用于药物施用和混合的系统及用于所述系统的适当技术的训练

本申请是申请日为2015年6月22日、国际申请号为 PCT/US2015/036969、国家申请号为201580082048.4、名称为“用于药物施用和混合的设备和方法及用于所述设备和方法的适当技术的训练”的进入中国国家阶段的国际申请的分案申请。

技术领域

本申请涉及药物施用和混合系统领域。

背景技术

旨在通过注射输送的药物产品可以储存在小瓶(vial)或预填充注射器中。不管是那种情况，当此类产品由两种或两种以上液相和/或固相组成时，为了获得最优结果，必须在施用之前将其搅动，通常是手动摇动。由于多种原因，医疗保健专业人员(HCPs)以及某些情况下的患者或护理人员可能无法提供一致的摇动。他们可能不熟悉该药物产品；他们可能已经习惯了类似的药物产品，认为它们具有相同或相似的准备步骤；或者他们可能没有采用合适的摇动持续时间或所要求的摇动力度，错误地低估了适当搅动设备并充分混合产品所需的时间或力度。

发明内容

我们已经确认需要一种设备，其将为HCP提供制备各种药物产品所需的最小摇动持续时间和摇动力度的知识和经验，所述药物产品例如，由悬浮颗粒组成的INVEGATRINZA

相应地，我们已经设计了设备及操作此类设备的方法的各种实施例，以满足我们已经确认的上述需求或减少上述缺陷。在本发明的一方面，我们已经设计了用于训练用户如何适当混合药物成分的设备，另一方面，我们已经设计了用于混合药物成分并辅助适当混合药物成分施用的设备。另一方面，我们已经设计了用于混合并施用适当混合的药物成分的设备。另一方面，我们已经设计了用于附接至药物输送设备并用于辅助适当混合的药物成分施用的设备。所有这些设备在本文(包括说明书和权利要求书)中称为“设备”。所述设备包括沿纵向轴线延伸的壳体，壳体内设置有电源和由电源提供电力的微控制器以及电连接至微控制器的用户通知设备和加速度计。在该设备中，微控制器能够检测所述壳体的运动和朝向，并经由所述用户通知设备指示在一次药物施用或训练事件中，摇动的壳体的运动或朝向相对于预定阈值是否充分，所述预定阈值包括摇动过程中施加的力的大小、所述壳体的朝向以及此类摇动的持续时间。

本发明的另一方面包括操作此类设备的方法。所述方法可以通过下述步骤实现：通过加速度计确定壳体的运动幅度和朝向相对于预定阈值是否足够，所述预定阈值包括摇动过程中施加的力的大小、壳体的朝向以及此类摇动的持续时间；以及经由用户通知设备通知在一次药物施用或训练事件过程中，被摇动壳体的运动或朝向是否满足预定阈值。

除上述各方面外，下文中描述的其它特征可以与其结合使用以实现本发明的不同变换。例如，所述设备可以包括电连接至微控制器的起动开关；加速度计可以包括3轴加速度计；加速度计能够在一次药物施用或训练事件中，在检测到壳体移动时启动微控制器；微控制器能够检测壳体摇动是否过早结束，或者摇动力度水平是否已经降低至低于预设阈值的水平，以进入暂停模式，允许用户在一次药物施用或训练事件中重启摇动；微控制器能够设定计时器并确定壳体的摇动后经过的最大允许时间，以警告用户在一次药物施用或训练事件中再次摇动设备；壳体可以包括注射器筒元件，其具有手指用凸缘以及沿纵向轴线隔开的一个端部和筒末端；壳体可以包括主体，其具有尺寸设计为接纳注射器筒的槽；壳体可以包括设置有隔室和盖以接纳整个注射器的壳体；壳体可以包括与注射器筒长度接近的细长主体，从而使注射器插入主体上的注射器接收孔中并由通过指状部件施加在注射器手指用凸缘和主体基部之间的压缩力保持；壳体可以包括主体，其具有尺寸设计为接纳注射器筒的注射器接纳槽；壳体可以包括圆盘状(puck-like)主体，其具有注射器接纳孔，从而在使用时，注射器插入注射器接纳孔中并由位于下侧拇指握持件上的用户拇指保持就位。

参考下述本发明示例性实施例的更详细说明并结合首先简单描述的附图，这些及其它实施例、特征和优势对于本领域技术人员来说会更加明显。

附图说明

通过在下文中进一步具体说明如在附图中示出的本发明优选实施例，本发明的上述及其它特征和优势会更加明显。

图1A为电子系统的框图；

图1B示出独立模拟训练实施例的全视图；

图2示出独立模拟训练实施例的正交视图；

图3示出注射器筒附接实施例，示出设备从注射器分离及附接至注射器；

图4示出注射器筒附接实施例的前侧、左侧和右侧；

图5示出注射器筒附接实施例的前侧、顶侧和底侧；

图6示出注射器壳体实施例的全视图，示出注射器靠近打开壳体；

图7示出注射器壳体实施例的全视图，示出注射器位于打开壳体内侧；

图8示出注射器壳体实施例的全视图，示出关闭的壳体；

图9示出注射器壳体实施例的全视图，示出其前视图、顶视图和侧视图；

图10示出内部具有注射器的注射器罐实施例的前视图和侧视图；

图11示出没有注射器的注射器罐实施例的前视图和侧视图；

图12示出没有注射器的注射器手指支托附接实施例；

图13示出有和没有注射器手指支托附接实施例的注射器的侧视图；

图14示出有和没有注射器手指支托附接实施例的注射器的前视图；

图15示出具有注射器的注射器圆盘(puck)实施例；

图16示出没有注射器的注射器圆盘实施例；

图17示出训练者唤起实施例；

图18示出在托盘中附接至注射器的包装附接实施例A；

图19示出与注射器分离的包装附接实施例A；

图20示出附接至注射器托盘的包装附接实施例B；

图21示出与注射器托盘分离的包装附接实施例B；

图22是示出含有沉淀的设备的阈值要求的图；

图23是示出部分用户在没有辅助的情况下没有提供足够力度以充分混合产品的图；

图24是示出设备或辅助改变用户行为，使所有摇动具备超过所需阈值的足够力度的作用的图；

图25示出具有LCD显示器的注射器壳体实施例——用显示器表示沉淀混合；

图26示出显示从左侧沉淀到右侧混合的混合阶段的LCD屏幕状况。

图27示出了药剂包装内容；

图28示出了针的选择由注射区域和患者体重决定；

图29示出了注射准备步骤；

图30示出了悬浮检查步骤；

图31示出了打开针袋，去掉盖子步骤；

图32示出了紧握针袋步骤；

图33示出了附接针步骤；

图34示出了移除针套步骤；

图35示出了去除气泡步骤；

图36示出了注射剂量；

图37示出了固定针的步骤；

图38和39示出了适当处理步骤；

图40示出了其它药物对INVEGA TRINZA

图41示出了INVEGA TRINZA

图42示出了帕潘立酮药物动力学内在因素影响。

附图并入本文并且构成本说明书的一部分，其示出了本发明的当前优选实施例，并与上面给出的一般性说明和下面给出的详细说明一起用于解释本发明的特征(其中，相似数字代表相似元件)。

具体实施方式

应参考附图来阅读以下详细说明，其中，不同附图中的相似元件用相同数字表示。附图不一定按比例绘制，其描绘选定实施例并非旨在限定本发明的范围。详细说明以示例方式示出，不限定本发明的原理。本说明使得本领域技术人员能够制作和使用本发明，并描述了本发明的一些实施例、适应性修改、变型、替代和用途，包括目前认为的实施本发明的最佳模式。

在本文中，用于任何数值或范围的“约”或“接近”表示允许部分或整体构件实现本文所述的预期目的的合理尺寸公差。更具体地，“约”或“接近”可以表示所述值〒10％范围内的值，例如，“约90％”可以表示81％～99％的范围。此外，在本文中，术语“患者”、“宿主”、“用户”及“受试者”指代任意人类或动物主体，虽然用于人类患者的本发明代表优选实施例，但其并非旨在将所述系统或方法限制为人类用途。

本文示出并描述的示例性实施例可以使用如安装在印刷电路板 (PCB)上的电子电路等电子系统，如图1A所示，其可以包括供应并控制电力的装置、测量空间加速度的装置、计算摇动持续时间的装置以及向用户传达设备状态的装置。

图1A示出可以与本文描述并示出的各种实施例一起使用的电子系统的概略图。应当注意的是，对于这些实施例来说，优选使用3轴加速度计150测量力，因为用户的摇晃运动可能会沿不止一个方向，而且足够的加速度可能是多方向加速度的因素。因此，阈值可以确定为一个或多个加速度方向的函数。此外，所述系统可以包括起动开关153，其可以是手动致动开关，或优选可以是唤醒电路的加速度致动开关，从而在设备未使用时节约电池电量。加速度致动开关的优点在于，用户只需要开始摇动设备即可打开开关。在一些实施例中，可以优选要求用户有意识地做出决定打开设备并实施特定明确动作打开设备，因此，可以优选手动开关。一旦设备被唤醒，电池闩锁152确保从电池151供应足够时间的电力，以完成摇动周期并向用户提供反馈。

下文中描述了本实施例的进一步开发。用微控制器154、微处理器或计时器测量时间；从首次检测到摇动的时刻开始。电子系统用算法编程，该算法将测量的摇动加速度和持续时间与预设阈值进行比较。电子系统将记录的已逝时间和力测量进行比较，并返回与设备状态155相对应的通信信号。设备状态用以下中的一个或优选其组合进行通信：视觉反馈，如发光二极管(LED)，图形显示器，如液晶显示器(LCD)；听觉反馈，如声音蜂鸣器或多音扬声器；触觉反馈，如振动马达。这种电子电路需要电源，如电池，其可以是可再充电电池，也可以不是可再充电电池。如果不是可再充电电池，则电池可以是可替换的，也可以是不可替换的，这种情况下，设备在寿命结束时必须可以整体处理，设备的寿命由电池的寿命限定。

电子电路包含在设备内，具有用户可以通过窗口或发光元件看到的视觉反馈装置。电子电路提供附加设计特征：

上文中描述并示出的特征可以在以下实施例1-8中实施，其中参照下面指示的附图，突出了所描述的每个实施例之间的变型和差异。

应当注意的是，在三个月使用一次的善思达(Invega Sustenna Three Month)的制剂开发中，所需的持续时间和力度被识别并量化为15秒的大力摇动。大力摇动最初是使用训练视频来限定的，在所述视频中，在正确制备药品方面经验丰富的专家以所需力度水平摇动注射器所需的15秒。使用视频分析评估所示摇动的幅度和频率，发现摇动幅度约为40 厘米，频率为3.4赫兹。假设是简谐运动，则计算出注射器所经历的最大加速度为9.3g。这提供了在此类制剂的制备中专家所推荐的，施加在流体上以实现充分混合所需的加速度的指示。

与未能充分混合注射器相关的失效模式是未能从注射器中施用全部剂量。这是因为未充分摇动的注射器含有残余沉淀，这些沉淀可能会在施用过程中阻塞或部分阻塞注射器或针。因此，含有沉淀特性不同的流体的注射器可以通过施加可控且已知的加速度水平(通过实验手段)来测量从注射器喷射流体所需的力，进而依照所需的混合力度量化所述沉淀特性，例如质量、密度和浓度等。利用这种方法，可以为具有不同特性的不同流体确定不同的摇动力度阈值。图22示出设备要求，其中阈值超过设备群的固有变异性。

一旦确定所需阈值，还应当理解用户的行为。不同用户的能力、力量、习惯和期望各不相同；因此，每种解释指令“大力摇动”的方式存在固有差异性，而且有些自然达不到图23所示的所需阈值，此外，不同用户采用不同的摇动技术，其中有一些会比另一些力度更大。认识到这种差异性及需要的最小摇动时间和力度会得出结论：存在对本公开中所描述的设备的需求。所述设备可以向用户通信所需时间和力度并修正行为，提高用户达到最低要求混合水平的可能性。该设备对用户群体行为的后续影响如图24所示。

一旦理解了阈值要求和行为修正目标，就可以考虑可能引起期望的行为修正的形式和功能的各种实施例。此类实施例可以作为独立设备或过程(in process)设备使用。

独立设备的使用是与施用过程分开的，其为用户提供摇动设备并了解摇动真正的设备时所需要的力度水平的机会。此类独立设备可以具有接近注射器的形状因素，从而可以尽可能地呈现摇动真正注射器的体验。也可以使用其它形状因素。例如，如果药品装在小瓶中，小瓶形状的设备会更适合。

需要用辅助设备联接、附接至真正的注射器或包围真正的注射器。因此，需要此类联接、附接或包围装置。这导致图1-21所示的几种形状因素的不同机会。可能使用一些向用户通信设备状态的装置。如前所述，这些装置可以包括不同颜色或状态(闪烁或稳定状态)的光；这些装置可以包括如蜂鸣器、扬声器等听觉装置；并且这些装置可以包括如振动等触觉装置。如图25所示，其它装置也是可能的，如LCD(液晶显示器)等，其可以使用图形手段来通信设备状态。LCD可以作为通过文字和图标来通信设备状态的节段显示器，或者可以作为如图26所示的溶液混合状态的隐喻性指示。这种情况下，LCD段或像素打开或关闭以生成与溶液混合的颗粒的视觉指示。在图26的左侧，显示器下方的深色像素代表注射器底部存在沉淀。当电子系统检测到摇动时，整个屏幕中的不同像素打开和关闭，以指示混合正在进行，并且当达到足够混合时，LCD 可以在整个屏幕上显示均匀同质的颜色，指示溶液同样处于均匀同质状态。

通过本发明的各种实施例，在将本发明配置为独立训练设备的情况下可以实现一些益处：(a)让用户知道所需的摇动时间；他们通过体验了解到，(b)允许用户体验所需的摇动力度水平，(c)教导用户在不妨碍正常施用过程流的情况下真正设备所需的持续时间和力度水平， (d)允许设备具有非常接近真正注射器的形状因素，(e)允许用户开发自己的技术从而能够充分摇动注射器而无需依赖辅助措施，以及(f) 其独立于真正的注射过程，从而不会使其过于复杂。

当本发明构造为真实的或“过程中(in-process)”设备时，还可以实现其它益处：(a)让用户知道所需的摇动时间；他们通过体验了解， (b)允许用户体验所需的摇动力度水平，(c)当附接至注射器时，允许摇动真正的注射器，向用户提供注射器已经充分摇动的实时再保证，以及(d)如果正确使用，可以降低真正注射器摇动不充分的风险。

应当注意的是，这些实施例已经被原型化用于使用多相可注射药物溶液进行的测试。已经从此类测试中选出商业化版本与商标为INVEGA TRINZA

虽然已经就特定变型和示意性附图对本发明进行了描述，但本领域普通技术人员应当认识到，本发明并不限于所描述的变型或附图。此外，如果上述方法和步骤指示特定事件以特定顺序发生，本领域普通技术人员将认识到，特定步骤的次序可以修改，并且此类修改是基于本发明的变型。此外，在可能情况下，某些步骤可以在并列进程中同时执行，也可以如上所述顺序地执行。因此，在本发明存在变型时，这些变型落入权利要求书中的公开内容或发明等同物的主旨范围内，本专利旨在同样覆盖这些变型。

除上述各别、单独、部分或与本文提供的整体公开中的特征相组合地进行主张的实施例和公开外，下述编号实施例可以各别、单独、部分或与本文提供的整体公开中的特征相组合地进行主张。

1.一种用于训练用户适当混合药物成分的设备，或用于辅助药物成分混合及施用的设备，或用于混合并施用药物成分的设备，所述设备包括：

壳体，其用于接收含有所述药物成分的药物输送设备；

微控制器，其设置在所述壳体内；以及

运动/朝向检测设备，其设置在所述壳体内或所述壳体上并与所述微控制器通信。

2.根据1号实施例所述的设备，其中，所述运动/朝向检测设备电连接至所述微控制器。

3.根据前述任意一项编号实施例所述的设备，其中，所述运动/朝向检测设备包括能够检测下述一者或两者的设备：运动；以及所述壳体相对于地面的朝向。

4.根据前述任意一项编号实施例所述的设备，其中，所述运动/朝向检测设备被配置成检测所述壳体的运动并向所述微控制器提供指示这种运动的信号。

5.根据前述任意一项编号实施例所述的设备，其中，所述运动/朝向检测设备被配置成检测所述壳体的朝向并向所述微控制器提供指示这种朝向的信号。

6.根据前述任意一项编号实施例所述的设备，进一步包括用户通知设备。

7.根据6号实施例所述的设备，其中，所述用户通知设备包括以下一种或多种：显示器、触觉反馈单元、发光设备和/或振动警报单元。

8.根据6号或7号实施例所述的设备，其中，所述用户通知设备安装在所述壳体的外表面上用于通知用户其状态。

9.根据前述任意一项编号实施例所述的设备，当根据6-8号实施例中的任意一项时，其中，所述微控制器被配置成经由所述用户通知设备指示在一次药物混合和施用过程中或训练事件过程中，被摇动的所述壳体的运动和/或朝向是否足以达到用于输送的所述药物成分的满意混合。

10.根据9号实施例所述的设备，其中，所述用户通知设备为显示器，并且所述微控制器被配置成经由所述显示器实时指示所述药物成分的混合状态。

11.根据10号实施例所述的设备，其中，所述微控制器被配置成随着摇动的进行逐渐改变所述显示器上一个或多个显示元素的颜色和/或图案，直到已经发生足够摇动达到用于输送的所述药物成分的满意混合。

12.根据10号实施例所述的设备，其中，所述微控制器被配置成在所述显示器上显示两种类型的显示元素，在摇动开始之前，所述显示元素在所述显示器的两个离散部分中聚集在一起，并且只要摇动以足够或预定的力继续，并且/或持续足够或预定时间，所述显示元素就会在所述显示器上彼此逐渐混合，直到确定已经发生足够摇动达到用于输送的所述药物成分的满意混合时，所述两种类型的显示元素彼此完全融为一体，在整个所述显示器上呈现出规则图案。

13.根据9-12号实施例中任意一项所述的设备，其中，所述微控制器被配置成判断是否达到相对于一个或多个预定阈值的满意混合，所述预定阈值包括摇动过程中施加的力的大小、所述壳体的朝向和这种摇动的持续时间。

14.根据前述任意一项编号实施例所述的设备，其中，所述运动/朝向检测设备包括加速度计。

15.根据14号实施例所述的设备，其中，所述加速度计包括3轴加速度计。

16.根据前述任意一项编号实施例所述的设备，进一步包括设置在所述壳体内的电源。

17.根据16号实施例所述的设备，其中，当所述微控制器启动时，所述微控制器由所述电源提供电力。

18.根据前述任意一项编号实施例所述的设备，进一步包括起动开关，所述起动开关电连接至所述微控制器。

19.根据18号实施例所述的设备，其中，当在一次药物混合和施用事件，或训练事件过程中检测到所述壳体的运动时，所述起动开关被配置成启动所述微控制器使其从省电模式进入启动模式。

20.根据19号实施例所述的设备，其中，所述微控制器被配置成在所述省电模式下相对于所述启动模式从所述电源提取更少的电力，或根本不提取电力。

21.根据18-20号实施例中任意一项所述的设备，其中，所述起动开关是所述运动/朝向检测设备。

22.根据18-20号实施例中任意一项所述的设备，其中，所述起动开关独立于所述运动/朝向检测设备。

23.根据前述任意一项编号实施例所述的设备，其中，所述微控制器被配置成在一次药物混合及施用或训练事件中，检测所述壳体的摇动是否过早结束而不足以充分混合所述成分，或所述壳体的摇动力度水平是否降低至低于所述成分充分混合的预定阈值，如果是，则进入暂停模式以重启摇动。

24.根据23号实施例所述的设备，其中，经由所述用户通知设备通知用户所述暂停模式。

25.根据前述任意一项编号实施例所述的设备，其中，所述微控制器被配置成在一次药物混合及施用或训练事件中，设定计时器并确定所述壳体的足够摇动完成后是否经过了最大允许时间，并且所述微控制器被配置成，如果已经经过所述最大允许时间，经由所述用户通知设备警告用户再次摇动所述设备。

26.根据前述任意一项编号实施例所述的设备，其中，所述壳体沿所述设备的纵向轴线延伸。

27.根据前述任意一项编号实施例所述的设备，其中，所述药物输送设备包括注射器或小瓶。

28.根据27号实施例所述的设备，当根据26号实施例时，其中，所述壳体包括注射器筒元件，所述注射器筒元件具有手指用凸缘以及沿纵向轴线隔开的一个端部和筒末端。

29.根据27号或28号实施例中任意一项所述的设备，其中，所述壳体包括具有槽的主体，所述槽的尺寸设计为接纳包含所述药物成分的注射器筒或小瓶。

30.根据29号实施例所述的设备，其中，所述槽与所述壳体的纵向轴线以及所述注射器筒或所述小瓶的纵向轴线对准。

31.根据27-30号实施例中任意一项所述的设备，其中，所述壳体设置有隔室和盖，以接纳整个注射器或小瓶。

32.根据31号实施例所述的设备，其中，所述隔室的尺寸设计为紧凑地 (snuggly)接纳整个注射器或小瓶，并将其牢固地保持在所述壳体内。

33.根据27-32号实施例中任意一项所述的设备，其中，所述壳体包括细长主体，所述细长主体的长度接近或略大于注射器筒的长度接近，从而使注射器插入所述主体中的注射器接收孔中并由通过所述指状部件施加在注射器手指用凸缘和主体基部之间的压缩力保持。

34.根据27-33号实施例中任意一项所述的设备，其中，所述壳体包括具有注射器接纳槽的主体，所述注射器接纳槽的尺寸设计为接纳注射器筒。

35.根据27-34号实施例中任意一项所述的设备，其中，所述壳体包括具有注射器接纳孔的圆盘状主体，从而在使用时，注射器插入所述注射器接纳孔中并由位于下侧拇指握持件上的用户拇指保持就位。

36.根据27-35号实施例中任意一项所述的设备，其中，所述壳体包括开口，所述注射器或小瓶的排出喷嘴延伸穿过所述开口，或者邻近所述注射器的排出喷嘴的至少部分所述注射器筒延伸穿过所述开口。

37.根据27-35号实施例中任意一项所述的设备，其中，所述壳体包括排出喷嘴，其适于在小瓶插入所述壳体时与该小瓶的内容物流体连通。

38.根据27-35号实施例中任意一项所述的设备，其中，所述注射器包括排出部件，其适于在向其施加力时排出所述注射器的内容物。

39.根据38号实施例所述的设备，其中，所述设备进一步包括启动器，其适于作用在所述注射器的排出部件上，或作用在所述小瓶上，以通过所述排出喷嘴逐出其内容物。

40.根据38号实施例所述的设备，其中所述壳体进一步包括启动器开口，所述注射器的排出部件可以延伸穿过所述启动器开口，以由用户从所述壳体外直接施加力。

41.根据27号实施例所述的设备，其中，所述设备为用于注射器的附件，并且所述壳体适于适配在所述注射器的筒周围。

42.根据41号实施例所述的设备，其中，所述壳体适于仅适配在所述注射器的部分筒的周围。

43.根据41号或42号实施例所述的设备，其中，所述壳体由两个铰接部分形成，所述两个铰接部分以铰接方式相对于彼此旋转，使得所述铰接部分能够紧密围绕所述筒并闩锁在所述筒上。

44.根据前述任意一项编号实施例所述的设备，当根据16-22号实施例中的任意一项时，其中，所述微控制器被配置成检测所述电源的可用低剩余电量。

45.根据44号实施例所述的设备，其中，当所述微控制器检测到所述电源可用剩余电量低时，其执行下述一项或多项：

向用户发出表示可用剩余电量低的警报，例如，经由用户通知设备；以及

防止启动所述药物输送设备用于向用户输送所述药物成分。

46.根据前述任意一项编号实施例所述的设备，其中，所述微控制器被配置成检测所述设备的功能故障，例如，检测下述一者或多者的功能故障：所述运动/朝向检测设备、所述壳体或其与所述药物输送设备附接的附接件或其接纳所述药物输送设备的接纳件。

47.根据46号实施例所述的设备，其中，当所述微控制器检测到所述错误时，其执行下述一项或多项：

向所述用户发出表示所述错误的警报，例如，经由用户通知设备；以及防止启动所述药物输送设备用于向用户输送所述药物成分。

48.根据前述任意一项编号实施例所述的设备，进一步包括与所述微控制器通信的输送设备识别单元。

49.根据48号实施例所述的设备，其中，所述输送设备识别单元被配置成读取所述输送设备的数据存储装置上的数据，所述数据具有包含在所述输送设备内的所述药物成分和/或输送设备本身的特征。

50.根据49号实施例所述的设备，其中，所述数据包括以下一项或多项：

所述药物成分的有效期，由此，所述微控制器被配置成，如果所述微控制器确定的当前日期超过所述有效期，所述微控制器经由所述设备的用户通知设备警告用户；

包含在所述输送设备中的所述药物成分的识别数据，例如，表示制造商或所述药物成分组分的数据，由此，所述微控制器被配置成，如果所述药物成分的识别数据与存储在所述微控制器中或连接至所述微控制器的存储器中的允许药物成分不匹配或不充分对应，所述微控制器经由所述设备的用户通知设备警告用户；

所述药物成分的有效期，由此，所述微控制器被配置成，如果由所述微控制器确定的当前日期超过有效期，所述微控制器防止启动所述药物输送设备用于向用户输送所述药物成分；以及

包含在所述输送设备中的所述药物成分的识别数据，例如，表示制造商或所述药物成分组分的数据，由此，所述微控制器被配置成，如果所述药物成分的识别数据与存储在所述微控制器中或连接至所述微控制器的存储器中的允许药物成分不匹配或不充分对应，所述微控制器防止启动所述药物输送设备用于向用户输送所述药物成分。

51.一种使用根据实施例1-50中任意一项所述的设备指导用户适当药物混合技术的方法，所述方法至少包括确定所述壳体的运动和/或朝向的步骤。

52.根据实施例1-50中任意一项所述的设备，其中，所述药物成分中的一种包括活性药物物质INVEGA TRINZA

53.根据实施例1-50中任意一项所述的设备，其中，所述药物成分中的一种包括活性药物物质，其包括(+)-和(-)-帕潘立酮棕榈酸酯的外消旋混合物。

54.根据实施例1-50中任意一项所述的设备，其中，所述药物成分中的一种包括活性药物物质C

55.根据实施例52-54中任意一项所述的设备，其中，所述活性药物物质和/或设备用于精神分裂症的治疗。

56.根据实施例52-55中任意一项所述的设备，其中，所述药物成分中的至少另外一种包括流体，所述活性药物物质悬浮在所述流体中。

57.一种用作根据实施例1-50中任意一项所述的设备中的所述药物成分中的一种的物质，包括活性药物物质INVEGA TRINZA

58.一种用作根据实施例1-50中任意一项所述的设备中的所述药物成分中的一种的物质，包括(+)-和(-)-帕潘立酮棕榈酸酯的外消旋混合物。

59.一种用作根据实施例1-50中任意一项所述的设备中的所述药物成分中的一种的物质，包括活性药物物质C

60.根据实施例57-59中任意一项所述的物质用于精神分裂症治疗设备。

100.模拟训练者实施例，柱塞替换

101.手指用凸缘

102.发光反馈窗口

103.筒

104.筒末端

105.注射器柱塞杆

106.注射器逆止器

107.注射器筒

108.橡胶止挡器

109.筒附接实施例主体

110.发光反馈窗口

111.注射器夹持槽

112.注射器保持弹簧夹

113.外壳盖

114.外壳主体

115.外壳内衬

116.外壳铰接

117.注射器

118.弹簧夹

119.发光面板

120.盖扣

121.细长主体

122.发光带

123.注射器接收孔

124.主体基部

125.注射器接纳槽

126.光板

127.主体

128.注射器接纳孔

129.发光带

130.拇指握持件

131.手指握持件

132.拇指握持件

133.发光窗口

134.主体

135.主体

136.泡罩托盘包装

137.注射器

138.侧干涉夹

139.注射器槽

140.发光带

141.附接至泡罩托盘的设备

142.泡罩托盘

143.泡罩托盘膜

144.注射器

145.返回夹

146.发光条

147.设备主体

148.外壳基部

149.外壳顶部

150.3轴加速度计

151.电池

152.电池闩锁

153.起动开关

154.微控制器

155.用户通知

附录

处方信息要点

这些要点并非包含安全有效地使用INVEGA TRINZA

INVEGA TRINZA

美国首次批准时间：2006年

适应症与用途

INVEGA TRINZA

用量和用法

INVEGA TRINZA

INVEGA TRINZA

仅用于肌肉注射。(2.1)

每次注射必须由专业医护人员执行。(2.1)

对于三角肌注射：体重＜90kg的患者，推荐使用1英寸、22GA的薄壁针。体重≥90kg的患者，推荐使用11/2英寸、22GA的薄壁针。

对于臀肌注射：无论患者体重如何，均使用11/2英寸、22GA的薄壁针。

施用前，在施用前5分钟内用力摇动预填充注射器至少15秒，以确保均匀悬浮。(2.1)

如下所示，根据上一次1个月一次的帕潘立酮棕榈酸酯的注射剂量，在下一次1个月一次的帕潘立酮棕榈酸酯的剂量中预定加入INVEGA TRINZA

经INVEGA

未研究INVEGA

忘记用药：应避免忘记使用INVEGA TRINZA

中度至重度肾功能不全者(肌酐清除率<50mL/min)：不推荐使用 INVEGATRINZA

轻度肾功能不全者(80mL/min＞肌酐清除率≥50mL/min)：调整剂量并用INVEGA

剂量形式和强度

缓释混悬注射液：273毫克、410毫克、546毫克或819毫克(3)

禁忌

已知的帕潘立酮、利培酮过敏症、或制剂中任何赋形剂的过敏症(4)

警告和注意事项

脑血管不良反应，包括痴呆类精神病老年患者的中风：脑血管不良反应增加(如中风、短暂性脑缺血发作，包括死亡)。INVEGA TRINZA

神经阻滞剂恶性综合征：立即中止用药并密切监测(5.3)

QT间期延长:避免与增加QT间期的药物一起使用，并且避免用于有QT间期延长风险的患者(5.4)

迟发性运动障碍：如果临床上适用，中止用药(5.5)

代谢变化：与代谢变化相关的非典型抗精神病药物可能会增加心血管/脑血管风险。这些代谢变化包括：

高血糖和糖尿病：监测高血糖症状，包括烦渴、多尿、多食及虚弱。定期监测糖尿病患者或有糖尿病风险的患者的血糖。(5.6)

血脂异常：观察到不期望变化。(5.6)

增加体重：报告中体重显著增加。监测体重增加。(5.6)

直立性低血压和晕厥:患有已知心血管或脑血管疾病或有此倾向的患者谨慎使用(5.7)

白细胞减少症、嗜中性白细胞减少症和粒性白细胞缺乏症：监测有临床意义的低白细胞基数(WBC)史或药物引起的白细胞减少症/嗜中性白细胞减少症史的患者的完整细胞计数。在没有其它病因因素的情况下，若WBC临床显著降低，考虑中止(5.8)

高泌乳素血症：发生泌乳素升高并在慢性使用过程中持续(5.9)

认知和运动障碍风险：操作器械时谨慎使用(5.10)

癫痫：有癫痫史或身体条件会降低癫痫发作阈值的患者谨慎使用。 (5.11)

不良反应

最常见的不良反应(发生率＞5％且是安慰剂的两倍)是注射部位反应、体重增加、头痛、上呼吸道感染、静坐不能和帕金森症。(6)

报告疑似不良反应，请联系Janssen Pharmaceuticals,Inc. 1-800-JANSSEN(1-800-526-7736)或FDA 1-800-FDA-1088或 www.fda.gov/medwatch

药物相互作用

强CYP3A4/P-glycoprotein(P-gp)诱导物：在INVEGA TRINZA

特殊人群用药

孕妇：可能导致妊娠晚期婴儿的锥体束外和/或戒断症状。(8.1)

患者咨询信息及FDA批准患者标签参见第17页。

修订时间：2015年5月

完整处方信息：目录*

警告：痴呆类精神病老年患者死亡率升高

1适应症与用途

2用量和用法

2.1使用说明

2.2精神分裂症

2.3忘记用药

2.4与利培酮或口服帕潘立酮一起使用

2.5肾功能不全者剂量调整

2.6从INVEGA TRINZA

2.7从INVEGA TRINZA

2.8使用说明

3剂量形式和强度

4禁忌

5警告和注意事项

5.1痴呆类精神病老年患者死亡率升高

5.2脑血管不良反应，包括痴呆类精神病老年患者的中风

5.3神经阻滞剂恶性综合征

5.4QT间期延长

5.5迟发性运动障碍

5.6代谢变化

5.7直立性低血压和晕厥

5.8白细胞减少症、嗜中性白细胞减少症和粒性白细胞缺乏症

5.9高泌乳素血症

5.10认知和运动障碍风险

5.11癫痫

5.12吞咽困难

5.13阴茎异常勃起

5.14破坏体温调节

6不良反应

6.1临床试验经验

6.2上市后经验

7药物相互作用

7.1与INVEGA TRINZA

7.2与INVEGA TRINZA

8特定人群的使用

6.1孕妇

8.2哺乳期

8.4儿科使用

8.5老年患者使用

8.6肾功能不全者

8.7肝功能不全者

8.8帕金森症或路易体痴呆症患者

9药物滥用和依赖性

9.1管制药物

9.2滥用

9.3依赖性

10过量

10.1人体经验

10.2过量管理

11描述

12临床药理

12.1作用机制

12.2药效学

12.3药物动力学

13非临床毒理学

13.1致癌、诱变、损害生育能力

13.2动物毒理学和/或药理学

14临床研究

16如何供应/贮存及处理

17患者咨询信息

*完整处方信息中省略的节或小节未列出

完整处方信息

1适应症与用途

INVEGA TRINZA

2用量和用法

2.1使用说明

INVEGA TRINZA

注射用药物产品应当在使用前视觉检查是否有杂质及变色。用力摇动注射器至少15秒以确保均匀悬浮，这一点很重要。在用力摇动后五分钟内注射INVEGA TRINZA

INVEGA TRINZA

INVEGA TRINZA

三角肌注射

将INVEGA TRINZA

体重＜90kg的患者，推荐使用1英寸、22GA的薄壁针。体重≥90kg 的患者，推荐使用11/2英寸、22GA的薄壁针。

注射至三角肌中央。三角肌注射应该在两块三角肌之间交替进行。

臀肌注射

无论患者体重如何，均推荐使用11/2英寸、22GA的薄壁针将INVEGA TRINZA

不完整施用

为避免INVEGA TRINZA

然而，当不完整施用发生时，不要重新注射注射器中的残余物，也不要注射另一剂INVEGA TRINZA

2.2精神分裂症

成人

INVEGA TRINZA

根据上一次1个月一次的帕潘立酮棕榈酸酯的注射剂量，在下一次 1个月一次的帕潘立酮棕榈酸酯的剂量中预定加入INVEGA TRINZA

表1.经INVEGA

未研究INVEGA

INVEGA TRINZA

2.3忘记用药

剂量窗口

应避免忘记使用INVEGA TRINZA

自上次注射后忘记用药31/2～4个月

如果自上次注射INVEGA TRINZA

自上次注射后忘记用药4～9个月

如果自上次注射INVEGA TRINZA

表2忘记使用INVEGA TRINZA

自上次注射后忘记用药大于9个月

如果自上次注射INVEGA TRINZA

2.4与利培酮或口服帕潘立酮一起使用

由于帕潘立酮是利培酮的主要活性代谢物，当INVEGA TRINZA

2.5肾功能不全者剂量剂量调整

未系统研究INVEGA TRINZA

中度至重度肾功能不全者(肌酐清除率<50mL/min)不推荐使用 INVEGA TRINZA

2.6从INVEGA TRINZA

从INVEGA TRINZA

表3从INVEGA TRINZA

2.7从INVEGA TRINZA

从INVEGA TRINZA

表4 INVEGA TRINZA

2.8使用说明

每3个月一次

将注射器用力摇动至少15秒

仅用于肌肉注射。请勿通过任何其它途径施用。

重要事项

INVEGA TRINZA

INVEG TRINZA

使用前请阅读完整说明。

剂量

本药品应当每3个月施用一次。

准备

撕掉注射器上的标签并放入患者记录中。

INVEGA TRINZA

薄壁安全针选择

薄壁安全针设计为与INVEGA TRINZA

图27所示为药剂包装内容。

1.选择针

针的选择由注射区域和患者体重决定(参考图28)。

2.注射准备(参考图29)

悬浮检查(参考图30)

摇动注射器至少15秒后，从观察窗口检查液体。悬浮应该呈现均匀的乳白色。

出现小气泡也是正常的。

打开针袋，去掉盖子(参考图31)

首先，通过将后封撕开一半打开针袋。放置在干净表面上。之后，竖直握住注射器，拧拉橡胶盖以移除。

紧握针袋(参考图32)

折好针封和塑料盘。之后，如图所示，通过针袋紧握针套。

附接针(参考图33)

用力一只手抓住注射器的鲁尔连接并通过轻轻地顺时针拧转，将其附接至安装针。

在注射器与针牢固附接之前，不要移除针袋。

移除针套(参考图34)

以直线动作从针上拔下针套。

不要拧针套，这样可能会使针从注射器上松动。

去除气泡(参考图35)

竖直握住注射器轻轻敲，使所有气泡升到顶部。

小心地向上按压柱塞杆去除空气，直到一滴液体流出针尖。

3.注射

注射剂量(参考图36)

将注射器内的所有物质经肌肉缓慢注射，使其深入选定的三角肌或臀肌。

请勿通过任何其它途径使用。

4注射后

固定针(参考图37)

注射完成后，用大拇指或平面将针固定在保护装置内。听到“咔哒”地一声，针就固定好了。

适当处理(参考图38和图39)

将注射器和不用的针放入认可的尖锐物品容器中。

3剂量形式和强度

市面上的INVEGA TRINZA

4禁忌

INVEGA TRINZA

5警告和注意事项

5.1痴呆类精神病老年患者使用抗精神病药物治疗的死亡率升高

主要在服用非典型抗精神病药患者中进行的17例安慰剂对照试验 (模态持续时间为10周)分析显示，药物治疗患者的死亡风险是安慰剂治疗患者的1.6～1.7倍。

在典型的10周控制试验过程中，药物治疗患者的死亡率约为4.5％，而安慰剂组的死亡率约为2.6％。虽然死亡原因有所不同，但大多数死亡本质上都是心血管疾病(如心力衰竭、猝死)或感染(如肺炎)。观察性研究暗示，与非典型精神病药类似，用常规抗精神病药治疗可能会增加死亡率。相比患者的某些特征，观察性研究中关于增加死亡率的发现在多大程度上归因于抗精神病药尚不明确。INVEGA TRINZA

5.2脑血管不良反应，包括痴呆类精神病老年患者的中风

在老年痴呆患者的利培酮、阿立哌唑和奥氮平的安慰剂对照试验中，与安慰剂治疗受试者相比，发生脑血管不良反应(脑血管意外及短暂脑缺血发作)的几率较高，包括死亡。没有进行口服帕潘立酮、1个月一次的帕潘立酮棕榈酸酯缓释混悬注射液，或INVEGATRINZA

5.3神经阻滞剂恶性综合征

已经报告一种有时称为神经阻滞剂恶性综合征(NMS)的潜在致命综合征与包括帕潘立酮在内的抗精神病药有关。NMS的临床表现为高烧、肌肉僵硬、精神状态改变及明显的自律神经失调(脉搏或血压不规律、心动过速、发汗及心律失常)。其它症状可能包括肌酸磷酸激酶升高、肌红蛋白尿(横纹肌溶解)及急性肾功能衰竭。

这种综合征患者的诊断评估非常复杂。在确诊时，重要的是识别临床表现包括严重的内科疾病(如肺炎、全身感染等)和未经治疗或治疗不充分的椎体束外症状和体征(EPS)的病例。鉴别诊断中的其他重要考虑因素包括中枢抗胆碱能毒性、中暑、药物发热及原发性中枢神经系统病理。

NMS的处理应包括：(1)立即停用抗精神病药及并行治疗不必要的其它药物；(2)密集的对症治疗和医疗监测；以及(3)对可以进行特定治疗的任何伴随的严重医疗问题进行治疗。应将INVEGA TRINZA

如果患者从NMS恢复后似乎需要抗精神病药物治疗，由于已经有关于NMS复发的报告，应密切监测药物治疗的再次引入。

5.4QT间期延长

帕潘立酮导致矫正QT间期(QTc)的适度延长。帕潘立酮时应避免与其它已知的延长QTc的药物一起使用，包括1A类(如奎尼丁、普鲁卡因胺)或III类(如胺碘酮、索他洛尔)抗心律失常药、抗精神病药物(如氯丙嗪、甲硫哒嗪)、抗生素(如加替沙星、莫西沙星)或任何其它已知的延长QTc间期的药物。帕潘立酮还应该避免用于先天性长 QT综合征患者及有心律失常史患者。

特定环境可能会增加发生与延长QTc间期的药物使用相关的尖端扭转和/或猝死风险，包括(1)心动过缓；(2)低钾症或低镁症；(3)与延长QTc间期的其它药物同时使用；以及(4)出现QT间期先天性延长。

在成年患者的双盲、活性控制(莫西沙星400毫克单剂量)口服帕潘立酮的多中心全面QT研究以及1个月一次的帕潘立酮棕榈酸酯注射产品的四项固定剂量疗效研究和一项维持性研究中，对帕潘立酮对QT 间期的影响进行了评估。

在全面QT研究(n＝141)中，8毫克剂量的速释口服帕潘立酮(n＝50) 在第8天给药后1.5小时呈现出从QTcLD(用群体特定线性衍生方法矫正的心率QT间期)的基线处12.3毫秒(90％CI:8.9；15.6)的平均减安慰剂增加。这种8毫克帕潘立酮速释剂的平均稳定血浆峰浓度(C

在1个月一次的帕潘立酮棕榈酸酯注射产品的四项固定剂量疗效研究中，没有任何受试者的QTcLD变化超过60毫秒，并且没有受试者在任意时刻的QTcLD值大于500毫秒。在维持性研究中，没有受试者的 QTcLD变化大于60毫秒，并且一名受试者的QTcLD值为507毫秒(Bazett 的QT校正间隔【QTcB】值为483毫秒)；后面这位受试者的心率为每分钟45跳。

在精神分裂症受试者的INVEGA TRINZA

5.5迟发性运动障碍

在用抗精神病药物治疗的患者中可能发生潜在不可逆的、不自主的运动障碍综合征。虽然老年人，特别是老年妇女中，综合征的患病率最高，但不可能预测哪些患者会出现这种综合征。抗精神病药物是否有可能引发迟发性运动障碍尚不清楚。

出现迟发性运动障碍的风险及其不可逆转的可能性似乎随着治疗持续时间和施用于患者的抗精神病药物总累积剂量的增加而增加，但是该综合征可以在相对短的低剂量治疗时间后发展，虽然这并不常见。

目前还没有确定的迟发性运动障碍的治疗方法，但是如果停用抗精神病药物，这种综合征可能部分或全部缓解。抗精神病药物治疗本身可能会抑制(或部分抑制)综合征的体征和症状，因而可能会掩盖潜在的过程。症状抑制对长期病程的影响尚不清楚。

鉴于这些考虑，INVEGA TRINZA

如果用INVEGA TRINZA

5.6代谢变化

非典型抗精神病药物与代谢变化有关，可能增加心血管/脑血管的风险。这些代谢变化包括高血糖、血脂异常和体重增加。虽然所有的药物都显示出一些代谢变化，但每种药物都有自己特定的风险状况。

高血糖和糖尿病

据报道，所有非典型抗精神病药物治疗的患者都出现了高血糖和糖尿病，在某些极端情况下甚至与酮症酸中毒或高渗性昏迷或死亡有关。这些病例大部分出现在上市后的临床使用和流行病学研究中，而不是临床试验中。在用INVEGA TRINZA

应该定期监测开始接受非典型抗精神病药物治疗的确诊为糖尿病的患者的葡萄糖控制恶化。开始接受非典型抗精神病药物治疗的具有糖尿病风险因素(如肥胖、糖尿病家族史)的患者应在治疗开始时进行空腹血糖测试，并在治疗期间定期进行。任何接受非典型抗精神病药物治疗的患者都应监测高血糖症状，包括烦渴、多尿、多食及虚弱。在非典型抗精神病药物治疗过程中出现高血糖症状的患者应进行空腹血糖检测，有些情况下，当非典型抗精神病药物停用后，高血糖症状得到缓解；然而，尽管已经停用可疑药物，但有些患者仍需要继续使用抗糖尿病治疗。

表5列出了INVEGA TRINZA

表5INVEGA TRINZA

血脂异常

在用非典型抗精神病药物治疗的患者中观察到不希望的血脂变化。

表6列出了INVEGA TRINZA

表6INVEGA TRINZA

体重增加

在非典型的抗精神病药物使用中观察到体重增加。建议对体重进行临床监测。

表7列出了INVEGA TRINZA

表7INVEGA TRINZA

5.7直立性低血压和晕厥

帕潘立酮可诱发部分患者的直立性低血压和晕厥，因为其α-肾上腺素会阻滞活性。在长期维持试验中，在开放标签阶段，用1个月一次的帕潘立酮棕榈酸酯缓释混悬注射液治疗的受试者<1％(1/506)报告晕厥；在双盲阶段，任何治疗组都没有报告此类案例。在长期维持试验中，在开放标签阶段，用1个月一次的帕潘立酮棕榈酸酯缓释混悬注射液治疗的受试者出现直立性低血压不良事件的报告<1％(1/506)，而在注射单剂INVEGA TRINZA

对于已知心血管疾病(如心力衰竭、心肌梗死或缺血史、传导异常)、脑血管疾病或状况易发生低血压(如脱水、低血容量及使用高血压药物治疗)的患者，应谨慎使用INVEGATRINZA

5.8白细胞减少症、嗜中性白细胞减少症和粒性白细胞缺乏症

在临床试验和/或上市后的经验中，已经报告白细胞减少症和嗜中性白细胞减少症事件与抗精神病药物(包括INVEGA TRINZA

白细胞减少症/嗜中性白细胞减少症可能的风险因素包括预先存在的低白细胞计数(WBC)/绝对嗜中性粒细胞计数(ANC)及药物诱导白细胞减少症/嗜中性白细胞减少症史。对于有临床意义的低WBC/ANC 史或药物诱导白细胞减少症/嗜中性白细胞减少症史的患者，在治疗的头几个月经常进行全血细胞计数(CBC)。对于此类患者，考虑在没有其它致病因素的情况下，在出现有临床意义的WBC下降的第一个体征时，停用INVEGA TRINZA

监测有临床意义的嗜中性白细胞减少症患者的发热或其它症状或感染体征，如果出现此类症状或体征，应及时治疗。对于根据WBC严重嗜中性白细胞减少症(绝对嗜中性粒细胞计数<1000/mm

5.9高泌乳素血症

像其他拮抗多巴胺D2受体的药物一样，帕潘立酮可以提高泌乳素水平，并且在长期给药期间这种提高持续存在。帕潘立酮具有与利培酮相似的提高泌乳素水平的作用，利培酮是一种与其它抗精神病药物相比，与较高泌乳素水平相关的药物。

高泌乳素血症无论病因如何，都可能抑制下丘脑GnRH，导致垂体促性腺激素分泌降低。这反过来可能通过损害女性和男性患者的性腺类固醇生成来抑制生殖功能。在接受提高泌乳素化合物的患者中已经报告出现溢乳、闭经、男子女性型乳房和阳萎。与性腺功能减退相关的长期高泌乳素血症可能导致女性和男性受试者的骨密度降低。

组织培养实验表明，大约三分之一的人类乳腺癌具有体外泌乳素依赖性，如果在先前检测到乳腺癌的患者中考虑这些药物的处方，这是一个潜在的重要因素。在小鼠和大鼠中进行的利培酮致癌研究中观察到脑垂体、乳腺和胰岛细胞瘤形成(乳腺癌、垂体和胰腺瘤)的发病率增加【见非临床毒理学(13.1)】。迄今为止进行的临床研究和流行病学研究均未显示这类药物的长期给药与人类肿瘤发生之间的关联，但是现有证据有限，还无法确定。

在INVEGA TRINZA TM的长期维持试验中，注意到在双盲阶段的任意时间，泌乳素相对于开放标签基线上升至参考范围内(男性中>13.13 ng/mL，女性中>26.72ng/mL)以上的情况在INVEGA TRINZA

在双盲阶段之前(在长期维持试验的29周开放标签阶段期间)，男性(N＝368)的基线血清泌乳素平均值为17.1(13.55)ng/mL，女性(N＝ 122)为51.6(40.85)ng/mL。在开放标签阶段结束，单次注射INVEGA TRINZA

5.10认知和运动障碍风险

用INVEGA TRINZA

5.11癫痫

在长期维持试验中，没有关于癫痫发作或惊厥的报告。在包括精神分裂症患者的四项固定剂量、双盲、安慰剂对照研究在内的1个月一次的帕潘立酮棕榈酸酯缓释混悬注射液的关键临床研究中，1个月一次注射治疗的受试者中有<1％(1/1293)的受试者经历了惊厥的不良事件，而<1％(1/510)的安慰剂治疗的受试者经历过大惊厥不良事件。

与其它抗精神病药物一样，INVEGA TRINZA

5.12吞咽困难

食管动力障碍和误吸与抗精神病药物使用有关。应谨慎使用 INVEGA TRINZA

5.13阴茎异常勃起

已经有报告α-肾上腺素阻滞效应可导致阴茎异常勃起。虽然在 INVEGA TRINZA

5.14破坏体温调节

破坏体温调节进而降低核心体温归因于抗精神病药物。建议在可能导致核心体温升高(例如，剧烈运动、暴露于高温，接受具有抗胆碱能活性的伴随药物或脱水)的患者的厨房中加入INVEGA TRINZA

6不良反应

以下在标签的其它章节中有更详细的讨论：

痴呆类精神病老年患者死亡率升高【参见框内警告及警告和注意事项(5.1)】。

脑血管不良反应，包括痴呆类精神病老年患者的中风【参见警告和注意事项(5.2)】

神经阻滞剂恶性综合征【参见警告和注意事项(5.3)】QT间期延长【参见警告和注意事项(5.4)】

迟发性运动障碍【参见警告和注意事项(5.5)】

代谢变化【参见警告和注意事项(5.6)】

直立性低血压和晕厥【参见警告和注意事项(5.7)】

白细胞减少症、嗜中性白细胞减少症和粒性白细胞缺乏症【参见警告和注意事项(5.8)】

高泌乳素血症【参见警告和注意事项(5.9)】

认知和运动障碍风险【参见警告和注意事项(5.10)】

癫痫【参见警告和注意事项(5.11)】

吞咽困难【参见警告和注意事项(5.12)】

阴茎异常勃起【参见警告和注意事项(5.13)】破坏体温调节【参见警告和注意事项(5.14)】

6.1临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一种药物的临床试验发生率进行比较，也不能反映临床实践中观察到的发生率。

患者暴露

本节中描述的数据包括来自两个临床试验的数据。一个是长期维持试验，其中，506名精神分裂症患者在开放标签阶段接受多剂量的1个月一次的帕潘立酮棕榈酸酯缓释混悬注射液，其中379名受试者在开放标签阶段继续接受单次注射INVEGA TRINZA

临床试验双盲安慰剂对照(长期维持)中的不良反应

常见不良反应：最常见的不良反应(在开放性阶段或INVEGA TRINZA

因不良事件而停止治疗：在开放标签阶段，长期维持试验中因不良事件而停止治疗的受试者百分比为5.1％。在双盲阶段，用INVEGA TRINZA

用INVEGA TRINZA

表8长期维持试验的开放标签阶段和双盲阶段用INVEGA TRINZA

表包括在双盲阶段INVEGA TRINZA

注射部位反应包括注射部位反应、注射部位红斑、注射部位外渗、注射部位硬结、注射部位炎症、注射部位肿块、注射部位结节、注射部位疼痛、注射部位肿胀。

体重增加包括体重增加、腰围增加。

上呼吸道感染包括上呼吸道感染、鼻咽炎、咽炎、鼻炎。

静坐不能包括静坐不能、坐立不安。

帕金森症包括帕金森症、口齿僵硬、流口水、椎体束外疾病、运动机能减退、肌肉僵硬、肌肉紧张、肌肉骨骼僵硬、唾液分泌过多。

人口统计学差异

对长期维持试验中的人群亚群进行的检查没有发现任何仅以年龄、性别或种族为基础的安全性差异的证据；然而，65岁以上的受试者很少。

椎体束外症状(EPS)

来自长期维持试验的数据提供了有关EPS的信息。用于衡量EPS的几种方法包括：(1)广泛评估帕金森症的Simpson-Angus综合评分；(2) 评估静坐不能的巴恩斯静坐不能评分量表全球临床评分；(3)引发运动障碍的异常不自主运动评分；(4)抗胆碱能治疗EPS的药物(表9)及 (5)EPS自发报告的发生率(表10)。

表9根据评分量表和抗胆碱能药物的使用评估的锥体束外症状 (EPS)发病率

表10椎体束外症状(EPS)-相关事件MedDRA优选术语

帕金森症人群包括：口齿僵硬、流口水、椎体束外疾病、运动机能减退、肌肉僵硬、肌肉紧张、肌肉骨骼僵硬、震颤麻痹

运动机能亢进人群包括：静坐不能、坐立不安

肌张力障碍人群包括：睑痉挛、肌张力障碍、肌肉痉挛

在开放标签阶段注射INVEGA TRINZA

在双盲阶段检查EPS的时间，在随机分配到INVEGA TRINZA

肌张力障碍

肌张力障碍的症状——肌肉群长时间异常收缩——可能会在治疗的头几天发生在易感人群中。肌张力障碍症状包括：颈部肌肉痉挛，有时会发展到咽喉紧张、吞咽困难、呼吸困难和/或舌头突出。虽然这些症状可以在低剂量下发生，但在高剂量的第一代抗精神病药物情况下发生得更频繁且更严重。观察到男性和年轻人群中急性肌张力障碍风险升高。

疼痛评估及局部注射部位反应

研究者注射部位评级。在长期维持研究的双盲阶段，在INVEGA TRINZA

受试者注射部位疼痛评级。安慰剂和INVEGA TRINZA

单剂1期研究中受试者注射部位疼痛评级允许评估注射部位疼痛的时间过程。注射后1或6小时残余注射疼痛达到峰值，注射后3天趋于下降。在数值上，三角肌注射比臀部注射更痛，虽然大多数疼痛评级在 100mm评分范围内低于10mm。

INVEGA TRINZA

在长期维持试验中发现以下其它不良反应。列表中不包括以下反应： 1)在前面的表格或其它标签中已经列出，2)药物原因偏远，3)过于宽泛没有信息性，4)被认为不具有显著的临床意义，或5)发生率低于安慰剂治疗的患者。

心脏疾病：心动过速

胃肠道疾病：恶心、呕吐

代谢和营养疾病：高胰岛素血

精神疾病：焦虑

1个月一次的帕潘立酮棕榈酸酯缓释混悬注射液临床试验中报告的其它不良反应

以下列出1个月一次的帕潘立酮棕榈酸酯缓释混悬注射液临床试验中报告的其它不良反应：

心脏疾病：I度房室传导阻滞、心动过缓、束支传导阻滞、心悸、体位性心动过速综合征

耳朵及内耳迷路疾病：眩晕

眼睛疾病：眼球运动障碍、翻白眼、动眼神经危象、视力模糊

胃肠道疾病：腹部不适/腹痛、腹泻、口干、牙痛

综合疾病及施用部位状况：衰弱、疲劳

免疫系统疾病：过敏症

调查：心电图异常

代谢和营养疾病：食欲不振、食欲增加

肌肉骨骼和结缔组织疾病:背痛、肌痛、肢体疼痛、关节僵硬、肌肉痉挛、肌肉抽搐、肌肉僵硬

神经系统疾病：运动障碍、脑血管意外、惊厥、头晕、体位性头晕、构音障碍、张力亢进、嗜睡、口下颌肌张力障碍、精神运动亢进、晕厥

精神疾病：躁动、梦魇

生殖系统和乳房疾病：乳房溢液、勃起功能障碍、男子女性型乳房、月经紊乱、月经推迟、月经不调、性功能障碍

呼吸、胸部和纵隔疾病：咳嗽

皮肤和皮下组织疾病：药疹、瘙痒、皮肤瘙痒、皮疹、荨麻疹

血管疾病：低血压、局部缺血

口服帕潘立酮临床试验中报告的其它不良反应：

以下列出个口服帕潘立酮临床试验中报告的其它不良反应：

心脏疾病：左束支传导阻滞、窦性心律不齐

胃肠道疾病：腹痛、便秘、胀气、小肠梗阻

综合疾病及施用部位状况：水肿、周边水肿

免疫系统疾病：过敏反应

肌肉骨骼和结缔组织疾病：关节痛、肌肉骨骼疼痛、斜颈、牙关紧闭

神经系统疾病：癫痫大发作、帕金森步态、短暂性脑缺血发作

精神疾病：睡眠障碍

生殖系统和乳房疾病：乳房充血、乳房胀痛/乳房疼痛、逆行射精

呼吸、胸部和纵隔疾病：鼻塞、咽喉痛、吸入性肺炎

皮肤和皮下组织疾病：皮疹丘疹

血管疾病：低血压、缺血

6.2上市后经验

在帕潘立酮的批准使用中已发现以下不良反应；因为这些反应是从不确定大小的人群自愿报告的，所以不可能总是可靠地估计它们的频率或建立与药物暴露的因果关系：血管性水肿、肠梗阻、舌肿、血栓性血小板减少性紫癜、尿失禁和尿潴留。

在之前已经耐受口服利培酮或口服帕潘立酮的患者注射1个月一次的帕潘立酮棕榈酸酯缓释悬混剂后的上市后经验中，已经报告有过敏反应的病例。

帕潘立酮是利培酮的主要活性代谢物。报告的口服利培酮和利培酮长效注射的不良反应可以在这些产品包装说明书中的不良反应(6)部分中找到。

7药物相互作用

7.1与INVEGA TRINZA

由于帕潘立酮棕榈酸酯水解成帕潘立酮【参见临床药理学(12.3)】，因此，在评估药物相互作用的可能性时，应考虑口服帕潘立酮的研究结果。此外，考虑INVEGA TRINZA

表11与INVEGA TRINZA

7.2与INVEGA TRINZA

基于口服帕潘立酮的药代动力学研究，与丙戊酸钠同时使用时，不需要调整INVEGA TRINZA

锂和INVEGA TRINZA

预计帕潘立酮不会与由细胞色素P450同工酶代谢的药物引起临床上重要的药代动力学相互作用。体外研究表明，CYP2D6和CYP3A4可能参与帕潘立酮的代谢；然而，体内没有证据显示这些酶的抑制剂显著影响帕潘立酮的代谢。帕潘立酮不是CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9和 CYP2C19的底物；与这些同工酶的抑制剂或诱导剂的相互作用是不太可能的。【参见临床药理学(12.3)】。

8特定人群的使用

8.1孕妇

孕妇暴露登记

用孕妇暴露登记监测妊娠期间暴露于非典型抗精神病药物(包括INVEGA TRINZA)妇女的妊娠结局。欲了解更多信息，请致电 1-866-961-2388与非典型抗精神病药物国家妊娠登记处联系，或访问 http://Svomensmeraalhealth.org/cH

风险概述

妊娠晚期接触抗精神病药物的新生儿在分娩后存在锥体束外和/或戒断症状的风险。INVEGA TRINZA

通知孕妇对胎儿的潜在风险。指定人群的主要出生缺陷和流产的背景风险是未知的。在美国一般人群中，临床认可的孕期重大出生缺陷和流产的背景风险估计分别为2～4％和15～20％。

临床考虑

胎儿/新生儿不良反应

妊娠晚期暴露于抗精神病药物的新生儿中报告有锥体束外和/或戒断症状，包括躁动、张力过度、张力减退、震颤、嗜睡、呼吸窘迫和进食障碍。这些症状的严重程度各不相同。监测新生儿的锥体束外和/或戒断症状，并适当地处理症状。在未施加特定治疗的情况下，一些新生儿在几小时或几天内恢复；其他人可能需要延长住院时间。

数据

人体数据

已经报告有妊娠晚期子宫内暴露于抗精神病药物引起的新生儿躁动、张力过度、张力减退、震颤、嗜睡，呼吸窘迫和进食障碍。这些并发症的严重程度各不相同；而在某些情况下症状是自限性的，其它情况下新生儿需要重症监护病房的支持并延长住院时间。

动物数据

没有进行3个月一次的帕潘立酮棕榈酸酯缓释混悬注射液的发育毒性研究。

在器官发生期间，当怀孕大鼠用1个月一次的帕潘立酮棕榈酸酯缓释混悬注射液进行肌内注射的剂量达250mg/kg时，没有观察到对后代的治疗相关的影响。该剂量是以mg/㎡计的3个月一次的帕潘立酮棕榈酸酯混悬注射液最大推荐人体剂量(MRHD)819毫克的3倍。

在器官发生期间，当口服帕潘立酮的剂量以mg/㎡为基础达到12 mg/天，即高达MRHD剂量的8倍时，口服帕潘立酮的怀孕大鼠和家兔中没有观察到胎儿异常增加。

在广泛转化为大鼠和人体中的帕潘立酮的利培酮大鼠生殖系统研究中，当口服剂量小于利培酮的MRHD(以mg/㎡计)时，鼠崽死亡率上升(参见

8.2哺乳期

帕潘立酮存在于人乳中；然而，没有足够的数据来评估人乳中的含量，对母乳喂养婴儿的影响或对产奶量的影响。在单剂INVEGA TRINZA

8.4儿科使用

INVEGA TRINZA

幼年动物数据

没有进行3个月一次的帕潘立酮棕榈酸酯缓释混悬注射液的幼年动物研究。

出生24-73天每日口服帕潘立酮的幼鼠中仅在雌性的学习和记忆力测试中出现可逆的功能损害。0.63mg/kg/天的无效剂量在青少年中产生相似的帕潘立酮血浆暴露(AUC)。在高达最高剂量的测试中，没有观察到对神经行为或生殖发育的其它一致作用，其产生的帕潘立酮血浆暴露是青少年的2到3倍。

以每天0.31、1.25和5mg/kg/天口服剂量的利培酮(在动物和人体中广泛代谢为帕潘立酮)给药40周的幼犬骨长度和密度降低，服用无效剂量0.31mg/kg/天，其产生的利培酮加帕潘立酮的血浆水平(AUC)与使用利培酮MRHD为6mg/天的儿童和青少年相似。此外，所有剂量在男性和女性中都观察到性成熟延迟。在12周的无药恢复期后，所有不良反应在女性中都表现出很小的或不可逆的反应。

帕潘立酮对生长和性成熟的长期影响尚未在儿童和青少年中得到充分评估，

8.5老年患者使用

INVEGA TRINZA

已知这种药物主要通过肾脏排泄，肾功能受损患者的清除率下降【参见临床药理学(12.3)】，应予减量。因为老年患者肾功能下降的可能性更大，监测肾功能并调整剂量【参见用量和用法(2.5)】。

8.6肾功能不全者

对于中度或重度肾功能不全者(肌酐清除率<50mL/min)，不建议使用INVEGATRINZA

8.7肝功能不全者

未研究INVEGA TRINZA

8.8帕金森症或路易体痴呆症患者

帕金森症或路易体痴呆症患者可能经历对INVEGA TRINZA

9药物滥用和依赖性

9.1管制药物

INVEGA TRINZA

9.2滥用

未系统研究帕潘立酮在动物或人体中的滥用的可能性。

9.3依赖性

未系统研究帕潘立酮在动物或人体中的耐受性或身体依赖的可能性。

10过量

10.1人体经验

帕潘立酮棕榈酸酯注射的上市前研究中未报告过量案例。由于INVEGA TRINZA

虽然帕潘立酮过量的经验有限，但在口服帕潘立酮上市前试验中报告的为数不多的过量案例中，预计最高摄取量为405毫克。观察到的体征和症状包括锥体束外症状和步态不稳。其它潜在体征和症状包括由于帕潘立酮已知的药理学作用(即嗜睡镇静、心动过速和低血压以及QT 间期延长)的夸大而引起的体征和症状。一名患者在使用口服帕潘立酮过量的情况下曾报告尖端扭转和心室颤动。

帕潘立酮是利培酮的主要活性代谢物。报告的利培酮过量经验可以在利培酮包装说明书的“过量”部分找到。

10.2过量管理

请联系认证中毒控制中心了解有关帕潘立酮和INVEGA TRINZA

考虑INVEGA TRINZA

11描述

INVEGA TRINZA

帕潘立酮棕榈酸酯微溶于乙醇和甲醇，几乎不溶于聚乙二醇400和丙二醇，微溶于乙酸乙酯。

市面上的INVEGA TRINZA

将INVEGA TRINZA

12临床药理学

12.1作用机制

帕潘立酮棕榈酸酯水解成帕潘立酮【参见临床药理学(12.3)】。帕潘立酮的作用机制是未知的。已经提出帕潘立酮在精神分裂症中的治疗活性是通过中枢多巴胺2型(D

12.2药效学

帕潘立酮是一种中枢活性多巴胺2型(D

12.3药物动力学

吸收和分配

由于水溶性极低，帕潘立酮棕榈酸酯的3个月制剂在肌内注射后缓慢溶解，然后水解成帕潘立酮并被吸收到体循环中。药物的释放从第1 天开始，持续长达18个月。

在单次肌内注射INVEGA TRINZA

外消旋帕潘立酮的血浆蛋白结合率为74％。

在施用INVEGA TRINZA

代谢和排泄

在口服速释

在施用273～819毫克剂量范围内的INVEGA TRINZA

3个月一次的长效帕潘立酮棕榈酸酯注射剂与其它帕潘立酮制剂比较

INVEGA TRINZA

从INVEGA TRINZA

药物相互作用研究

未对INVEGA TRINZA

图40中归纳了其它药物对INVEGA TRINZA

图40示出了其它药物对INVEGA TRINZA

体外研究表明，CYP2D6和CYP3A4可能参与了帕潘立酮代谢，然而，没有证据表明这些酶的抑制剂会显著影响帕潘立酮的代谢；它们仅占整个身体清除的一小部分。体外研究表明，帕潘立酮是P-糖蛋白(P-gp) 的底物【见药物相互作用(7.2)】。

人肝微粒体中的体外研究表明，帕潘立酮基本上不抑制由细胞色素 P450同工酶(包括CYP1A2、CYP2A6、CYP2C8/9/10、CYP2D6、CYP2E1、 CYP3A4和CYP3A5)代谢的药物的代谢。因此，预计帕潘立酮不会以临床相关的方式抑制由这些代谢途径代谢的药物的清除。帕潘立酮也不具有酶诱导性质。

帕潘立酮是高浓度的P-gp弱抑制剂。没有可用的体内数据，而且临床相关性是未知的。

图41中归纳了INVEGA TRINZA

口服帕潘立酮后，在13名靠丙戊酸钠稳定的患者中，丙戊酸钠的稳态C

图41示出了INVEGA TRINZA

特定人群研究

未在特定人群中进行NVEGA TRINZA

中度肝功能不全者口服帕潘立酮后，自由帕潘立酮的血浆浓度与健康受试者相似，尽管由于蛋白质结合的减少，帕潘立酮的总暴露量减少。对于严重肝功能不全者，没有进行帕潘立酮的研究【参见特定人群的使用(8.7)】。

老年受试者口服帕潘立酮后，C

图42示出了帕潘立酮药物动力学内在因素影响。

基于利用人肝酶的体外研究，帕潘立酮不是CYP1A2的底物；因此，吸烟对帕潘立酮的药物动力学没有影响。在群体药物动力学分析中，观察到女性吸收缓慢。在INVEGATRINZA

超重和肥胖受试者中观察到更低的C

13非临床毒理学

13.1致癌、诱变、损害生育能力

致癌

没有进行3个月一次的帕潘立酮棕榈酸酯缓释混悬注射液的致癌研究。

在大鼠中评估了肌内注射的1个月一次的帕潘立酮棕榈酸酯缓释混悬注射液的致癌潜力。雌性大鼠的乳腺癌在16、47和94mg/kg/月时有增加，其分别为最大推荐人体剂量(MRHD)的0.2、0.6和1倍，MRHD 为以mg/㎡计819毫克3个月一次的帕潘立酮棕榈酸酯缓释混悬注射液。没有确定无效剂量。雌性大鼠的乳腺癌、纤维腺瘤和癌在MRHD的0.6 和1倍时增加，MRHD为以mg/㎡计的819毫克3个月一次的帕潘立酮棕榈酸酯缓释混悬注射液。尚未对小鼠进行1个月一次的帕潘立酮棕榈酸酯缓释混悬注射液的致癌性研究。

在瑞士白化小鼠和Wistar大鼠中进行了利培酮的致癌性研究，利培酮在大鼠、小鼠和人体中广泛转化为帕潘立酮。在小鼠的饮食中添加利培酮18个月，大鼠添加25个月，每日剂量分别为0.63、2.5和10mg/kg/ 天，小鼠为以mg/㎡计的16mg/天利培酮MRHD的0.2～3倍，大鼠为0.4～6 倍。雌性小鼠中没有达到最大耐受剂量。垂体腺瘤、内分泌腺腺瘤和乳腺癌出现统计学上的显著增加。这些肿瘤的无效剂量小于或等于以mg/ ㎡计的利培酮MRHD(参见

诱变

没有进行3个月一次的帕潘立酮棕榈酸酯缓释混悬注射液的诱变研究。在体外Ames细菌回复突变试验和小鼠淋巴瘤试验中，帕潘立酮棕榈酸酯没有显示出遗传毒性。在体外Ames细菌回复突变试验、小鼠淋巴瘤试验和体内大鼠骨髓微核试验中，帕潘立酮没有基因毒性。

损害生育能力

没有进行3个月一次的帕潘立酮棕榈酸酯缓释混悬注射液的损害生育能力研究。

在大鼠生育能力研究中，口服帕潘立酮增加了植入前和植入后的损失，并且在剂量高达2.5mg/kg/天时略微减少活胚胎的数量，该剂量是以mg/㎡计的MRHD的12倍。该剂量还会造成轻微的母体毒性，但对怀孕的雌性大鼠的百分比没有影响。在0.63mg/kg/天的条件下，植入前和植入后损失、活胚胎数和母体毒性均未受影响，该剂量是以mg/㎡计的口服帕潘立酮12mg/天的MRHD的一半。虽然未进行帕潘立酮的精子计数和精子活力研究，雄性大鼠的生育力在口服帕潘立酮剂量高达2.5 mg/kg/天时未受影响，该剂量高达以mg/㎡计的口服帕潘立酮12mg/天的MRHD的2倍。

在比格犬的利培酮亚慢性研究中，利培酮在狗和人体中广泛转化为帕潘立酮，所有剂量测试为0.31～5.0mg/kg/天，其为以mg/㎡计的16毫克MRHD的0.6～10倍，导致血清睾酮降低及精子活力和浓度降低。血清睾酮和精子参数部分恢复，但在停止治疗两个月后的最后一次观察中仍然是下降的。

13.2动物毒理学和/或药理学

在用3个月一次的帕潘立酮棕榈酸酯缓释混悬注射液以高达等于 MRHD的819毫克的剂量进行肌肉注射的小型猪中评估注射部位毒性。注射部位炎症反应比1个月一次的帕潘立酮棕榈酸酯缓释混悬注射液更大且更高级。未检验这些发现的可逆性。

14临床研究

INVEGA TRINZA

进入研究的患者可能患有急性症状(如果以前用口服抗精神病药物治疗过)或处于临床上稳定状态(如果用长效注射抗精神病药物【LAI】治疗)。之前曾接受口服抗精神病药物治疗的所有患者均接受帕潘立酮棕榈酸酯1个月的起始治疗(间隔一周进行234毫克及156毫克三角肌注射)，而从LAI药物治疗转换过来的患者用1个月一次的帕潘立酮棕榈酸酯缓释混悬注射液代替下一次计划注射。具体地：

对于进入研究的已经用1一个月一次的帕潘立酮棕榈酸酯缓释混悬注射液治疗的患者，其剂量保持不变。目前接受39毫克剂量的1个月一次的帕潘立酮棕榈酸酯的患者没有资格参加研究。

进入研究的接受25毫克、37.5毫克或50毫克

进入研究的正在接受任何其他LAI产品治疗的患者转为在三角肌中注射1个月一次的帕潘立酮棕榈酸酯234毫克。

该研究包括以下三个治疗阶段：

1个月一次的帕潘立酮棕榈酸酯17周的灵活剂量开放标签阶段(29 周开放标签稳定阶段的第一部分)。总共有506名患者进入此阶段的研究。1个月一次的帕潘立酮棕榈酸酯的剂量更具症状反应、耐受性和之前的用药史而个性化施用。具体地，剂量可以在第5周和第9周注射时进行调整，注射部位可以是三角肌或臀肌。13周的剂量必须与第9周相同。在此阶段结束，第17周访视接受INVEGA TRINZA

INVEGA TRINZA

可变长度的双盲治疗期。在此期间，305名稳定患者随机1:1继续用 INVEGATRINZA

主要疗效变量是首次复发的时间。复发预先定义为以下一种或多种的出现：精神科住院率，两次连续评估中的PANSS总分增加≥25％(若基线分数>40)或增加10分(若基线分数≤40)、故意自我伤害、暴力殴打、自杀/杀人意念，或特定PANSS项目的两次连续评估中得分≥5 (若最大基线分数≤3)或≥6(若最大基线分数为4)。

预先计划的中期分析显示，与安慰剂相比，用INVEGA TRINZA

安慰剂组23％的患者和INVEGA TRINZA

对人群亚组的检查未发现在性别、年龄或种族基础上的任何临床显著差异。

图4复发患者累积比例的Kaplan-Meier曲线-中期分析

Estimated Percent of Subjects With Relapse：估计复发受试者百分比；Placebo(N＝135)：安慰剂(N＝135)；Time(days)since Randomization：自随机分配后的时间(天数)

16如何供应/贮存及处理

市面上的INVEGA TRINZA

273毫克帕潘立酮棕榈酸酯套件(NDC 50458-606-01)

410毫克帕潘立酮棕榈酸酯套件(NDC 50458-607-01)

546毫克帕潘立酮棕榈酸酯套件(NDC 50458-608-01)

819毫克帕潘立酮棕榈酸酯套件(NDC 50458-609-01)

储存和处理

20℃～25℃(68°F～77°F)室温下贮存；允许在15℃～30℃(59 °F～86°F)之间偏移。

17患者咨询信息

建议患者阅读FDA批准的患者标签(患者信息)。

神经阻滞剂恶性综合征(NMS)

建议患者注意与抗精神病药物的使用相关的被称为“神经阻滞恶性综合征(NMS)”的潜在致命副作用。如果患者出现以下NMS症状和体征，包括高热、肌肉僵硬、精神状态改变、自主神经不稳定(不规则脉搏或血压、心动过速、出汗和心律失常，应联系医护人员或报告急诊室【参见警告和注意事项(5.3)】。

迟发性运动障碍

建议患者注意迟发性运动障碍症状和体征，如果发生这些异常行为，请联系医护人员【见警告和注意事项(5.5)】。

代谢变化

告知患者代谢变化的风险、如何识别高血糖症(高血糖)和糖尿病 (如烦渴、多尿、多食和虚弱)以及特定监测的必要性，包括血糖、血脂和体重监测【参见警告和注意事项(5.6)】。

直立性低血压

告知患者直立性低血压的风险，尤其是在开始治疗、重新开始治疗或增加剂量时【参见警告和注意事项(5.7)】。

白细胞减少症/嗜中性白细胞减少症

建议预先存在低WBC或有药物诱导的白细胞减少症/嗜中性白细胞减少症病史的患者在服用INVEGA TRINZA

高泌乳素血症

建议患者注意可能与长期使用INVEGA TRINZA

认知和运动功能障碍

由于INVEGA TRINZA

阴茎异常勃起

告知患者有可能发生阴茎勃起(阴茎异常勃起)疼痛或长时间勃起，指导患者在发生阴茎异常勃起时立即就医【警告和注意事项(5.12)】。

热暴露和脱水

告知患者注意避免过热和脱水的重要性【参见警告和注意事项 (5.14)】

伴随药物治疗

如果患者正在接受或计划接受任何处方和非处方药物，建议患者告知医护人员，因为可能会发生相互作用【参见药物相互作用(7)】。

孕妇

告知患者INVEGA TRINZA

INVEGA TRINZA

INVEGA

爱尔兰产品

制造商：

Janssen Pharmaceutica N.V.

Beerse，Belgium

授权商：

Janssen Pharmaceuticals,Inc.

Titusville,NJ 08560

患者信息

INVEGA TRINZA

帕潘立酮棕榈酸酯

缓释混悬注射液

我需要知道的关于INVEGA TRINZA

INVEGA TRINZA

老年痴呆症患者死亡风险增加、记忆力衰退、脱离现实(痴呆类精神病)。INVEGATRINZA

什么是INVEGA TRINZA

INVEGA TRINZA

INVEGA TRINZA

INVEGA TRINZA

哪些人不宜接受INVEGA TRINZA

如果有以下情况，请勿使用INVEGA TRINZA

对帕潘立酮棕榈酸酯、利培酮或INVEGA TRINZA

完整的INVEGA TRINZA

在接受INVEGA TRINZA

在接受INVEGA TRINZA

曾患有神经阻滞剂恶性综合征(NMS)

患有或曾患有心脏疾病，包括心脏病、心力衰竭、心率异常或长QT 综合征

患有或曾患有血钾低或血镁低

患有或曾患有舌头、面部、口或下颌运动不受控(迟发性运动障碍)

患有或曾患有肾脏或肝脏疾病

患有糖尿病或有糖尿病家族史

曾患有白细胞计数低

曾患有头晕或昏厥问题，或正在接受高血压的治疗

患有或曾患有痉挛或癫痫

有其它医疗状况

怀孕或计划怀孕，INVEGA TRINZA

如果在服用INVEGA TRINZA

用INVEGA TRINZA

正在哺乳或计划哺乳。INVEGA TRINZA

告知医护人员正在服用的所有药物，包括处方药和非处方药、维生素和药草补充剂。

记住你服用的药。保存一份清单，服用新药时，向医护人员或药剂师展示该清单。

我将如何接受INVEGA TRINZA

严格按照医护人员嘱咐进行INVEGA TRINZA

医护人员会告诉你使用多少INVEGA TRINZA

INVEGA TRINZA

接受INVEGA TRINZA

INVEGA TRINZA

避免过热或脱水。

INVEGA TRINZA

INVEGA TRINZA

参见“我需要知道的关于INVEGA TRINZA

老年人中风(脑血管问题)，可能导致死亡

神经阻滞剂恶性综合征(NMS)。NMS是接受INVEGA TRINZA

高烧

严重肌肉僵硬

混淆

失去意识

呼吸、心跳和血压改变

心跳问题。这些心脏问题可能导致死亡。如果出现以下任意症状，立刻致电医护人员：

昏倒或感觉要昏倒

眩晕

感觉心脏跳动剧烈或漏跳

舌头、面部、口或下颌运动不受控(迟发性运动障碍)

代谢变化。代谢变化可能包括高血糖症(高血糖)、糖尿病和血液中脂肪水平的变化(血脂异常)及体重增加。

低血压和昏厥

血细胞计数变化

INVEGA TRINZA

清晰思考和身体移动障碍

癫痫

吞咽困难，可能导致食物或流体进入肺

持续超过4个小时的长期勃起或疼痛。如果持续勃起超过4小时，立即致电医护人员或去最近的急救室。

控制体温问题，尤其是在大量锻炼或长时间做一些让你温暖的事情时。喝水以避免脱水对你来说很重要。

INVEGA TRINZA

如果有任何困扰您或不会消失的副作用，请告知医护人员。

这些不是INVEGA TR1NZA

请致电医生获取更多关于副作用的医疗建议。可以拨打 1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。

INVEGA TR1NZA

药物有时会用于“患者信息”页中列出的目的之外的目的。请勿使用INVEGATRINZA

本患者信息页概述了INVEGA TRINZA

可以向或医护人员或药剂师咨询更多为专业医护人员编写的信息。更多信息请访问www.invegatrinzahcp.com或致电1-800-526-7736。

INVEGA TRINZA

活性成分：帕潘立酮棕榈酸酯

非活性成分：聚山梨醇酯20、聚乙二醇4000、柠檬酸一水合物、磷酸二氢钠一水合物、氢氧化钠和注射用水

制造商：Janssen Pharmaceuticals,Inc.NJ 08560