一种栓塞聚合物溶液及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及栓塞材料，更具体地涉及一种栓塞聚合物溶液及其制备方法和应用。

背景技术

介入放射学治疗是在影像设备引导下的一种微创医疗技术，具有创伤小、恢复快、疗效好的特点，并为此前不治或难治之症开辟了新的治疗途径，目前已与内科、外科并列成为三大最主要的治疗学科。介入栓塞治疗是介入放射学治疗的重要组成部分，在治疗恶性肿瘤、血管畸形、子宫肌瘤和止血等方面日益发挥着重要的作用。

栓塞材料是介入栓塞治疗(栓塞术)所用的材料。目前应用于临床的栓塞材料主要有PVA颗粒、ONYX胶、海藻酸钠微球等。这些栓塞材料的缺点为：1)行栓塞术时需提前准备，与碘油或钽粉振荡混合；2)复查时困难，需再次造影，对病人不友好。

发明内容

为了解决上述现有技术中的栓塞材料在行栓塞术时需提前与碘油或钽粉振荡混合等问题，本发明提供一种栓塞聚合物溶液及其制备方法和应用。

根据本发明的第一方面，提供一种栓塞聚合物溶液的制备方法，其包括如下步骤：S1，碘代苯酚与卤代烷基醇在第一有机溶剂和碱性条件下制备作为显影基团的碘代苯氧基醇；S2，碘代苯氧基醇在催化剂存在下与环酯反应后与酰氯生成第一单体，其中，环酯包括丙交酯，酰氯为丙烯酰氯或者甲基丙烯酰氯或者氰基丙烯酰氯；S3，第一单体和小分子单体溶解在第二有机溶剂中，并在引发剂下引发反应后得栓塞聚合物，其中，小分子单体含有共轭不饱和羰基结构，第一单体、小分子单体与引发剂的质量比为25-100：1-25：1；S4，将栓塞聚合物溶解在非生理性溶液中制备成栓塞聚合物溶液，其中，非生理性溶液为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺和/或N-甲基吡咯烷酮，栓塞聚合物溶液的质量浓度介于25％-35％之间。

优选地，步骤S1中的碘代苯酚为2,4,6-三碘苯酚或4-碘苯酚。

优选地，步骤S1中的卤代烷基醇为溴代烷基醇或碘代烷基醇。在优选的实施例中，卤代烷基醇为溴乙醇、溴丙醇或3-溴丙醇。

优选地，步骤S1中的第一有机溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。

优选地，步骤S1中的碱性条件由碳酸钠、碳酸钾或叔丁醇钾提供。

优选地，步骤S1得到的碘代苯氧基醇为2-(2,4,6-三碘苯氧基)-1-醇、3-(2,4,6-三碘苯氧基)-丙酮-1-醇或4-(4-碘苯氧基)丁苯-1-醇。

优选地，步骤S2中的催化剂为辛酸亚锡。

优选地，步骤S2中的环酯还包括乙交酯。

优选地，步骤S3中的第一单体、小分子单体与引发剂的质量比为30-50：3-12.5：1。更优选地，步骤S3中的第一单体、小分子单体与引发剂的质量比为40：7.5-8：1。

优选地，步骤S3中的小分子单体为由丙烯酸羟乙酯、丙烯酸羟丙酯、丙烯酸羟丁酯、甲基丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸羟丙酯、甲基丙烯酸羟丁酯、氰基丙烯酸羟乙酯、氰基丙烯酸羟丙酯和氰基丙烯酸羟丁酯组成的丙烯酸酯类中的一种或多种。在优选的实施例中，小分子单体为甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸羟丙酯、丙烯酸羟丙酯、氰基丙烯酸羟丁酯或丙烯酸羟丁酯。

优选地，步骤S3中的第二有机溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺和/或N-甲基吡咯烷酮。

优选地，步骤S3中的引发剂为偶氮类引发剂或过氧化物引发剂。在优选的实施例中，所述偶氮类引发剂为偶氮二异丁腈或偶氮二异丁酸二甲酯。在优选的实施例中，所述过氧化物引发剂为过硫酸铵或过硫酸钾。

根据本发明的第二方面，提供上述制备方法得到的栓塞聚合物溶液。

根据本发明的第三方面，提供上述栓塞聚合物溶液在制备液体栓塞剂中的应用，其中，该栓塞聚合物溶液在非生理性溶液中可溶，在生理性溶液中不溶。

优选地，生理性溶液为磷酸盐缓冲溶液。

优选地，所述应用包括：将递送设备插入血管中，通过所述递送设备导向需要治疗的区域；在所述需要治疗的区域，通过所述递送设备将栓塞聚合物溶液注射入所述血管，从而快速沉淀并形成固态聚合块用以治疗血管病情。

根据本发明的栓塞聚合物为内源性可显影的栓塞材料，其中的显影基团通过共价键结合在第一单体中，具有稳定的显影效果，将这类栓塞聚合物溶解在非生理性溶液中制备成栓塞聚合物溶液，可以直接注入病变位置，能够适应不同血管的畸形或瘤腔，更好地贴服于血管或瘤壁，无需提前振荡混合，避免了现有产品准备时间长的缺点，复查时可以直接CT造影，减少病人痛苦。

附图说明

图1示出了根据本发明的一个优选实施例的栓塞聚合物溶液的疏水性情况；

图2是使用根据本发明的一个优选实施例的栓塞聚合物溶液的体外显影测试结果图。

具体实施方式

下面结合附图，给出本发明的较佳实施例，并予以详细描述。

实施例1：2-(2,4,6-三碘苯氧基)-1-醇

反应瓶加入2,4,6-三碘苯酚5.0g，溴乙醇1.59g，碳酸钠2.25g，四氢呋喃50mL，回流反应16小时，冷却至室温，将反应液倒入水中，过滤，50℃真空干燥，将干燥后的固体用乙酸乙酯：石油醚＝1:2混合溶剂重结晶，40℃真空干燥得类白色固体4.8g。

1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.03(s,1H),8.03(s,1H),4.30(t,2H),4.1(s,1H),3.59(t,2H)。

实施例2：3-(2,4,6-三碘苯氧基)-丙酮-1-醇

反应瓶加入2,4,6-三碘苯酚10.0g，3-溴丙醇2.95g，碳酸钾5.86g，N,N-二甲基甲酰胺50mL，80℃反应8小时，冷却至室温，将反应液倒入水中，过滤，50℃真空干燥，将干燥后的固体用乙酸乙酯溶剂重结晶，40℃真空干燥得类白色固体得10.2g。

1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.01(s,1H),8.01(s,1H),4.28(t,2H),3.9(s,1H),3.60(t,2H),2.00(m,2H)。

实施例3：4-(4-碘苯氧基)丁苯-1-醇

反应瓶加入4-碘苯酚6.0g，溴丙醇6.55g，叔丁醇钾6.12g，二甲基亚砜60mL，80℃反应10小时，冷却至室温，将反应液倒入水中，过滤，50℃真空干燥，得4-(4-碘苯氧基)丁苯-1-醇6.8g。

1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.60(d,1H),6.70(d,1H),4.28(t,2H),3.8(s,1H),3.60(t,2H),1.90(m,2H),1.58(m,2H)。

实施例4：第一单体

4.1：实施例1中制备的1,3,5-三碘苯氧基乙醇6.0g，丙交酯3.35g，乙交酯1.35g，甲苯10mL，辛酸亚锡25uL，加入反应瓶中，氮气下，升温回流反应16小时，冷却至室温，加入三乙胺1.77g，丙烯酰氯1.05g，室温反应5小时，过滤，滤饼用20mL水洗涤，40℃真空干燥，得第一单体7.6g。

4.2：实施例2中制备的1,3,5-三碘苯氧基丙醇5.0g，丙交酯2.72g，二甲苯20mL，辛酸亚锡50uL，加入反应瓶中，氮气下，升温回流反应10小时，冷却至室温，加入三乙胺1.91g，甲基丙烯酰氯0.99g，室温反应2小时，过滤，滤饼用20mL水洗涤，40℃真空干燥，得第一单体6.5g。

4.3：实施例3中制备的4-碘苯氧基丁醇10.0g，丙交酯19.74g，甲苯100mL，辛酸亚锡100uL，加入反应瓶中，氮气下，升温回流反应24小时，冷却至室温，加入二异丙基乙胺6.59g，氰基丙烯酰氯4.29g，室温反应5小时，过滤，滤饼用100mL水洗涤，50℃真空干燥，得第一单体26.7g。

实施例5：聚合物制备

5.1：实施例4.1中的第一单体5g，甲基丙烯酸羟乙酯2.5g，偶氮二异丁腈0.1g，DMF25mL，加入反应瓶中，氮气保护下，60℃反应5小时，冷却至室温，用乙醚沉淀，固体用二氯甲烷溶解，25mL水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得白色固体聚合物。

5.2：实施例4.1中的第一单体10g，丙烯酸羟乙酯0.1g，偶氮二异丁腈0.1g，DMF30mL，加入反应瓶中，氮气保护下，80℃反应16小时，冷却至室温，用乙醚沉淀，固体用水洗涤，冻干得淡黄色固体聚合物。

5.3：实施例4.2中的第一单体6g，甲基丙烯酸羟丙酯0.6g，偶氮二异丁酸二甲酯0.2g，DMSO18mL，加入反应瓶中，氮气保护下，80℃反应24小时，冷却至室温，用甲基叔丁基醚沉淀，固体用水洗涤，冻干得淡黄色固体聚合物。

5.4：实施例4.2中的第一单体20g，丙烯酸羟丙酯6g，偶氮二异丁酸二甲酯0.8g，DMSO40mL，加入反应瓶中，氮气保护下，80℃反应8小时，冷却至室温，固体用二氯甲烷溶解，50mL水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得白色固体聚合物。

5.5：实施例4.3中的第一单体8g，氰基丙烯酸羟丁酯1.6g，过硫酸铵0.2g，DMSO18mL，水2mL加入反应瓶中，氮气保护下，85℃反应48小时，冷却至室温，加水沉淀，过滤，冻干得淡黄色固体聚合物干品。

5.6：实施例4.3中的第一单体10g，丙烯酸羟丁酯5.0g，过硫酸铵0.4g，DMSO30mL，水2mL加入反应瓶中，氮气保护下，85℃反应24小时，冷却至室温，加水沉淀，过滤，冻干得淡黄色固体聚合物干品。

实施例6：栓塞聚合物溶液的配置

将3g实施例5聚合物加入到9gDMSO中。它被搅拌以完全溶解，配置成质量浓度为25％的栓塞聚合物溶液。填充小瓶或注射器，以121℃高压灭菌15min。

应用例1：栓塞聚合物溶液的疏水性

通过注射器将实施例5.1制备的25％的栓塞聚合物溶液注入水中，析出情况如图1所示，由此可以清楚地看到本发明的栓塞聚合物溶液的疏水性。

通过注射器将实施例6的栓塞聚合物溶液加入到磷酸盐缓冲溶液中，相关数据包括：

将实施例5.1，制备的栓塞聚合物溶解在二甲基亚砜中配置成25％，30％，35％的液体栓塞剂，通过注射器加入磷酸盐缓冲溶液中，相关数据包括：

显然，本发明的栓塞聚合物溶液的质量浓度介于25％-35％之间，其黏度适中(例如易于通过注射器推出)且能沉淀并形成固态聚合块用作液体栓塞剂。

应用例2：体外显影测试

将制备好的栓塞聚合物溶液，注入生理性溶液中，析出沉淀物，利用血管造影设备，观察其显影情况，由图2可以清楚地看到本发明的栓塞聚合物具有优秀的显影效果。

对比例

选用三碘苯酚作为显影基团，在辛酸亚锡催化下与丙交酯或乙交酯反应制备含碘单体，但由于三碘苯酚位阻大，制备过程中转化率低，很难制备出合格单体。

以上所述的，仅为本发明的较佳实施例，并非用以限定本发明的范围，本发明的上述实施例还可以做出各种变化。即凡是依据本发明申请的权利要求书及说明书内容所作的简单、等效变化与修饰，皆落入本发明专利的权利要求保护范围。本发明未详尽描述的均为常规技术内容。