一种四氟苯菊酯中间体的合成方法

技术领域

本发明设计一种农药技术领域的中间体的合成方法，具体涉及一种四氟苯菊酯中间体的合成方法。

背景技术

四氟苯菊酯作为拟除虫菊酯类农药新品种，是在20世纪80年代害虫对大部分拟除虫菊酯杀虫剂产生不同程度的抗药性的背景下由德国拜耳公司开发的一种高效、安全、低毒的卫生用拟除虫菊酯类杀虫剂。四氟苯菊酯化学名称为2,3,5,6-四氟苄基(1R,3S)-3-(2,2-二氯乙烯基)-2,2-二甲基环丙烷羧酸。目前国内主要用于多种蚊香、防蛀产品的原料四氟苯菊酯，是一个非常具有市场前景的拟除虫菊酯类杀虫剂。

2,3,5,6-四氟苯甲醇是合成四氟苯菊酯的重要中间体，但是其合成难度较大，因此2,3,5,6- 四氟苯甲醇合成技术的突破成为四氟苯菊酯大量生产和推广应用的关键因素。

目前，2,3,5,6-四氟苯甲醇的主要合成路线以不同合成工艺可归纳为以下四条主要的生产路线：

第一种是以2,3,5,6-四氟对苯二甲腈为原料经过水解、脱羧得到2,3,5,6-四氟苯甲酸，可以直接在溶剂存在下以氢氧化锂还原得到四氟苄醇；也可以经过酯化后，再以硼氢化钠还原得到。该路线总体收率较低，反应步骤较长不适合工业化生产。

第二种是以2,3,5,6-四氟对苯二甲腈为原料，在Pd/C催化剂的催化作用下选择性加氢脱除氰基，得到2,3,5,6-四氟苯甲腈，可以在雷氏镍催化存在催化加氢得到2,3,5,6-四氟苯甲醛，再进一步还原得到四氟苄醇；也可以先将2,3,5,6-四氟苯甲腈先制备成2,3,5,6-四氟苯甲醛缩二甲醇后，再经过四氟苯甲醛还原得到四氟苄醇。该方法涉及多个步骤需催化加氢，催化剂的选择、制备，加氢反应器设计与构造复杂，技术难度比较大。

第三种是以4－三氟甲基苯甲酰氟为原料，经过氯化、氟化水解、脱羧等步骤合成四氟苄醇。但是步骤过多，而且原料4－三氟甲基苯甲酰氟价格昂贵，来源不易，工业化前景黯淡。

第四种是以五氟苯甲酸为原料，在LiAlH

CN109293478公开了一种以四氟苯甲酰氯为原料，用经醚类溶剂活化后的硼氢化钠还原得到四氟苯甲醇的方法，该方法实验过程十分繁琐，经过多次滴加试剂、蒸馏以及滤洗才能得到最终产物，后处理较复杂。同时使用二氯甲烷、DMF以及氯化亚砜作为溶剂，环境不友好。

CN200610101064公开了一种以2,3,5,6-四氟苯甲酰氯为原料，在溶剂和还原剂及助剂作用下还原制备2,3,5,6-四氟苯甲醇的方法，该方法溶剂为四氢呋喃，溶剂挥发性大，环境污染严重，且试剂损耗量大，反应后处理复杂，需经抽滤、pH调节、搅拌、萃取、水洗、减压后才能得到最终产物。

因此，为解决现有技术中存在的难题，我们必须找到一条成本低、环境友好而且适合大规模生产的合成路线。

CN105669435公开了一种2,4-二氯-5-苯甲酰氯的制备方法，该方法以2,4-二氯氟苯为原料，经过取代及酰基化反应后生成2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯。为得到目标产物2,3,5,6-四氟苯甲醇，利用氟原子不同卤素独特的性质，特别是定位能力、活性及选择性上的差异，在原料、反应机理、反应条件上都进行改进，以2,4-二氯氟苯为原料通过酰基化、还原等步骤后难以生成目标产物2,3,5,6-四氟苯甲醇，故以2,3,5,6-四氟苯为原料合成2,3,5,6-四氟苯甲醇，且改进后的工艺成本低、选择性高、环境友好并且能够用于大规模生产。

发明内容

为克服上述的缺点，尤其是产率低的不足，本发明提出一种四氟苯菊酯药物中间体的合成方法，该方法具有原料易得，各步反应条件稳定温和并且产率大大提高的优点。

本发明采用的技术方案如下：

一种四氟苯菊酯中间体的合成方法，包括以下步骤：

(1)以2,3,5,6-四氟苯为原料，与四氯化碳反应得到式(Ⅰ)所示的2,3,5,6-四氟三氯甲基苯；

(2)在复合催化剂的作用下，2,3,5,6-四氟三氯甲基苯通过催化水解，得到式(Ⅱ)所示的中间体2,3,5,6-四氟苯甲酰氯；

(3)在催化剂的作用下，2,3,5,6-四氟苯甲酰氯与氢气发生罗森蒙德还原反应，得到式(Ⅲ) 所示的2,3,5,6-四氟苯甲醛；

(4)2,3,5,6-四氟苯甲醛与氢气发生催化加氢反应，得到式Ⅳ所示的2,3,5,6-四氟苯甲醇；

本发明的合成路线如下所示：

步骤(1)中：

2,3,5,6-四氟苯与四氯化碳的摩尔比为1：5～15，作为优选，2,3,5,6-四氟苯与四氯化碳的摩尔比为1：10。

步骤(1)的反应优选在复合催化剂下进行，复合催化剂优选为氯化铝和丝光沸石，其中：2,3,5,6-四氟苯与氯化铝的摩尔比为1：1～3，丝光沸石为2,3,5,6-四氟苯与四氯化碳总质量的3％-10％，作为优选，2,3,5,6-四氟苯与氯化铝的摩尔比为1：2.5，丝光沸石为体系总质量的5％。

步骤(1)的反应温度为40～90℃，反应时间为3h。

步骤(1)中，四氯化碳与2,3,5,6-四氟苯反应得到的中间体2,3,5,6-四氟三氯甲基苯，此中间体无需进一步处理，可直接用于下步反应。

步骤(2)中：

反应温度为40～100℃，反应时间为1～3h。

所述复合催化剂其中之一为氯化铁，氯化锌等Lewis酸，另一为斜发沸石，丝光沸石和方沸石等。优选氯化铁与丝光沸石组合。

步骤(3)中：

反应温度为40-80℃，反应时间为4～8h。

步骤(3)中使用的催化剂为Pd/BaSO

特别优选地：将催化剂、氢气、中间体2,3,5,6-四氟苯甲酰氯以及中毒剂混合，在60℃下反应，反应时间为4～8h，得到中间体2,3,5,6-四氟苯甲醛。

步骤(4)中：

反应温度为30～80℃，优选在反应温度40～60℃下反应9h。

步骤(4)在溶液中进行，所述溶液为乙醇水溶液，乙醇水溶液以乙醇和水任意比混溶，优选的，乙醇/水＝4(v/v)。

步骤(4)中的催化剂为Pt/MgAl

本发明与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

(1)本发明提供了一条新的2,3,5,6-四氟苯甲醇合成路线，该路线原料便宜易得，可以大量购买。

(2)本发明步骤简单，各步骤收率高，反应简单。

(3)本发明各步反应条件温和，具有成本低、收率高、反应条件易得的优势。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明做进一步说明，但本发明要求的保护范围并不仅限于实施例所表述的范围

实施例1

一种四氟苯菊酯中间体2,3,5,6-四氟苯甲醇的新合成方法，该方法有以下步骤组成：

(1)2,3,5,6-四氟三氯甲基苯的合成

在带有搅拌棒、回流冷凝管、温度计以及恒压滴液漏斗的500mL的四口烧瓶中，装入四氯化碳92.4g(0.6mol)、氯化铝20.2g(0.15mol)以及沸石5.0g，加热至70℃后，缓慢滴加2,3,5,6-四氟苯9g(0.06mol)，1h滴加完。滴加完毕后继续恒温反应1h，冷却后向反应体系中加入300mL冰水。过滤出固体后，分离有机层，再用50mL的四氯化碳提取三次水层后，合并有机层，5％的碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，水洗有机层，减压蒸除有机溶剂即得14.1g的2,3,5,6-四氟三氯甲基苯(收率88.0％)。

(2)2,3,5,6-四氟苯甲酰氯的合成

向装有搅拌器、恒压滴液漏斗、温度计、冷凝管及与尾气回收装置相连的1000mL四口烧瓶中加入2,3,5,6-四氟三氯甲基苯401g(1.5mol)以及丝光沸石8.0g，70℃，滴加1.0％三氯化铁水溶液26.7g，滴加完毕反应继续反应2h，减压蒸馏得2,3,5,6-四氟苯甲酰氯299.2 g，纯度98％，收率为92.0％。

(3)2,3,5,6-四氟苯甲醛的制备

罗森蒙德还原反应在100mL不锈钢反应釜中进行，反应釜中加入42.5g(0.2mol)2,3,5,6- 四氟苯甲酰氯以及2.125g(5％)的Pd/CaCO

(4)2,3,5,6-四氟苯甲醇的制备

催化加氢反应在50mL的不锈钢反应釜内进行。将0.06g Pt/MgAl

实施例2

一种四氟苯菊酯中间体2,3,5,6-四氟苯甲醇的新合成方法，该方法有以下步骤组成：

(1)2,3,5,6-四氟三氯甲基苯的合成

在带有搅拌棒、回流冷凝管、温度计以及恒压滴液漏斗的500mL的四口烧瓶中，装入四氯化碳138.6g(0.9mol)、氯化铝20.2g(0.15mol)以及沸石5.0g，加热至70℃后，缓慢滴加2,3,5,6-四氟苯9g(0.06mol)，1h滴加完。滴加完毕后继续恒温反应1h，冷却后向反应体系中加入300mL冰水。过滤出固体后，分离有机层，再用50mL的四氯化碳提取三次水层后，合并有机层，5％的碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，水洗有机层，减压蒸除有机溶剂即得13.2g的2,3,5,6-四氟三氯甲基苯(收率82.3％)。

(2)2,3,5,6-四氟苯甲酰氯的合成

向装有搅拌器、恒压滴液漏斗、温度计、冷凝管及与尾气回收装置相连的1000mL四口烧瓶中加入2,3,5,6-四氟三氯甲基苯401g(1.5mol)以及丝光沸石8.0g，50℃，滴加1.0％三氯化铁水溶液26.7g，滴加完毕反应继续反应2h，减压蒸馏得2,3,5,6-四氟苯甲酰氯288.1 g，纯度98％，收率为88.6％。

(3)2,3,5,6-四氟苯甲醛的制备

罗森蒙德还原反应在100mL不锈钢反应釜中进行，反应釜中加入42.5g(0.2mol)2,3,5,6-四氟苯甲酰氯以及1.275g(3％)的Pd/CaCO

(4)2,3,5,6-四氟苯甲醇的制备

催化加氢反应在50mL的不锈钢反应釜内进行。将0.03g Pt/MgAl

实施例3

一种四氟苯菊酯中间体2,3,5,6-四氟苯甲醇的新合成方法，该方法有以下步骤组成：

(1)2,3,5,6-四氟三氯甲基苯的合成

在带有搅拌棒、回流冷凝管、温度计以及恒压滴液漏斗的500mL的四口烧瓶中，装入四氯化碳46.2g(0.3mol)、氯化铝20.2g(0.15mol)以及沸石5.0g，加热至70℃后，缓慢滴加2,3,5,6-四氟苯9g(0.06mol)，1h滴加完。滴加完毕后继续恒温反应1h，冷却后向反应体系中加入300mL冰水。过滤出固体后，分离有机层，再用50mL的四氯化碳提取三次水层后，合并有机层，5％的碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，水洗有机层，减压蒸除有机溶剂即得12.2g的2,3,5,6-四氟三氯甲基苯(收率76.1％)。

(2)2,3,5,6-四氟苯甲酰氯的合成

向装有搅拌器、恒压滴液漏斗、温度计、冷凝管及与尾气回收装置相连的1000mL四口烧瓶中加入2,3,5,6-四氟三氯甲基苯401g(1.5mol)以及丝光沸石8.0g，90℃，滴加1.0％三氯化铁水溶液26.7g，滴加完毕反应继续反应2h，减压蒸馏得2,3,5,6-四氟苯甲酰氯287.5 g，纯度98％，收率为88.4％。

(3)2,3,5,6-四氟苯甲醛的制备

罗森蒙德还原反应在100mL不锈钢反应釜中进行，反应釜中加入42.5g(0.2mol)2,3,5,6-四氟苯甲酰氯以及3.4g(8％)的Pd/CaCO

(4)2,3,5,6-四氟苯甲醇的制备

催化加氢反应在50mL的不锈钢反应釜内进行。将0.09g Pt/MgAl

实施例4

一种四氟苯菊酯中间体2,3,5,6-四氟苯甲醇的新合成方法，该方法有以下步骤组成：

(1)2,3,5,6-四氟三氯甲基苯的合成

在带有搅拌棒、回流冷凝管、温度计以及恒压滴液漏斗的500mL的四口烧瓶中，装入四氯化碳92.4g(0.6mol)、氯化铝16.2g(0.12mol)以及沸石5.0g，加热至70℃后，缓慢滴加2,3,5,6-四氟苯9g(0.06mol)，1h滴加完。滴加完毕后继续恒温反应1h，冷却后向反应体系中加入300mL冰水。过滤出固体后，分离有机层，再用50mL的四氯化碳提取三次水层后，合并有机层，5％的碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，水洗有机层，减压蒸除有机溶剂即得12.8g的2,3,5,6-四氟三氯甲基苯(收率80.1％)。

(2)2,3,5,6-四氟苯甲酰氯的合成

向装有搅拌器、恒压滴液漏斗、温度计、冷凝管及与尾气回收装置相连的1000mL四口烧瓶中加入2,3,5,6-四氟三氯甲基苯401g(1.5mol)以及丝光沸石8.0g，70℃，滴加1.5％三氯化铁水溶液26.7g，滴加完毕反应继续反应2h，减压蒸馏得2,3,5,6-四氟苯甲酰氯289.1 g，纯度98％，收率为88.9％。

(3)2,3,5,6-四氟苯甲醛的制备

罗森蒙德还原反应在100mL不锈钢反应釜中进行，反应釜中加入42.5g(0.2mol)2,3,5,6-四氟苯甲酰氯以及2.55g(6％)的Pd/CaCO

(4)2,3,5,6-四氟苯甲醇的制备

催化加氢反应在50mL的不锈钢反应釜内进行。将0.06g Pt/C催化剂加入到9mL乙醇水溶液(EtOH/H

实施例5

一种四氟苯菊酯中间体2,3,5,6-四氟苯甲醇的新合成方法，该方法有以下步骤组成：

(1)2,3,5,6-四氟三氯甲基苯的合成

在带有搅拌棒、回流冷凝管、温度计以及恒压滴液漏斗的500mL的四口烧瓶中，装入四氯化碳92.4g(0.6mol)、氯化铝20.2g(0.15mol)，加热至70℃后，缓慢滴加2,3,5,6- 四氟苯9g(0.06mol)，1h滴加完。滴加完毕后继续恒温反应1h，冷却后向反应体系中加入300mL冰水。过滤出固体后，分离有机层，再用50mL的四氯化碳提取三次水层后，合并有机层，5％的碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，水洗有机层，减压蒸除有机溶剂即得10.9g 的2,3,5,6-四氟三氯甲基苯(收率68.0％)。

(2)2,3,5,6-四氟苯甲酰氯的合成

向装有搅拌器、恒压滴液漏斗、温度计、冷凝管及与尾气回收装置相连的1000mL四口烧瓶中加入2,3,5,6-四氟三氯甲基苯401g(1.5mol)以及丝光沸石8.0g，70℃，滴加1.0％氯化锌水溶液26.7g，滴加完毕反应继续反应2h，减压蒸馏得2,3,5,6-四氟苯甲酰氯257.5g，纯度98％，收率为79.2％。

(3)2,3,5,6-四氟苯甲醛的制备

罗森蒙德还原反应在100mL不锈钢反应釜中进行，反应釜中加入42.5g(0.2mol)2,3,5,6-四氟苯甲酰氯以及2.125g(5％)的Pd/BaSO

(4)2,3,5,6-四氟苯甲醇的制备

催化加氢反应在50mL的不锈钢反应釜内进行。将0.06g Pt/C催化剂加入到9mL乙醇水溶液(EtOH/H