一种微通道反应制备2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐的方法

技术领域

本发明属于二氨基吡啶硝化技术领域，具体涉及一种微通道反应制备2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐的方法。

背景技术

2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐是医药研发与有机合成的中间体，主要用于抗贫血药叶酸和广谱抗病毒药阿昔洛韦的合成，具有广阔的市场前景，受到医药界的广泛重视。

随着国家对危化工艺监管力度不断加强，浙江省应急管理厅在2022年发布的《硝化工艺装置的上下游配置装置自动化控制改造指南》中指出，企业涉及硝化、氯化、氟化、重氮化、过氧化工艺的危险化学品生产、使用的企业，对5种工艺装置的上下游配套装置自动化控制改造情况录入危险化学品全生命周期，同时对不满足要求的装置加快改造完善。

三氨基嘧啶硫酸盐往往涉及游离环合、亚硝化、氢化还原、酸化成盐等反应，其中，硝化反应是一个快速的强放热反应过程，产物、副产物具有爆炸危险性等特点，若控制不当，极易引起温度飞升、冒料，甚至爆炸的现象，且存在硝化原料以及硝化废料的安全储存、运输以及后处理等问题，因此亟需开发一种提高产品质量与安全环保的制备方法。

专利CN109535083A公开了一种2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐的制备方法，具体为将氰乙酸酯与亚硝酸钠在有机溶剂和/或无机溶剂、酸性物质的作用下，得到2-肟基氰乙酸酯；然后与盐酸胍在碱性条件下，反应得到2,4-二氨基-5-异亚硝基-6-氧代嘧啶；再与氢气在Pd/C的作用下，在碱性条件下，反应得到2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶，加硫酸调节pH，得到2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐。该方法的不足之处在于：硝化反应需冰水浴条件下完成，且浓酸必须滴加进入反应体系，安全性差，对设备的要求极高，并不适合2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐的工业化生产。

发明内容

本发明要解决的技术问题是：提供一种微通道反应制备2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐的方法，提高工艺安全性的同时保证产品具有高收率、高纯度。

本发明解决上述技术问题的技术方案如下：

本发明提供了一种微通道反应制备2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐的方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)将氰乙酸甲酯加入盐酸胍和甲醇钠甲醇溶液中搅拌反应，蒸馏得到2,4-二氨基-6-羟基嘧啶，加水溶解、过滤，得到2,4-二氨基-6-羟基嘧啶溶液；

(2)将步骤(1)得到的2,4-二氨基-6-羟基嘧啶溶液和亚硝酸钠溶液在1#微反应器中混合，再加稀酸通过2#微反应器，升温反应得到2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶溶液；

(3)将步骤(2)得到的2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶溶液过滤，粗品加入碱性水溶液溶解，氢化、酸化、过滤，得到2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐；

进一步的，所述步骤(1)的搅拌速度为400-800r/min，优选为450～600r/min；搅拌时间为20～70min，优选为30-60min；

进一步的，所述步骤(1)的加水量是氰乙酸甲酯质量的3～12倍，优选为4～11倍；

进一步的，所述步骤(2)中2,4-二氨基-6-羟基嘧啶、亚硝酸钠与酸的质量比为1:0.5～1.5:0.5～2.0，优选为1:0.8～1.2:0.9～1.5；

进一步的，所述步骤(2)中1#微反应器的混合流速为：将流速为18～23mL/min的亚硝酸钠溶液和流速为18～23mL/min的2,4-二氨基-6-羟基嘧啶溶液分别提速至24～27mL/min和27～33mL/min；

进一步的，所述步骤(2)中1#微反应器的混合温度为15～30℃，优选为20℃；混合时间为10～60s，优选为10～40s；

进一步的，所述步骤(2)中2#微反应器的反应流速为：将流速为36～45mL/min的亚硝酸钠、2,4-二氨基-6-羟基嘧啶混合液和流速为36～45mL/min的稀酸溶液分别提速至48～54mL/min和54～66mL/min；

进一步的，所述步骤(2)中2#微反应器的起始反应温度为20～30℃；升温程序为：以20～30℃/min的速率升温至30～40℃保温反应；所述混合液与稀酸的接触时间为10～60s，优选为10～40s；

进一步的，所述步骤(2)中的酸为硫酸、磷酸、乙酸或盐酸中的一种或几种，优选为硫酸；

进一步的，所述步骤(3)中的氢化剂为铂碳、钯碳或雷尼镍；其中，铂碳用量0.01～0.06％、钯碳用量0.1～0.6％、雷尼镍用量1～20％；优选为雷尼镍，用量5～12％。

本发明中化合物的中文命名与结构式有冲突的，以结构式为准；结构式有明显错误的除外。

本发明的有益效果在于：

本发明制备的2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐以2,4-二氨基-6-羟基嘧啶为原料，经过适当速度下搅拌、筛分过滤，与亚硝化溶液、稀酸泵入微通道，实现了瞬时高效反应，缩短反应周期，提高反应转化率和选择性；且三种反应液混合后，将反应体系升至合适的反应温度，反应原料调至合理的流速，可快速带走反应产生的热量，进一步降低有毒有害副产物的产生，保证了产品的高收率、高纯度。此方法制备工艺简单，对设备适用性强，有利于2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐的工业化生产。

附图说明

图1：微通道反应制备2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐的流程图；

图2：实施例1制备的2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐氢谱图。

具体实施方式

以下结合实例说明本发明，但不限制本发明。在本领域内，技术人员对本发明所做的简单替换或改进均属于本发明所保护的技术方案内。

实施例1：

2,4-二氨基-6-羟基嘧啶溶液的制备：将氰乙酸甲酯加入盐酸胍和甲醇钠甲醇溶液搅拌反应，蒸馏，得到2,4-二氨基-6-羟基嘧啶；加氰乙酸甲酯4倍的水量，搅拌速率500r/min，搅拌50分钟，过滤；

将预处理的2,4-二氨基-6-羟基嘧啶：亚硝酸钠：硫酸按质量比1:0.8:1.3，在20℃下前两者于1#微反应器中快速混合，将流速为18mL/min的亚硝酸钠溶液和流速为18mL/min的2,4-二氨基-6-羟基嘧啶溶液分别提速至30mL/min和25mL/min，停留时间10s；再加稀硫酸通过2#微反应器，在25℃下，将流速为36mL/min的亚硝酸钠、2,4-二氨基-6-羟基嘧啶混合液和流速为36mL/min的稀硫酸酸溶液分别提速至48mL/min和46mL/min，并以25℃/min的速率升温至35℃保温反应，亚硝酸钠、2,4-二氨基-6-羟基嘧啶混合液与稀酸的接触时间为30s，得到2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶溶液；

将2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶溶液过滤，粗品加入碱性水溶液溶解，氢化，稀硫酸酸化，过滤，得到2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐。

实施例2：

2，4-二氨基-6-羟基嘧啶溶液的制备：将氰乙酸甲酯加入盐酸胍和甲醇钠甲醇溶液搅拌反应，蒸馏，得到2,4-二氨基-6-羟基嘧啶；加氰乙酸甲酯9倍的水量，搅拌速率450r/min，搅拌30分钟，过滤；

将预处理的2,4-二氨基-6-羟基嘧啶：亚硝酸钠：硫酸按质量比1:0.95:1.0，在20℃下前两者于1#微反应器中快速混合，将流速为18mL/min的亚硝酸钠溶液和流速为18mL/min的2,4-二氨基-6-羟基嘧啶溶液分别提速至27mL/min和30mL/min，停留时间35s；再加稀硫酸通过2#微反应器，在25℃下，将流速为36mL/min的亚硝酸钠、2,4-二氨基-6-羟基嘧啶混合液和流速为36mL/min的稀硫酸溶液分别提速至54mL/min和60mL/min，并以25℃/min的速率升温至38℃保温反应，亚硝酸钠、2,4-二氨基-6-羟基嘧啶混合液与稀酸的接触时间为25s，得到2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶溶液；

将2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶溶液过滤，粗品加入碱性水溶液溶解，氢化，稀硫酸酸化，过滤，得到2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐。

实施例3:

2，4-二氨基-6-羟基嘧啶溶液的制备：将氰乙酸甲酯加入盐酸胍和甲醇钠甲醇溶液搅拌反应，蒸馏，得到2,4-二氨基-6-羟基嘧啶；加氰乙酸甲酯6倍的水量，搅拌速率600r/min，搅拌60分钟，过滤；

将预处理的2,4-二氨基-6-羟基嘧啶：亚硝酸钠：稀硫酸按质量比1:0.80:1.1，在20℃下前两者于1#微反应器中快速混合，将流速为18mL/min的亚硝酸钠溶液和流速为18mL/min的2,4-二氨基-6-羟基嘧啶溶液分别提速至27mL/min和33mL/min，停留时间40s；再加稀硫酸通过2#微反应器，在30℃下，将流速为36mL/min的亚硝酸钠、2,4-二氨基-6-羟基嘧啶混合液和流速为36mL/min的稀硫酸溶液分别提速至50mL/min和66mL/min，并以25℃/min的速率升温至36℃保温反应，亚硝酸钠、2,4-二氨基-6-羟基嘧啶混合液与稀酸的接触时间为10s，得到2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶溶液；

将2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶溶液过滤，粗品加入碱性水溶液溶解，氢化，稀硫酸酸化，过滤，得到2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐。

实施例4:

2，4-二氨基-6-羟基嘧啶溶液的制备：将氰乙酸甲酯加入盐酸胍和甲醇钠甲醇溶液搅拌反应，蒸馏，得到2,4-二氨基-6-羟基嘧啶；加氰乙酸甲酯9倍的水量，搅拌速率550r/min，搅拌30分钟，过滤；

将预处理的2,4-二氨基-6-羟基嘧啶：亚硝酸钠：硫酸按质量比1:1:0.95，在20℃下前两者于1#微反应器中快速混合，将流速为18mL/min的亚硝酸钠溶液和流速为18mL/min的2,4-二氨基-6-羟基嘧啶溶液分别提速至29mL/min和31mL/min，停留时间30s；再加稀硫酸通过2#微反应器，在28℃下，将流速为36mL/min的亚硝酸钠、2，4-二氨基-6-羟基嘧啶混合液和流速为36mL/min的稀硫酸溶液分别提速至50mL/min和50mL/min，并以25℃/min的速率升温至32℃保温反应，亚硝酸钠、2,4-二氨基-6-羟基嘧啶混合液与稀酸的接触时间为28s，得到2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶溶液；

将2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶溶液过滤，粗品加入碱性水溶液溶解，氢化，稀硫酸酸化，过滤，得到2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐。

实施例5：

2，4-二氨基-6-羟基嘧啶溶液的制备：将氰乙酸甲酯加入盐酸胍和甲醇钠甲醇溶液搅拌反应，蒸馏，得到2,4-二氨基-6-羟基嘧啶；加氰乙酸甲酯11倍的水量，搅拌速率500r/min，搅拌30分钟，过滤；

将预处理的2，4-二氨基-6-羟基嘧啶：亚硝酸钠：硫酸按质量比1:1.2:1.5，在20℃下前两者于1#微反应器中快速混合，将流速为18mL/min的亚硝酸钠溶液和流速为18mL/min的2,4-二氨基-6-羟基嘧啶溶液分别提速至30mL/min和32mL/min，停留时间28s；再加稀硫酸通过2#微反应器，在25℃下，将流速为36mL/min的亚硝酸钠、2,4-二氨基-6-羟基嘧啶混合液和流速为36mL/min的稀硫酸溶液分别提速至54mL/min和60mL/min，并以25℃/min的速率升温至40℃保温反应，亚硝酸钠、2,4-二氨基-6-羟基嘧啶混合液与稀酸的接触时间为40s，得到2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶溶液；

将2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶溶液过滤，粗品加入碱性水溶液溶解，氢化，稀硫酸酸化，过滤，得到2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐。

对比例1：

2，4-二氨基-6-羟基嘧啶溶液的制备：将氰乙酸甲酯加入盐酸胍和甲醇钠甲醇溶液搅拌反应，蒸馏，得到2,4-二氨基-6-羟基嘧啶；加氰乙酸甲酯9倍的水量，搅拌速率450r/min，搅拌30分钟，过滤；

将预处理的2,4-二氨基-6-羟基嘧啶：亚硝酸钠：硫酸按质量比1:0.95:1.0，在20℃下前两者于1#微反应器中快速混合，将流速为18mL/min的亚硝酸钠溶液和流速为18mL/min的2,4-二氨基-6-羟基嘧啶溶液混合，停留时间35s；再加稀硫酸通过2#微反应器，在25℃下，将流速为36mL/min的亚硝酸钠、2,4-二氨基-6-羟基嘧啶混合液和流速为36mL/min的稀硫酸溶液混合，并以25℃/min的速率升温至38℃保温反应，亚硝酸钠、2,4-二氨基-6-羟基嘧啶混合液与稀酸的接触时间为25s，得到2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶溶液；

将2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶溶液过滤，粗品加入碱性水溶液溶解，氢化，稀硫酸酸化，过滤，得到2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐

对比例2：

2，4-二氨基-6-羟基嘧啶溶液的制备：将氰乙酸甲酯加入盐酸胍和甲醇钠甲醇溶液搅拌反应，蒸馏，得到2,4-二氨基-6-羟基嘧啶；加氰乙酸甲酯9倍的水量，搅拌速率450r/min，搅拌30分钟，过滤；

将预处理的2,4-二氨基-6-羟基嘧啶：亚硝酸钠：硫酸按质量比1:0.95:1.0，在20℃下前两者于1#微反应器中快速混合，将流速为18mL/min的亚硝酸钠溶液和流速为18mL/min的2,4-二氨基-6-羟基嘧啶溶液分别提速至27mL/min和30mL/min，停留时间35s；再加稀硫酸通过2#微反应器，在25℃下，将流速为36mL/min的亚硝酸钠、2,4-二氨基-6-羟基嘧啶混合液和流速为36mL/min的稀硫酸溶液分别提速至54mL/min和60mL/min，并以25℃/min的速率升温至50℃保温反应，亚硝酸钠、2,4-二氨基-6-羟基嘧啶混合液与稀酸的接触时间为25s，得到2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶溶液；

将2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶溶液过滤，粗品加入碱性水溶液溶解，氢化，稀硫酸酸化，过滤，得到2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐。

实施例1～5、对比例1～2以及按照CN109535083A实施例18、23、26的方法制备的2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐的纯度和收率结果如下所示：

由上表可见，本发明制备的2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐的收率和纯度显著提高，且本发明的制备工艺的生产效率高，缩短反应周期，从源头上减少有毒有害副产物的产生，安全性更高。

以上所述的仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。