利奥西呱多晶型变体的制备方法

技术领域

本发明涉及一种sGC刺激剂的多晶型晶体变体及其制备方法，具体涉及一种化合物4，6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基-N-甲基氨基甲酸甲酯(利奥西呱)的晶型I和II的制备方法。

背景技术

利奥西呱是一种可溶性鸟苷酸环化酶激动刺激剂，可用于治疗心血管疾病以及肺动脉高压等，其分子式为C

发明内容

本发明的目的在于提供利奥西呱可药用晶型I和II的制备方法。

本发明采用国际上公认的的X-射线粉末衍射(XRPD)和差示扫描量热法(DSC)来研究和表征本品的结晶特征。

晶型I的特征：

其X-射线粉末衍射图的反射角2θ为：6.09，6.76，9.07，12.15，13.59，14.29，15.08，17.74，18.26，18.75，19.72，20.34，21.01，23.21，23.61，24.43，24.55，25.22，25.51，25.84，26.65，27.28，28.84，29.30，30.58，30.85，33.03，33.94，34.12，34.92，35.86，36.41，37.40，40.12，40.92，41.33，42.68，43.56，44.20，45.32，46.02，47.39其X-射线粉末衍射图谱见图1。

其DSC熔点(Tm)为248.25±0.1℃，熔融焓为111.0±1J/g。其差式扫描量量热图谱见图2。

晶型II的特征：

其X-射线粉末衍射图的反射角2θ约为：6.66，8.98，11.99，13.45，13.65，14.30，17.32，17.76，18.32，18.72，19.72，20.25，20.96，23.32，23.55，24.23，24.71，25.53，25.97，27.26，29.30，30.56，30.69，33.13，33.97，34.05，34.89，35.93，36.04，36.29，37.45，38.50，40.12，40.85，41.28，42.64，43.64，44.88，45.38，46.00的位置上具有特征峰。其X-射线粉末衍射图谱见图3。

其DSC熔点(Tm)为Tm＝270.81±0.1℃，熔融焓是：145.9±1J/g(熔点为DSC图中onset温度)。其差式扫描量量热图谱见图4。

晶型I的制备是将本品与异丙醇和水加热至85℃完全溶解后，趁热抽滤，滤液旋蒸部分溶剂后，于保温下结晶，过滤，保温干燥。本品与结晶溶剂的比例为：1∶1∶1～1∶100∶100，优选1∶40∶10；旋出蒸溶剂比例1/2-1/10，优选1/4；结晶温度0-50℃，优选10-30℃。干燥温度为50-90℃，优选55-70℃；干燥时间为2-10小时，优选5-6小时。

晶型II的制备是将本品与二甲基亚砜和四氢呋喃加热至70℃完全溶解后，趁热抽滤，析晶，过滤，保温干燥。本品与结晶溶剂的比例为：1∶1∶1～1∶10∶10，优选1∶1.6∶1.6；结晶温度0-50℃，优选10-30℃；干燥温度为50-90℃，优选55-70℃；干燥时间为2-10小时，优选5-6小时。

附图说明

本申请中包括的附图是说明书的一个构成部分，附图与说明书和权利要求一起用于说明本发明的实质内容，用于更好的理解本发明。

图1为利奥西呱晶型I的X-射线粉末衍射图谱；

图2为利奥西呱晶型I的DSC图谱；

图3为利奥西呱晶型II的X-射线粉末衍射图谱；

图4为利奥西呱晶型II的DSC图谱。

具体实施方式

下面结合实例对本发明作进一步阐述，但这些实施不对本发明构成任何限制。下列实施所采用的分析仪器和测试条件如下：

X-射线粉末衍射仪(XRPD)：仪器型号Bruker D8，测试条件：CuKα/40KV/40mA，步长，0.4°，步速：0.02°/步，扫描区间，4-45°，可变狭缝，1.0mm，索拉狭缝，2.5mm。

差式扫描量热仪(DSC)：Q2000，测试条件：升温速率，10℃/min；升温区间，40-140℃；N2流速，50ml/min。

实施例1：利奥西呱晶型I的制备

将利奥西呱的样品1.0g加入到异丙醇40ml和水10ml中，加热回流至固体溶解，然后搅拌下冷却至室温，滤液旋蒸至约1/4后，静置12小时，过滤。于55℃真空干燥5小时，得到晶型I样品0.73g。熔点为245-248℃。

实施例2：利奥西呱晶型II的制备

将利奥西呱的样品1.0g加入到二甲基亚砜1.6ml和四氢呋喃和水10ml中，加热回流至固体溶解，趁热过滤，降温至室温自然析晶12小时，过滤。于55℃真空干燥5小时，得到晶型II样品0.88g。熔点为269-270℃。