一种2-氨基-1,3,4-噁二唑类化合物的制备方法及其制备的化合物

技术领域

本发明属于医药化学领域，具体涉及一种2-氨基-1,3,4-噁二唑类化合物的制备方法及其制备的化合物。

背景技术

2-氨基-1，3，4-噁二唑是一类重要的杂环化合物，具有广泛的生物活性，如肌肉松弛、抗癌、抗菌、抗增殖、抗炎和抗有丝分裂等。如式a所示的抗炎和抗感染化合物、式b所示的抗生素呋喃咪唑(Furamizole)、式c所示的抗菌和抗真菌化合物，其结构中均含有2-氨基-1,3,4-噁二唑的关键骨架。

目前合成1,3,4-噁二唑类化合物的方法主要有以下几种：(1)以硫粉促进对甲基苯甲酰肼和环己基异腈环化合成2-氨基-1,3,4-噁二唑。该反应中用到了对人体有害、且易燃和易发生爆炸的硫粉，同时需要在高温条件下进行。(2)利用酰肼和硫氰酸铵原料缩合脱硫得到2-氨基-1,3,4-噁二唑。该反应需要用到腐蚀性强的浓盐酸作为催化剂，此反应同样也需要在高温条件下进行。(3)EDCl或TBTU 介导的氨基酸衍生的硫代氨基脲的环化得到2-氨基-1,3,4-噁二唑，但是EDCI价格昂贵，且反应需要在60摄氏度的条件下进行。(4)邻碘氧苯甲酸(IBX)介导的脱硫环合得到2-氨基-1,3,4-噁二唑。IBX是一种高价氧化剂，价格昂贵，并且此反应需要在更严苛的微波条件下进行。(5)I

发明内容

本发明的一个目的是提供一种简便、绿色、高效的2-氨基-1,3,4-噁二唑类化合物合成方法，所述方法以异硫氰酸酯类化合物和苯甲酰肼类化合物为原料，以温和，便宜易得的硫酸氢钾为催化剂，室温条件下制备1,3,4-噁二唑类化合物，该方法避免了硫酸等腐蚀性较强的有害试剂的使用，同时收率可高达85％，后处理方便，适合工业化生产。

本发明的第二个目的是提供使用本发明方法制备的2-氨基-1,3,4-噁二唑类化合物，所述化合物包括5-(4-氟苯基)-N-苯基-1,3,4-噁二唑-2-胺、N-苯基-5- (间甲苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺、5-(4-(叔丁基)苯基)-N-苯基-1,3,4-噁二唑 -2-胺、5-(3-甲氧基苯基)-N-苯基-1,3,4-噁二唑-2-胺、5-(3,4-二甲氧基苯基) -N-苯基-1,3,4-噁二唑-2-胺、5-环丙基-N-苯基-1,3,4-噁二唑-2-胺、4-(5-(苯氨基) -1,3,4-噁二唑-2-基)苯酚、N-(2-氯苯基)-5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-胺、N-(4-(叔丁基)苯基)-5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-胺。

为实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

一方面，本发明提供一种2-氨基-1,3,4-噁二唑类化合物的合成方法，所述方法以式(I)所示的酰肼类化合物和式(II)所示的异硫氰酸酯类化合物为原料，以硫酸氢钾为催化剂，反应制得式(III)所示的1,3,4-噁二唑类化合物，反应方程式如下：

其中，R

R

由式(I)化合物和式(II)化合物制备式(III)所示的化合物时，常用的催化剂为硫酸等强酸性试剂，腐蚀性强，操作不便，危险性大。改用酸性稍弱的 Lewis酸，如氯化钙，三氯化铁等，反应根本无法发生。本发明人在实验中意外地发现，使用硫酸氢钾做催化剂，不仅可以使式(I)化合物和式(II)化合物完全反应，生成式(III)所示的化合物，且反应条件温和，副产物少，后处理方便。

在一些优选的实施方案中，R

在一些优选的实施方案中，R

根据本发明所述的合成方法，所述方法的反应温度为25-90℃；优选地，所述反应温度为25-50℃；进一步优选地，所述反应温度为25-30℃。本发明人发现，使用硫酸氢钾为催化剂，可以大大地增强反应活性，25-90℃条件下，式(I) 所示的反应原料基本能够转化完全，且随着温度的升高，反应时间大大减少。本发明人发现继续升温至90℃以上时，产物颜色变深，杂质增多，收率有所降低。

根据本发明所述的合成方法，所述方法的反应溶剂为二甲基亚砜。本发明人尝试使用醇类，如甲醇、乙醇，乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺等常用溶剂进行反应，反应均不发生；仅当使用二甲基亚砜为溶剂时，能够制得式(III)所示的化合物。

根据本发明所述的合成方法，所述方法的反应时间为2h-12h；优选地，所述方法的反应时间为4h-8h；进一步优选地，所述方法的反应时间为5-6h。

根据本发明所述的合成方法，所述式(I)化合物和硫酸氢钾的摩尔比为1:3～ 1:9，优选地，所述式(I)化合物和硫酸氢钾的摩尔比为1:5～1:7；进一步优选地，所述式(I)化合物和硫酸氢钾的摩尔比为1:6。本发明人发现，式(I)化合物和硫酸氢钾的摩尔比影响反应收率，当式(I)化合物和硫酸氢钾的摩尔比等于1:9时，反应收率未见明显增大，约为83％左右，继续增加硫酸氢钾的量并不能提高收率，当式(I)化合物和硫酸氢钾的摩尔比低于1:3时，不能反应完全，收率较低，仅为50％左右，当式(I)化合物和硫酸氢钾的摩尔比为为1:5～ 1:7，尤其为1:6时，反应具有最佳收率投入比。

根据本发明所述的合成方法，所述式(I)化合物和式(II)化合物的摩尔比为1：1～1:2，优选地，所述式(I)化合物和式(II)化合物的摩尔比为1：1～ 1:1.5；进一步优选地，所述式(I)化合物和式(II)化合物的摩尔比为1:1～1:1.2。

在一些优选的实施方案中，本发明提供的2-氨基-1,3,4-噁二唑类化合物合成方法，是将式(I)所示的酰肼类化合物和硫酸氰钾按摩尔比1:6～1:9，式(I) 化合物和式(II)化合物的摩尔比为1:1～1:2，在二甲基亚砜中，在25-50℃条件下，反应4h-8h，制得式(III)所示的1,3,4-噁二唑类化合物。

在另一些优选的实施方案中，本发明提供的2-氨基-1,3,4-噁二唑类化合物合成方法，是将式(I)所示的酰肼类化合物和硫酸氰钾按摩尔比1:6，式(I)化合物和式(II)化合物的摩尔比为1:1.2，在二甲基亚砜中，在25℃条件下，反应6h-8h，制得式(III)所示的1,3,4-噁二唑类化合物。

在另一些优选的实施方案中，本发明提供的2-氨基-1,3,4-噁二唑类化合物合成方法，是将式(I)所示的酰肼类化合物和式(II)化合物按摩尔比为1:1～1:2 进行混合，加入溶剂二甲基亚砜搅拌，然后按式(I)所示的酰肼类化合物与硫酸氢钾摩尔比1:6～1:9的比例加入硫酸氢钾，在25-50℃条件下，反应4h-8h，制得式(III)所示的1,3,4-噁二唑类化合物。

本发明以酰肼类化合物和异硫氰酸酯类化合物为原料，使用便宜易得的硫酸氢钾作为催化剂，性质温和，储存方便，反应收率和纯度高，后处理仅通过加水过滤或萃取即可得到目标产物，大大简化了后处理，因而更适宜工业化生产。

另一方面，本发明提供使用本发明方法制备的化合物，所述化合物选自：

本发明提供的上述化合物可以作为中间体合成具有抗菌、抗癌、抗结核和抗炎的药物。

具体实施例

实施例1 N，5-二苯基-1,3,4-噁二唑-2-胺的制备

向50mL茄形瓶中加入苯甲酰肼(0.20g，1.46mmol)，苯基异硫氰酸酯(0.20 g，1.5mmol)，二甲基亚砜(DMSO)3mL，室温下搅拌30min，加入KHSO

实施例2 N，5-二苯基-1,3,4-噁二唑-2-胺的制备

向50mL茄形瓶中加入苯甲酰肼(0.20g，1.46mmol)，苯基异硫氰酸酯(0.20 g，1.5mmol)，二甲基亚砜(DMSO)3mL，室温下搅拌30min，加入KHSO

实施例3 N，5-二苯基-1,3,4-噁二唑-2-胺的制备

向50mL茄形瓶中加入苯甲酰肼(0.20g，1.46mmol)，苯基异硫氰酸酯(0.20 g，1.5mmol)，二甲基亚砜(DMSO)3mL，室温下搅拌30min，加入KHSO

实施例4 N，5-二苯基-1,3,4-噁二唑-2-胺的制备

向50mL茄形瓶中加入苯甲酰肼(0.20g，1.46mmol)，苯基异硫氰酸酯(0.20 g，1.5mmol)，二甲基亚砜(DMSO)3mL，室温下搅拌30min，加入KHSO

实施例5 N-苯基-5-(邻甲苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺的制备

以2-甲基苯甲酰肼和苯基异硫氰酸酯为原料，操作同实施例1，得白色固体0.25g，收率76％，m.p.192-195℃；

实施例6 N-苯基-5-(间甲苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺的制备

以3-甲基苯甲酰肼和苯基异硫氰酸酯为原料，操作同实施例1，得白色固体0.25g，收率76％，m.p.203-205℃；

实施例7 N-苯基-5-(对甲苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺

以4-甲基苯甲酰肼和苯基异硫氰酸酯为原料，操作同实施例1，得淡黄色固体0.28g，收率84％，m.p.205-207℃；

实施例8 5-(4-(叔丁基)苯基)-N-苯基-1,3,4-噁二唑-2-胺

以4-叔丁基苯甲酰肼和苯基异硫氰酸酯为原料，操作同实施例1，得淡红色固体0.26g，收率86％，m.p.201-202℃；

实施例9 5-(3-甲氧基苯基)-N-苯基-1,3,4-噁二唑-2-胺

以3-甲氧基苯甲酰肼和苯基异硫氰酸酯

实施例10 5-(4-甲氧基苯基)-N-苯基-1,3,4-噁二唑-2-胺

以4-甲氧基苯甲酰肼个苯基异硫氰酸酯为原料，操作同实施例1，得淡红色固体0.26g，收率81％，m.p.197-198℃；

实施例11 5-(3,4-二甲氧基苯基)-N-苯基-1,3,4-噁二唑-2-胺

以3，4-二甲氧基苯甲酰肼和苯基异硫氰酸酯为原料，操作同实施例1，得褐色固体0.25g，收率83％，m.p.172-174℃；

实施例12 5-(2-乙氧基苯基)-N-苯基-1,3,4-噁二唑-2-胺

以2-乙氧基苯甲酰肼和苯基异硫氰酸酯为原料，操作同实施例1，得浅褐色固体0.25g，收率80％，m.p.150-152℃；

实施例13 4-(5-(苯氨基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯酚

以4-羟基苯甲酰肼和苯基异硫氰酸酯为原料，操作同实施例1，得白色固体0.27g，收率83％，m.p.237-239℃；

实施例14 5-(4-氟苯基)-N-苯基-1,3,4-噁二唑-2-胺

以4-氟苯甲酰肼和苯基异硫氰酸酯为原料，操作同实施例1，得淡黄色固体0.24g，收率72％，m.p.239-242℃；

实施例15 5-(2-溴苯基)-N-苯基-1,3,4-噁二唑-2-胺

以2-溴苯甲酰肼和苯基异硫氰酸酯为原料，操作同实施例1，得白色固体0.3g，收率75％，m.p.186-189℃；

实施例16 2-苄基-5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑

以呋喃-2-酰肼和苯基异硫氰酸酯为原料，操作同实施例1，得白色固体0.22g，收率62％，m.p.184-186℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)(δ,ppm):10.72(s,1H), 7.99(d,J＝1.6Hz,1H),7.60(d,J＝7.8Hz,2H),7.37(t,J＝7.9Hz,2H),7.14(d,J＝3.5Hz,1H),7.02(t,J＝7.3Hz,1H),6.77(dd,J＝3.5,1.7Hz,1H)；13C NMR(150 MHz,DMSO-d6)(δ,ppm):159.74,151.44,146.45,139.40,138.94,129.59,122.48, 117.55,112.84,40.54.HRMS(ESI):m/z[M+H]+Calcd for C12H9N3O2:227.0695； Found:227.0775.

实施例17 2-苄基-5-(吡啶-2-基)-1,3,4-噁二唑

以吡啶甲酰肼和苯基异硫氰酸酯为原料，操作同实施例1，得白色固体0.22g，收率63％，m.p.227-229℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)(δ,ppm):10.84(s,1H), 8.75–8.72(m,1H),8.14–8.07(m,1H),8.04–7.98(m,1H),7.62(dd,J＝8.6,0.9 Hz,2H),7.58–7.55(m,1H),7.43–7.33(m,2H),7.04(t,J＝7.4Hz,1H)；13C NMR (150MHz,DMSO-d6)(δ,ppm):161.00,158.05,150.53,143.65,138.96,138.14, 129.61,125.95,122.54,122.23,117.61.HRMS(ESI):m/z[M+H]+Calcd for C13H10N4O:238.0855；Found:238.0931.

实施例18 2-苄基-5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑

以噻吩-2-酰肼和苯基异硫氰酸酯为原料，操作同实施例1，得白色固体0.22g，收率65％，m.p.212-214℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)(δ,ppm):10.70(s,1H), 7.85(s,1H),7.71–7.50(m,3H),7.37(t,J＝7.1Hz,2H),7.26(d,J＝2.8Hz,1H), 7.02(t,J＝7.0Hz,1H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)(δ,ppm):159.81,154.63, 138.99,130.38,129.58,129.01,128.79,125.42,122.42,117.54.HRMS(ESI):m/z [M+H]+Calcd for C12H9N3OS:243.0466；Found:243.0549.

实施例19 5-环丙基-N-苯基-1,3,4-噁二唑-2-胺

以环丙酰肼和苯基异硫氰酸酯为原料，操作同实施例1，得白色固体0.28g，收率75％，m.p.125-127℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)(δ,ppm):10.29(s,1H), 7.52(d,J＝8.0Hz,2H),7.32(t,J＝7.8Hz,2H),6.96(t,J＝7.3Hz,1H),2.19–2.04 (m,1H),1.10–1.02(m,2H),0.97–0.89(m,2H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6) (δ,ppm):161.53,159.53,139.33,129.46,121.96,117.19,7.35,6.11.HRMS(ESI): m/z[M+H]+Calcd for C11H11N3O:201.0902；Found:201.0980.

实施例20N-(2-氯苯基)-5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-胺

以苯甲酰肼和2-氯异硫氰酸苯酯为原料，操作同实施例1，得白色固体0.22g，收率70％，m.p.136-139℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)(δ,ppm):10.04(s,1H), 8.06(d,J＝8.1Hz,1H),7.96–7.84(m,2H),7.61–7.56(m,3H),7.53(dd,J＝8.0, 1.2Hz,1H),7.44–7.37(m,1H),7.20–7.11(m,1H)；13C NMR(150MHz, DMSO-d6)(δ,ppm):160.97,158.96,135.73,131.56,130.31,129.84,128.45,126.06, 125.34,124.41,124.26,122.65.HRMS(ESI):m/z[M+H]+Calcd for C14H10ClN3O: 271.0512；Found:271.0596.

实施例21N-(4-氯苯基)-5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-胺

以苯甲酰肼和4-氯异硫氰酸苯酯为原料，操作同实施例1，得淡红色固体0.23g，收率73％，m.p.265-266℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)(δ,ppm):10.87(s,1H), 7.91(d,J＝4.4Hz,2H),7.71–7.53(m,5H),7.43(d,J＝8.2Hz,2H)；13C NMR (150MHz,DMSO-d6)(δ,ppm):160.15,158.38,138.10,131.54,129.84,129.46, 126.07,125.98,124.24,119.12.HRMS(ESI):m/z[M+H]+Calcd for C14H10ClN3O: 271.0512；Found:271.0594.

实施例22N-(4-氟苯基)-5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-胺

以苯甲酰肼和4-氟异硫氰酸苯酯为原料，操作同实施例1，得白色固体0.25g，收率75％，m.p.237-240℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)(δ,ppm):10.72(s,1H), 7.90(d,J＝3.6Hz,2H),7.62(dd,J＝21.5,17.5Hz,4H),7.22(t,J＝8.2Hz,2H)； 13C NMR(150MHz,DMSO-d6)(δ,ppm):160.39,158.59,158.23,157.01,135.58, 131.47,129.83,126.02,124.31,119.17,119.12,116.26,116.11.HRMS(ESI):m/z [M+H]+Calcd for C14H10FN3O:255.0808；Found:255.0891.

实施例23 5-苯基-N-(邻甲苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺

以苯甲酰肼和2-甲基异硫氰酸苯酯为原料，操作同实施例1，得绿色固体0.26g，收率78％，m.p.150-153℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)(δ,ppm):9.66(s,1H), 7.89(d,J＝4.5Hz,2H),7.79(d,J＝8.2Hz,1H),7.57(d,J＝4.9Hz,3H),7.24(s, 2H),7.05(t,J＝7.3Hz,1H),2.32(s,3H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)(δ,ppm): 161.58,158.47,137.14,131.33,131.12,129.80,129.50,127.01,125.91,124.46, 124.33,121.49,18.39..HRMS(ESI):m/z[M+H]+Calcd for C15H13N3O:251.1059； Found:251.1142.

实施例24 5-苯基-N-(间甲苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺

以苯甲酰肼和3-甲基异硫氰酸苯酯为原料，操作同实施例1，得淡红色固体0.24g，收率71％，m.p.138-140℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)(δ,ppm):10.60(s, 1H),7.93–7.87(m,2H),7.62–7.56(m,3H),7.47–7.40(m,2H),7.25(t,J＝7.8Hz, 1H),6.84(dd,J＝7.4,1.6Hz,1H),2.32(s,3H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)(δ, ppm):160.40,158.17,139.05,138.83,131.43,129.82,129.42,126.00,124.35, 123.14,118.02,114.78,21.77.HRMS(ESI):m/z[M+H]+Calcd for C15H13N3O:251.1059；Found:251.1143.

实施例25 5-苯基-N-(对甲苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺

以苯甲酰肼和4-甲基异硫氰酸苯酯为原料，操作同实施例1，得白色固体0.24g，收率73％，m.p.212-214℃；

实施例26 N-(4-(叔丁基)苯基)-5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-胺

以苯甲酰肼和4-叔丁基异硫氰酸苯酯为原料，操作同实施例1，得淡红色固体0.25g，收率84％，m.p.233-235℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)(δ,ppm):10.56 (s,1H),7.94–7.85(m,2H),7.61–7.55(m,3H),7.53(d,J＝8.7Hz,2H),7.39(d,J ＝8.7Hz,2H),1.28(s,8H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)(δ,ppm):160.54, 158.11,144.75,136.56,131.39,129.83,126.22,125.97,124.39,117.36,34.42,31.73. HRMS(ESI):m/z[M+H]+Calcd forC18H19N3O:293.1528；Found:293.1609.

实施例27 N-(4-甲氧基苯基)-5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-胺

以苯甲酰肼和4-甲氧基异硫氰酸苯酯、DMSO和KHSO