为晶型B晶体，如图2和8所示，表明用该方法能够获得稳定的晶型B晶体。

实施例8

一种阿糖胞苷前药MB07133晶型B晶体的制备和鉴定。

向500mL三口瓶中，加入100mL二甲基亚砜，加入MB07133晶型A晶体10g，搅拌加热至125℃，使固体完全溶解，然后滴加100mL甲苯，加毕，冷却至0～10℃，并保温0～10℃搅拌3h，抽滤，保留晶体，然后直接于50℃鼓风烘干。X-射线粉末衍射和DSC检测显示为晶型B晶体。

实施例9

一种阿糖胞苷前药MB07133晶型B晶体的制备和鉴定。

向500mL三口瓶中，加入100mL二甲基亚砜，加入MB07133晶型C晶体10g，搅拌加热至130℃，使固体完全溶解，然后滴加100mL甲苯，加毕，冷却至0～10℃，并保温0～10℃搅拌3h，抽滤，保留晶体，然后直接于50℃鼓风烘干。X-射线粉末衍射和DSC检测显示为晶型B晶体。

实施例10

一种阿糖胞苷前药MB07133晶型B晶体的制备和鉴定。

向500mL三口瓶中，加入100mL二甲基亚砜，加入MB07133晶型D晶体10g，搅拌加热至128℃，使固体完全溶解，然后滴加100mL甲苯，加毕，冷却至0～10℃，并保温0～10℃搅拌3h，抽滤，保留晶体，然后直接于50℃鼓风烘干。X-射线粉末衍射和DSC检测显示为晶型B晶体。

实施例11

一种阿糖胞苷前药MB07133晶型B晶体的制备和鉴定。

向500mL三口瓶中，加入100mL二甲基亚砜，加入MB07133晶型E晶体10g，搅拌加热至125℃，使固体完全溶解，然后滴加100mL甲苯，加毕，冷却至0～10℃，并保温0～10℃搅拌3h，抽滤，保留晶体，然后直接于50℃鼓风烘干。X-射线粉末衍射和DSC检测显示为晶型B晶体。

实施例12

一种阿糖胞苷前药MB07133晶型B晶体的制备和鉴定。

向500mL三口瓶中，加入100mL二甲基亚砜，加入MB07133晶型F晶体10g，搅拌加热至128℃，使固体完全溶解，然后滴加100mL甲苯，加毕，冷却至0～10℃，并保温0～10℃搅拌3h，抽滤，保留晶体，然后直接于50℃鼓风烘干。X-射线粉末衍射和DSC检测显示为晶型B晶体。

实施例13

一种阿糖胞苷前药MB07133晶型C晶体的制备和鉴定。

向500mL三口瓶中，加入100mL二甲基亚砜，加入取前述获得MB07133白色粉末10g，搅拌加热至115℃，使固体完全溶解，然后滴加150mL丙酮，加毕，冷却至0～10℃，并保温0～10℃搅拌3h，抽滤，保留晶体，然后直接于50℃鼓风烘干。X-射线粉末衍射和DSC检测显示为晶型B晶体，如图3和9所示，表明用该方法能够获得稳定的晶型B晶体。

实施例14

一种阿糖胞苷前药MB07133晶型C晶体的制备和鉴定。

向500mL三口瓶中，加入100mL二甲基亚砜，加入MB07133晶型A晶体10g，搅拌加热至120℃，使固体完全溶解，然后滴加150mL丙酮，加毕，冷却至0～10℃，并保温0～10℃搅拌3h，抽滤，保留晶体，然后直接于50℃鼓风烘干。X-射线粉末衍射和DSC检测显示为晶型C晶体。

实施例15

一种阿糖胞苷前药MB07133晶型C晶体的制备和鉴定。

向500mL三口瓶中，加入100mL二甲基亚砜，加入MB07133晶型B晶体10g，搅拌加热至118℃，使固体完全溶解，然后滴加150mL丙酮，加毕，冷却至0～10℃，并保温0～10℃搅拌3h，抽滤，保留晶体，然后直接于50℃鼓风烘干。X-射线粉末衍射和DSC检测显示为晶型C晶体。

实施例16

一种阿糖胞苷前药MB07133晶型C晶体的制备和鉴定。

向500mL三口瓶中，加入100mL二甲基亚砜，加入MB07133晶型D晶体10g，搅拌加热至118℃，使固体完全溶解，然后滴加150mL丙酮，加毕，冷却至0～10℃，并保温0～10℃搅拌3h，抽滤，保留晶体，然后直接于50℃鼓风烘干。X-射线粉末衍射和DSC检测显示为晶型C晶体。

实施例17

一种阿糖胞苷前药MB07133晶型C晶体的制备和鉴定。

向500mL三口瓶中，加入100mL二甲基亚砜，加入MB07133晶型E晶体10g，搅拌加热至115℃，使固体完全溶解，然后滴加150mL丙酮，加毕，冷却至0～10℃，并保温0～10℃搅拌3h，抽滤，保留晶体，然后直接于50℃鼓风烘干。X-射线粉末衍射和DSC检测显示为晶型C晶体。

实施例18

一种阿糖胞苷前药MB07133晶型C晶体的制备和鉴定。

向500mL三口瓶中，加入100mL二甲基亚砜，加入MB07133晶型F晶体10g，搅拌加热至120℃，使固体完全溶解，然后滴加150mL丙酮，加毕，冷却至0～10℃，并保温0～10℃搅拌3h，抽滤，保留晶体，然后直接于50℃鼓风烘干。X-射线粉末衍射和DSC检测显示为晶型C晶体。

实施例19

一种阿糖胞苷前药MB07133晶型D晶体的制备和鉴定。

向500mL三口瓶中，加入100mLN，N-二甲基甲酰胺，加入取前述获得MB07133白色粉末10g，搅拌加热至120℃，使固体完全溶解，然后降温滴加200mL乙酸乙酯，加毕，冷却至0～10℃，并保温0～10℃搅拌3h，抽滤，保留晶体，然后直接于50℃鼓风烘干。X-射线粉末衍射和DSC检测显示为晶型D晶体，如图4和10所示，表明用该方法能够获得稳定的晶型D晶体。

实施例20

一种阿糖胞苷前药MB07133晶型D晶体的制备和鉴定。

向500mL三口瓶中，加入100mLN，N-二甲基甲酰胺，加入MB07133晶型A晶体10g，搅拌加热至125℃，使固体完全溶解，然后降温滴加200mL乙酸乙酯，加毕，冷却至0～10℃，并保温0～10℃搅拌3h，抽滤，保留晶体，然后直接于50℃鼓风烘干。X-射线粉末衍射和DSC检测显示为晶型D晶体。

实施例21

一种阿糖胞苷前药MB07133晶型D晶体的制备和鉴定。

向500mL三口瓶中，加入100mLN，N-二甲基甲酰胺，加入MB07133晶型B晶体10g，搅拌加热至120℃，使固体完全溶解，然后降温滴加200mL乙酸乙酯，加毕，冷却至0～10℃，并保温0～10℃搅拌3h，抽滤，保留晶体，然后直接于50℃鼓风烘干。X-射线粉末衍射和DSC检测显示为晶型D晶体。

实施例22

一种阿糖胞苷前药MB07133晶型D晶体的制备和鉴定。

向500mL三口瓶中，加入100mLN，N-二甲基甲酰胺，加入MB07133晶型C晶体10g，搅拌加热至118℃，使固体完全溶解，然后降温滴加200mL乙酸乙酯，加毕，冷却至0～10℃，并保温0～10℃搅拌3h，抽滤，保留晶体，然后直接于50℃鼓风烘干。X-射线粉末衍射和DSC检测显示为晶型D晶体。

实施例23

一种阿糖胞苷前药MB07133晶型D晶体的制备和鉴定。

向500mL三口瓶中，加入100mLN，N-二甲基甲酰胺，加入MB07133晶型E晶体10g，搅拌加热至116℃，使固体完全溶解，然后降温滴加200mL乙酸乙酯，加毕，冷却至0～10℃，并保温0～10℃搅拌3h，抽滤，保留晶体，然后直接于50℃鼓风烘干。X-射线粉末衍射和DSC检测显示为晶型D晶体。

实施例24

一种阿糖胞苷前药MB07133晶型D晶体的制备和鉴定。

向500mL三口瓶中，加入100mLN，N-二甲基甲酰胺，加入MB07133晶型F晶体10g，搅拌加热至118℃，使固体完全溶解，然后降温滴加200mL乙酸乙酯，加毕，冷却至0～10℃，并保温0～10℃搅拌3h，抽滤，保留晶体，然后直接于50℃鼓风烘干。X-射线粉末衍射和DSC检测显示为晶型D晶体。

实施例25

一种阿糖胞苷前药MB07133晶型E晶体的制备和鉴定。

向500mL三口瓶中，加入20mL N-甲基吡咯烷酮，加入20mL水，再加入取前述获得MB07133白色粉末10g，搅拌加热至100℃，使固体完全溶解，然后降温滴加100mL丙酮，加毕，冷却至0～10℃，并保温0～10℃搅拌3h，抽滤，保留晶体，然后直接于50℃鼓风烘干。X-射线粉末衍射和DSC检测显示为晶型D晶体，如图5和11所示，表明用该方法能够获得稳定的晶型E晶体。

实施例26

一种阿糖胞苷前药MB07133晶型E晶体的制备和鉴定。

向500mL三口瓶中，加入20mL N-甲基吡咯烷酮，加入20mL水，再加入MB07133晶型A晶体10g，搅拌加热至105℃，使固体完全溶解，然后滴加100mL丙酮，加毕，冷却至0～10℃，并保温0～10℃搅拌3h，抽滤，保留晶体，然后直接于50℃鼓风烘干。X-射线粉末衍射和DSC检测显示为晶型E晶体。

实施例27

一种阿糖胞苷前药MB07133晶型E晶体的制备和鉴定。

向500mL三口瓶中，加入20mL N-甲基吡咯烷酮，加入20mL水，再加入MB07133晶型B晶体10g，搅拌加热至110℃，使固体完全溶解，然后滴加100mL丙酮，加毕，冷却至0～10℃，并保温0～10℃搅拌3h，抽滤，保留晶体，然后直接于50℃鼓风烘干。X-射线粉末衍射和DSC检测显示为晶型E晶体。

实施例28

一种阿糖胞苷前药MB07133晶型E晶体的制备和鉴定。

向500mL三口瓶中，加入20mL N-甲基吡咯烷酮，加入20mL水，再加入MB07133晶型C晶体10g，搅拌加热至110℃，使固体完全溶解，然后滴加100mL丙酮，加毕，冷却至0～10℃，并保温0～10℃搅拌3h，抽滤，保留晶体，然后直接于50℃鼓风烘干。X-射线粉末衍射和DSC检测显示为晶型E晶体。

实施例29

一种阿糖胞苷前药MB07133晶型E晶体的制备和鉴定。

向500mL三口瓶中，加入20mL N-甲基吡咯烷酮，加入20mL水，再加入MB07133晶型D晶体10g，搅拌加热至107℃，使固体完全溶解，然后滴加100mL丙酮，加毕，冷却至0～10℃，并保温0～10℃搅拌3h，抽滤，保留晶体，然后直接于50℃鼓风烘干。X-射线粉末衍射和DSC检测显示为晶型E晶体。

实施例30

一种阿糖胞苷前药MB07133晶型E晶体的制备和鉴定。

向500mL三口瓶中，加入20mL N-甲基吡咯烷酮，加入20mL水，再加入MB07133晶型F晶体10g，搅拌加热至120℃，使固体完全溶解，然后滴加100mL丙酮，加毕，冷却至0～10℃，并保温0～10℃搅拌3h，抽滤，保留晶体，然后直接于50℃鼓风烘干。X-射线粉末衍射和DSC检测显示为晶型E晶体。

实施例31

一种阿糖胞苷前药MB07133晶型F晶体的制备和鉴定。

向250mL三口瓶中，分别加入10mL纯化水，加入10mL DMSO，加入取前述获得MB07133白色粉末5g，搅拌加热至100℃，至固体完全溶解，然后滴加150mL异丙醇，加毕，冷却至0～10℃，并保温0～10℃搅拌3h，抽滤，保留晶体，然后直接于50℃鼓风烘干。X-射线粉末衍射和DSC检测显示为晶型F晶体，如图6和12所示，表明用该方法能够获得稳定的晶型F晶体。

实施例32

一种阿糖胞苷前药MB07133晶型F晶体的制备和鉴定。

向500mL三口瓶中，分别加入20mL纯化水，20mL DMSO，再加入MB07133晶型A晶体10g，搅拌加热至110℃，至固体完全溶解，然后滴加300mL异丙醇，加毕，冷却至0～10℃，并保温0～10℃搅拌3h，抽滤，保留晶体，然后直接于50℃鼓风烘干。X-射线粉末衍射和DSC检测显示为晶型F晶体。

实施例33

一种阿糖胞苷前药MB07133晶型C晶体的制备和鉴定。

向250mL三口瓶中，分别加入20mL纯化水，20mLDMSO，再加入MB07133晶型B晶体10g，搅拌加热至120℃，至固体完全溶解，然后滴加300mL异丙醇，加毕，冷却至0～10℃，并保温0～10℃搅拌3h，抽滤，保留晶体，然后直接于50℃鼓风烘干。X-射线粉末衍射和DSC检测显示为晶型F晶体。

实施例34

一种阿糖胞苷前药MB07133晶型F晶体的制备和鉴定。

向250mL三口瓶中，分别加入20mL纯化水，20mLDMSO，再加入MB07133晶型C晶体10g，搅拌加热至110℃，至固体完全溶解，然后滴加300mL异丙醇，加毕，冷却至0～10℃，并保温0～10℃搅拌3h，抽滤，保留晶体，然后直接于50℃鼓风烘干。X-射线粉末衍射和DSC检测显示为晶型F晶体。

实施例35

一种阿糖胞苷前药MB07133晶型F晶体的制备和鉴定。

向250mL三口瓶中，分别加入20mL纯化水，20mLDMSO，再加入MB07133晶型D晶体10g，搅拌加热至115℃，至固体完全溶解，然后滴加300mL异丙醇，加毕，冷却至0～10℃，并保温0～10℃搅拌3h，抽滤，保留晶体，然后直接于50℃鼓风烘干。X-射线粉末衍射和DSC检测显示为晶型F晶体。

实施例36

一种阿糖胞苷前药MB07133晶型F晶体的制备和鉴定。

向250mL三口瓶中，分别加入20mL纯化水，20mLDMSO，再加入MB07133晶型E晶体10g，搅拌加热至112℃，至固体完全溶解，然后滴加300mL异丙醇，加毕，冷却至0～10℃，并保温0～10℃搅拌3h，抽滤，保留晶体，然后直接于50℃鼓风烘干。X-射线粉末衍射和DSC检测显示为晶型F晶体。

实施例37

晶型A晶体化合物的稳定性

本实施例描述了本发明的晶型A晶体化合物的稳定性实验。

在高温、高湿、光照三种条件下晶型A晶体化合物的稳定性测试，结果如下表(表1)所示，高温(60℃)、高湿(90％±5％)、强光(4500Lx)条件下样品有关物质中基本无变化，表明晶型A对高温60℃、高湿、光照稳定。

在40℃下进行经6月稳定性测试，结果如下表(表2)所示，这表明本发明的晶体稳定性良好，适合长期保存。

实施例38

晶型B晶体化合物的稳定性

本实施例描述了本发明的晶型B晶体化合物的稳定性实验。

在高温、高湿、光照三种条件下晶型B晶体化合物的稳定性测试，结果如下表(表3)所示，高温(60℃)、高湿(90％±5％)、强光(4500Lx)条件下样品有关物质中基本无变化，表明晶型B对高温60℃、高湿、光照稳定。

在40℃下进行经6月稳定性测试，结果如下表(表4)所示，这表明本发明的晶体稳定性良好，适合长期保存。

实施例39

晶型C晶体化合物的稳定性

本实施例描述了本发明的晶型C晶体化合物的稳定性实验。

在高温、高湿、光照三种条件下晶型C晶体化合物的稳定性测试，结果如下表(表5)所示，高温(60℃)、高湿(90％±5％)、强光(4500Lx)条件下样品有关物质中基本无变化，表明晶型B对高温60℃、高湿、光照稳定。

在40℃下进行经6月稳定性测试，结果如下表(表6)所示，这表明本发明的晶体稳定性良好，适合长期保存。

实施例40

晶型D晶体化合物的稳定性

本实施例描述了本发明的晶型D晶体化合物的稳定性实验。

在高温、高湿、光照三种条件下晶型D晶体化合物的稳定性测试，结果如下表(表7)所示，高温(60℃)、高湿(90％±5％)、强光(4500Lx)条件下样品有关物质中基本无变化，表明晶型D对高温60℃、高湿、光照稳定。

在40℃下进行经6月稳定性测试，结果如下表(表8)所示，这表明本发明的晶体稳定性良好，适合长期保存。

实施例41

晶型E晶体化合物的稳定性

本实施例描述了本发明的晶型E晶体化合物的稳定性实验。

在高温、高湿、光照三种条件下晶型E晶体化合物的稳定性测试，结果如下表(表9)所示，高温(60℃)、高湿(90％±5％)、强光(4500Lx)条件下样品有关物质中基本无变化，表明晶型E对高温60℃、高湿、光照稳定。

在40℃下进行经6月稳定性测试，结果如下表(表10)所示，这表明本发明的晶体稳定性良好，适合长期保存。

实施例42

晶型F晶体化合物的稳定性

本实施例描述了本发明的晶型F晶体化合物的稳定性实验。

在高温、高湿、光照三种条件下晶型F晶体化合物的稳定性测试，结果如下表(表11)所示，高温(60℃)、高湿(90％±5％)、强光(4500Lx)条件下样品有关物质中基本无变化，表明晶型F对高温60℃、高湿、光照稳定。

在40℃下进行经6月稳定性测试，结果如下表(表12)所示，这表明本发明的晶体稳定性良好，适合长期保存。

实施例43

包含本发明的晶型A晶体的药物组合物

按处方如下表(表13)称取或量取物料，将MB07133的晶型A晶体加入至温度为(2℃～8℃)的注射用水中，搅拌加入磷酸调节pH值至3.8～4.0，继续搅拌使溶液澄清。置于低温水浴中，使其温度保持在(2℃～8℃)，加入0.1％(w/v)的针用活性炭，搅拌30min，脱炭，经0.45μm滤膜初滤，再经0.22μm滤膜精滤，灌装和半加塞后，置入冷冻干燥机中，冷冻干燥，全压塞，轧盖。得到MB07133冻干粉针剂。

实施例44

包含本发明的晶型B晶体的药物组合物

按处方如下表(表14)称取或量取物料，将MB07133的晶型B晶体加入至温度为(2℃～8℃)的注射用水中，搅拌加入磷酸调节pH值至3.8～4.0，继续搅拌使溶液澄清。置于低温水浴中，使其温度保持在(2℃～8℃)，加入0.1％(w/v)的针用活性炭，搅拌30min，脱炭，经0.45μm滤膜初滤，再经0.22μm滤膜精滤，灌装和半加塞后，置入冷冻干燥机中，冷冻干燥，全压塞，轧盖。得到MB07133冻干粉针剂。

实施例45

包含本发明的晶型C晶体的药物组合物

按处方如下表(表15)称取或量取物料，将MB07133的晶型C晶体加入至温度为(2℃～8℃)的注射用水中，搅拌加入磷酸调节pH值至3.8～4.0，继续搅拌使溶液澄清。置于低温水浴中，使其温度保持在(2℃～8℃)，加入0.1％(w/v)的针用活性炭，搅拌30min，脱炭，经0.45μm滤膜初滤，再经0.22μm滤膜精滤，灌装和半加塞后，置入冷冻干燥机中，冷冻干燥，全压塞，轧盖。得到MB07133冻干粉针剂。

实施例46

包含本发明的晶型D晶体的药物组合物

按处方如下表(表16)称取或量取物料，将MB07133的晶型D晶体加入至温度为(2℃～8℃)的注射用水中，搅拌加入磷酸调节pH值至3.8～4.0，继续搅拌使溶液澄清。置于低温水浴中，使其温度保持在(2℃～8℃)，加入0.1％(w/v)的针用活性炭，搅拌30min，脱炭，经0.45μm滤膜初滤，再经0.22μm滤膜精滤，灌装和半加塞后，置入冷冻干燥机中，冷冻干燥，全压塞，轧盖。得到MB07133冻干粉针剂。

实施例47

包含本发明的晶型E晶体的药物组合物

按处方如下表(表17)称取或量取物料，将MB07133的晶型E晶体加入至温度为(2℃～8℃)的注射用水中，搅拌加入磷酸调节pH值至3.8～4.0，继续搅拌使溶液澄清。置于低温水浴中，使其温度保持在(2℃～8℃)，加入0.1％(w/v)的针用活性炭，搅拌30min，脱炭，经0.45μm滤膜初滤，再经0.22μm滤膜精滤，灌装和半加塞后，置入冷冻干燥机中，冷冻干燥，全压塞，轧盖。得到MB07133冻干粉针剂。

实施例48

包含本发明的晶型F晶体的药物组合物

按处方如下表(表18)称取或量取物料，将MB07133的晶型F晶体加入至温度为(2℃～8℃)的注射用水中，搅拌加入磷酸调节pH值至3.8～4.0，继续搅拌使溶液澄清。置于低温水浴中，使其温度保持在(2℃～8℃)，加入0.1％(w/v)的针用活性炭，搅拌30min，脱炭，经0.45μm滤膜初滤，再经0.22μm滤膜精滤，灌装和半加塞后，置入冷冻干燥机中，冷冻干燥，全压塞，轧盖。得到MB07133冻干粉针剂。