一种联苯肼酯的制备方法

技术领域

本发明涉及农药及中间体合成技术领域，尤其涉及一种联苯肼酯的制备方法。

背景技术

联苯肼酯(bifenazate)、化学名为3-(4-甲氧基联苯基-3-基)肼基甲酸异丙酯，是一种新型选择性叶面喷雾用肼脂类杀螨剂；它是专一的杀螨剂，其作用机理为对螨类的中枢神经传导系统的γ-氨基丁酸(GABA)受体的抑制作用。联苯肼酯对螨的各个生活阶段都有效，并且持效周期长，对植食性螨如叶螨、全爪螨等均有效，具有触杀效果。联苯肼酯可用于防治棉花、蛇麻草和果树等作物叶螨和全爪螨，同时对有益昆虫无害，毒性低，对环境友好。

目前，联苯肼酯主要有以下几种合成方法：

(1)以对羟基联苯为初始原料，与偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)进行胺化反应，然后在碱性或者酸性条件下进行选择性水解，最后甲基化得到联苯肼酯；或者以对羟基联苯为初始原料，先甲醚化在与偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)进行胺化反应，然后在碱性或者酸性条件下进行选择性水解，最后甲基化得到联苯肼酯(参考文献：①于福强,孙克,季剑峰.联苯肼酯合成方法述评[J].农药,2013,52(5):383-385.②王元元,高宁,李辉辉,等.杀螨剂联苯肼酯的合成研究[J].精细化工中间体,2011,41(6):8-11)；合成路线如下：

上述反应虽然不与氯甲酸异丙酯反应，但是在碱性或者酸性条件下进行选择性水解时不易控制(容易水解成肼盐)，导致收率低。

(2)CN104744311A、CN1168708C公开了以5-溴-2-甲氧基苯胺为初始原料，经重氮化、还原得到肼盐在与氯甲酸异丙酯在碱性条件下反应得到中间体1，最后在催化剂的作用下与苯硼酸新戊烷乙二醇酯发生偶联反应生成联苯肼酯；合成路线如下：

然而，上述合成方法中，所用苯硼酸新戊烷乙二醇酯价格昂贵、原料不易得。

(3)CN102344395A公开了以4-羟基联苯为起始原料，经硝化、醚化、加氢还原、重氮化还原反应最后在碱性条件下与氯甲酸异丙酯反应而制得联苯肼酯；合成路线如下：

(4)以3-溴-4甲氧基联苯和二苯甲酮腙为起始原料，经缩合、脱除反应再与氯甲酸异丙酯而制得联苯肼酯(参考文献：刘安昌,邹晓东,杜长峰,等.杀螨剂联苯肼酯的合成工艺[J].农药,2014,53(2):102-103.)；合成路线如下：

以上四种合成方法，除了方法(1)以外剩余的几种方法都需要用到氯甲酸异丙酯。但是，以肼盐酸盐

由于，上述双接杂质化合物与联苯肼酯的性质接近，因此，用氯甲酸异丙酯直接和肼盐酸盐反应得到的产物中因为双接杂质化合物的存在导致联苯肼酯的分离纯化非常困难，需要多次结晶，且联苯肼酯产品的收率不高，一般只有80％左右；此外，氯甲酸异丙酯应用较少，仅用于少量化合物的制备，工业上生产量很小，价格较贵。

鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的目的在于提供一种联苯肼酯的制备方法，该方法可有效避免使用价格较高的氯甲酸异丙酯为反应原料，同时克服现有技术中氯甲酸异丙酯与肼盐酸盐反应副反应较多，特别是双接杂质含量高、难处理的问题。

具体地，本发明提供以下技术方案：

本发明提供一种联苯肼酯的制备方法，包括：以式(I)所示的化合物和异丙醇为原料，进行酯交换反应；

本发明发现，以3-(4-甲氧基联苯基-3-基)肼基甲酸甲酯或3-(4-甲氧基联苯基-3-基)肼基甲酸乙酯(即式(I)所示的化合物)和异丙醇为原料，经酯交换反应即可制得联苯肼酯，且联苯肼酯的收率较高。

所述制备方法的化学反应路线如下：

其中，式(II)所示的化合物即为联苯肼酯。

为了进一步提高酯交换反应的速率、进而提高联苯肼酯的收率，本发明对制备方法进行了优选，具体如下：

作为优选，所述异丙醇与式(I)所示的化合物的摩尔比为1～10：1；优选为2～3：1。

作为优选，所述酯交换反应在催化剂的作用下进行；所述催化剂选自钛酸四异丙酯、钛酸四丁酯、氯化铈、氯化锆、氯化锡、氯化铝、二氧化锡中的一种或几种；优选为钛酸四异丙酯。

进一步地，所述催化剂的用量为式(I)所示的化合物重量的1～50％；优选为1～10％，例如：9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％；更优选为2～5％。

作为优选，所述酯交换反应在稀释剂的作用下进行；所述稀释剂为苯类溶剂；

进一步地，所述苯类溶剂选自甲苯、对二甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、三甲苯、氯苯、二氯苯中的一种或几种；

更进一步地，所述苯类溶剂为邻二甲苯。

作为优选，所述稀释剂与式(I)所示的化合物的重量比为1～50：1，例如：1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、10:1、20:1、30:1、40:1、50:1；优选为1～10：1；更优选为2～4：1。

作为优选，所述酯交换反应的温度为100～160℃，例如：105℃、110℃、115℃、130℃、135℃、145℃、150℃、155℃、160℃；优选为120～140℃。

作为优选，R代表甲基。

作为优选，式(I)所示的化合物是由式(III)所示的化合物和氯甲酸酯经酯交换反应制得；

进一步地，所述酯交换反应在溶剂中进行；所述溶剂为苯类溶剂；优选所述苯类溶剂选自甲苯、对二甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、三甲苯、氯苯、二氯苯中的一种或几种；更优选为邻二甲苯。

进一步地，所述酯交换反应在缚酸剂的作用下进行；所述缚酸剂为碱类物质；

具体而言，所述碱类物质可以是有机碱也可以是无机碱；所述有机碱为有机胺、吡啶类化合物中的一种或几种，所述有机胺为三甲胺、三乙胺、异丙胺中的一种或几种；所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、乙酸钠中的一种或几种；当所述碱类物质为碳酸钠和/或碳酸钾时，效果最佳。

如此，本发明提供了一种以式(I)所示的化合物和异丙醇为原料经酯交换反应得到式(II)所示的联苯肼酯的方法，该方法避免使用价格较高的氯甲酸异丙酯为反应原料，同时克服了氯甲酸异丙酯与肼盐酸盐

相较于现有技术，本发明的有益效果在于：

本发明的技术方案巧妙的运用氯甲酸酯(氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯)代替氯甲酸异丙酯，反应得到3-(4-甲氧基联苯基-3-基)肼基甲酸甲酯或3-(4-甲氧基联苯基-3-基)肼基甲酸乙酯，然后再与异丙醇酯交换得到联苯肼酯产品，反应避开了双接杂质的产生；而由于联苯肼酯产品中没有或只有少量的双接杂质，产品易于提纯，产品的收率有较大的提高。

同时本发明还克服了氯甲酸异丙酯原材料采购困难、价格昂贵、生产成本高等问题，氯甲酸异丙酯市场价格为7万/吨(2021年6月市场价格)，氯甲酸甲酯的市场价格为2万/吨(2021年6月市场价格)，氯甲酸乙酯的市场价格为3万/吨(2021年6月市场价格)，使用本发明的技术方案每吨产品成本可降低2万元左右。

此外，由于本发明的制备方法操作简单，反应杂质少，所得产品易于提纯，降低了后处理过程中废溶剂和废水的产量，工艺路线更加环保。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道商购买得到的常规产品。

以下实施例中原料或者产品的含量均为质量百分含量；其中，氯甲酸甲酯和氯甲酸乙酯可以从市场上购买得到，也可以自行制备得到。

实施例1

在250ml反应瓶内，加入3-(4-甲氧基联苯基-3-基)肼基甲酸甲酯13.62g(0.05mol)，邻二甲苯40.86g，异丙醇6.01g(0.1mol)和催化剂钛酸四异丙酯0.41g，搅拌升温至120～140℃，同时缓慢的通入氮气进行保护，回流反应5～6小时，停止反应热过滤，有机相用液相色谱分析，结果显示异丙酯双接杂质含量为0.15％，有机相降温至室温析出固体产品，有机相降温至室温，抽滤烘干得到灰色固体14.01g，含量97.56％，收率91.06％。产品中液相分析结果显示原料基本反应完全。

实施例2

在250ml反应瓶内，加入3-(4-甲氧基联苯基-3-基)肼基甲酸甲酯13.62g(0.05mol)，邻二甲苯40.86g，异丙醇9.01g(0.15mol)和催化剂钛酸四异丙酯0.41g，搅拌升温至120～140℃，同时缓慢的通入氮气进行保护，回流反应5～6小时，停止反应热过滤，有机相用液相色谱分析，结果显示异丙酯双接杂质含量为0.2％，有机相降温至室温析出固体产品，有机相降温至室温，抽滤烘干得到灰色固体13.97g，含量97.67％，收率90.90％。

实施例3

在250ml反应瓶内，加入3-(4-甲氧基联苯基-3-基)肼基甲酸甲酯13.62g(0.05mol)，邻二甲苯40.86g，异丙醇6.01g(0.1mol)和催化剂钛酸四异丙酯0.14g，搅拌升温至120～140℃，同时缓慢的通入氮气进行保护，回流反应5～6小时，停止反应热过滤，有机相用液相色谱分析，结果显示异丙酯双接杂质含量为0.36％，有机相降温至室温析出固体产品，有机相降温至室温，抽滤烘干得到灰色固体13.2g，含量95.35％，收率83.85％。产品中液相分析结果显示还有少量原料。

实施例4

在250ml反应瓶内，加入3-(4-甲氧基联苯基-3-基)肼基甲酸甲酯13.62g(0.05mol)，邻二甲苯40.86g，异丙醇6.01g(0.1mol)和催化剂钛酸四丁酯0.41g，搅拌升温至120～140℃，同时缓慢的通入氮气进行保护，回流反应5～6小时，取样中控反应完成后热过滤，有机相用液相色谱分析，结果显示异丙酯双接杂质含量为0.35％，有机相降温至室温析出固体产品，有机相降温至室温，抽滤烘干得到灰色固体13.54g，含量97.13％，收率87.62％。产品中液相分析结果显示还有少量原料。

实施例5

在250ml反应瓶内，加入3-(4-甲氧基联苯基-3-基)肼基甲酸甲酯13.62g(0.05mol)，邻二甲苯40.86g，异丙醇6.01g(0.1mol)和催化剂氯化铈0.68g，搅拌升温至120～140℃，同时缓慢的通入氮气进行保护，回流反应5～6小时，停止反应热过滤，有机相用液相色谱分析，结果显示异丙酯双接杂质含量为0.4％，有机相降温至室温析出固体产品，有机相降温至室温，抽滤烘干得到灰色固体7.82g，含量95.10％，收率49.55％。产品中液相分析结果显示产品中有少量原料，同时分离的液相中还有大量原料。

实施例6

在250ml反应瓶内，加入3-(4-甲氧基联苯基-3-基)肼基甲酸甲酯13.62g(0.05mol)，邻二甲苯40.86g，异丙醇6.01g(0.1mol)和催化剂二氧化锡0.68g，搅拌升温至120～140℃，同时缓慢的通入氮气进行保护，回流反应5～6小时，取样中控反应完成后热过滤，有机相用液相色谱分析，结果显示异丙酯双接杂质含量为0.39％，有机相降温至室温析出固体产品，有机相降温至室温，抽滤烘干得到灰色固体7.45g，含量93.27％，收率46.29％。产品中液相分析结果显示产品中有少量原料，同时分离的液相中还有大量原料。

实施例7

在250ml反应瓶内，加入3-(4-甲氧基联苯基-3-基)肼基甲酸甲酯13.62g(0.05mol)，甲苯40.86g，异丙醇6.01g(0.1mol)和催化剂钛酸四异丙酯0.41g，搅拌升温至110℃，同时缓慢的通入氮气进行保护，回流反应5～6小时，停止反应后热过滤，有机相用液相色谱分析，结果显示异丙酯双接杂质含量为0.51％，有机相降温至室温析出固体产品，有机相降温至室温，抽滤烘干得到灰色固体12.6g，含量95.47％，收率80.14％。产品中液相分析结果显示产品中有少量原料，同时分离的液相中还有少量原料。

实施例8

在的250ml反应瓶内，加入3-(4-甲氧基联苯基-3-基)肼基甲酸甲酯13.62g(0.05mol)，邻二甲苯40.86g，异丙醇6.01g(0.1mol)和催化剂钛酸四异丙酯0.27g，搅拌升温至120～140℃，同时缓慢的通入氮气进行保护，回流反应5～6小时，停止反应后热过滤，有机相用液相色谱分析，结果显示异丙酯双接杂质含量为0.3％，有机相降温至室温析出固体产品，有机相降温至室温，抽滤烘干得到灰色固体13.88g，含量97.83％，收率90.47％。

实施例9

在250ml反应瓶内，加入3-(4-甲氧基联苯基-3-基)肼基甲酸甲酯13.62g(0.05mol)，邻二甲苯40.86g，异丙醇6.01g(0.1mol)和催化剂钛酸四异丙酯0.68g，搅拌升温至120～140℃，同时缓慢的通入氮气进行保护，回流反应5～6小时，停止反应后热过滤，有机相用液相色谱分析，结果显示异丙酯双接杂质含量为0.45％，有机相降温至室温析出固体产品，有机相降温至室温，抽滤烘干得到灰色固体14.05g，含量97.43％，收率91.20％。

实施例10

在250ml反应瓶内，加入3-(4-甲氧基联苯基-3-基)肼基甲酸甲酯13.62g(0.05mol)，邻二甲苯40.86g，异丙醇6.01g(0.1mol)和催化剂钛酸四异丙酯1.36g，搅拌升温至120～140℃，同时缓慢的通入氮气进行保护，回流反应5～6小时，停止后热过滤，有机相用液相色谱分析，结果显示异丙酯双接杂质含量为0.53％，有机相降温至室温析出固体产品，有机相降温至室温，抽滤烘干得到灰色固体13.97g，含量97.68％，收率90.91％。

实施例11

在500毫升反应瓶中中加入肼盐酸盐(式III所示的化合物)26.5克(含量50％、0.053mol)、邻二甲苯搅拌降温-5℃至0℃之间滴加入15％碳酸钠水溶液62克(含量15％、0.087mol)，加完后控温-5℃～0℃之间，滴加入氯甲酸甲酯6.1克(含量99％、0.064mol)保温反应2小时，反应完成后加盐酸调体系pH值至6～7，升温至60～65℃之间过滤分层出含有3-(4-甲氧基联苯基-3-基)肼基甲酸甲酯有机相，该步收率95％，液相色谱分析甲酯双接杂质含量小于1％。有机相回流脱水后加入异丙醇6.01g(0.1mol)和催化剂钛酸四异丙酯0.41g(3％)，搅拌升温至120～140℃，同时缓慢的通入氮气进行保护，回流反应5～6小时，停止反应后热过滤，有机相用液相色谱分析，结果显示异丙酯双接杂质含量为0.48％，有机相降温至室温析出固体产品，有机相降温至室温，抽滤烘干得到灰色固体14.01g，含量97.56％，液相色谱分析产品中异丙酯双接杂质含量为0.5％，该步收率91.06％，两步总收率86.45％。

对比例1

在500毫升反应瓶中加入肼盐酸盐(式III所示的化合物)26.5克(含量50％、0.053mol)、邻二甲苯搅拌降温-5至0℃之间滴加入15％碳酸钠水溶液62克(含量15％、0.087mol)，加完后控温-5℃～0℃之间，滴加入氯甲酸异丙酯7.9克(含量99％、0.064mol)保温反应2小时，反应完成后加盐酸调体系pH值至6～7，升温至60～65℃之间过滤分层出有机相、有机相用液相色谱分析，结果显示异丙酯双接杂质含量为5％，有机相降温至室温析出固体产品，抽滤出粗品经邻二甲苯二次结晶去除双接杂质烘干得到灰色固体13.06g，含量97.6％，收率80.12％。

本发明的制备方法生产的双接杂质含量在1％以下，利于产品的分离，产品过滤后不需要结晶，纯度就与使用氯甲酸异丙酯反应后产品二次结晶的纯度相当，其结果如表1所示。

表1本发明的制备方法、以氯甲酸异丙酯直接反应所得产品中双接杂质的含量

虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。