一种(R)-1-N-BOC-3-哌嗪甲酸甲酯的合成工艺

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种(R)-1-N-BOC-3-哌嗪甲酸甲酯的合成工艺。

背景技术

在人类肿瘤中，KRAS突变最为常见，约占85％。KRAS突变普遍存在于：胰腺癌(95％)、结肠直肠癌(45％)和肺癌(25％)，以及多发性骨髓瘤、子宫癌、胆管癌、胃癌、膀胱癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、横纹肌肉瘤、皮肤鳞状细胞癌、宫颈癌、睾丸生殖细胞癌、非小细胞肺癌(NSCLC)等在内的其他癌症类型。同时，KRAS也是著名的“不可成药”靶点，其蛋白平滑的结构缺乏药物结合“口袋”，因此，尽管KRAS突变的致癌机制早在三十年前就被发现，研发人员也只能望“靶”兴叹。随着2021年5月安进（Amgen）公司的KRAS G12C抑制剂Lumakras（sotorasib）（代号AMG510）获得FDA加速批准，这一领域迎来突破，此后更多靶向KRAS的新药项目投入了研发。

(R)-1-N-BOC-3-哌嗪甲酸甲酯是KRAS突变抑制剂的关键中间体，也是其他许多当前和潜在药物分子的重要中间体，这些分子包括N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）型谷氨酸受体拮抗剂、用于治疗HIV感染的茚地那韦、TNF-α转换酶（TACE）和法尼基转移酶抑制剂。

目前工业上，(R)-1-N-BOC-3-哌嗪甲酸甲酯的合成报道很少，其中一篇专利CN112321538A，路线如下：

工艺过程是，以2-甲酸哌嗪为原料，用不同的保护基团保护1，4位的胺，然后使用不同的手性胺成盐后拆分得到单一的手性化合物，最后通过有机碱和羧酸形成质子化中间体，与邻位的胺基形成酸酐，利用醇取代开环将甲酸酯化得到最终产品。该方法原料2-甲酸哌嗪是消旋体，通过第二步化学拆分得到手性中间体，收率较低，只有44%，导致最终原料成本高，且产能较低。

因此针对(R)-1-N-BOC-3-哌嗪甲酸甲酯的制备，需要研发一种原料成本低、收率高，操作简便、适合工业化生产的新路线和工艺。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术中拆分收率低，成本高的问题，提供了一种收率高、成本低的制备(R)-1-N-BOC-3-哌嗪甲酸甲酯的新方法。

本发明解决上述问题所采用的技术方案为：一种(R)-1-N-BOC-3-哌嗪甲酸甲酯的合成工艺，合成路线为：

合成步骤为：

步骤（1）：以D-天冬酰胺为起始物料，加入溶剂、碱性物质，再滴加氯甲酸苄酯反应得到化合物1。

步骤（2）：步骤（1）中获得的化合物1与碘苯二乙酸发生霍夫曼降解，得到化合物2。

步骤（3）：步骤（2）中获得的化合物2与氯代试剂、甲醇发生酯化反应，得到化合物3。

步骤（4）：步骤（3）中获得的化合物3与Boc酸酐、碱反应，得到化合物4。

步骤（5）：步骤（4）中获得的化合物4与1-溴-2-氯乙烷和碱反应，关环得到化合物5。

步骤（6）：步骤（5）中获得的化合物5与雷尼镍氢化，得到(R)-1-N-BOC-3-哌嗪甲酸甲酯。

其中，步骤（1）的反应温度为20-30

优选的，步骤（1）中所述碱性物质为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺中的至少一种，所述碱性物质与D-天冬酰胺的摩尔比为0.5-3.0：1。

优选的，所述步骤（1）中，所述溶剂为醋酸异丙酯、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、甲苯、有机酰胺类溶剂、有机醚类溶剂的至少一种。

步骤（2）的反应温度为20-30

优选的，步骤（2）中所述碘苯二乙酸与化合物1的摩尔比为1.0-3.0：1。

优选的，所述步骤（2）在溶剂体系中进行，所述溶剂为乙酸乙酯、乙腈和水的混合体系，乙酸乙酯、乙腈和水的比例为1：1：1。

步骤（3）的反应温度为20-30

优选的，步骤（3）中所述氯代试剂为氯化亚砜、草酰氯、三氯氧磷、光气或三光气中的至少一种，所述氯代试剂与化合物2的摩尔比为0.5-3.0：1。

优选的，所述步骤（3）在溶剂体系中进行，所述溶剂为甲醇。

步骤（4）的反应温度为20-30

优选的，步骤（4）中所述碱性物质为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、2，6-二甲基吡啶中的一种或多种，所述碱性物质与化合物3的摩尔比为0.05-3.0：1。

优选的，所述步骤（4）在溶剂体系中进行，所述溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、乙腈、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯中、醋酸异丙酯的一种或多种。

步骤（5）的反应温度为60-80

优选的，步骤（5）中所述碱性物质为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺中的至少一种，所述碱性物质与化合物4的摩尔比为0.5-3.0：1。

优选的，所述步骤（5）在溶剂体系中进行，所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、醋酸异丙酯、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈、甲苯、有机醚类、醇类溶剂的至少一种。

步骤（6）的反应温度为20-30

优选的，所述步骤（6）的氢气压力范围为0.5-1.0MPa。

优选的，所述步骤（6）在溶剂体系中进行，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、醋酸异丙酯、乙酸乙酯、甲苯、乙腈中的一种或多种。

与现有技术相比，本发明的优点在于：

（1）本发明使用的原料D-天冬酰胺，是20种天然氨基酸之一，易获得，价格也便宜。

（2）本发明第二步是由化合物2与碘苯二乙酸反应，经霍夫曼降解生成少一个碳的伯胺。这步反应原料碘苯二乙酸价格便宜，易获得；且反应条件温和，不需要碱，副产物少，后处理简单，收率高。

（3）本发明路线，是不对称合成，由起始原料带入手性，不需要拆分，总收率高，能达到50%以上，且所用工艺操作简便且操作条件温和，分离纯化容易，克服了现有技术高成本、高能耗的缺陷，从而实现连续工业化生产的目的。

综上，本发明以D-天冬酰胺为起始物料，先用CbzCl上保护，再与碘苯二乙酸发生霍夫曼降解得到少一个碳的伯胺，然后酯化，上Boc，再与1-溴-2-氯乙烷关环，最后氢化脱Cbz得到最终产品(R)-1-N-BOC-3-哌嗪甲酸甲酯。本发明的(R)-1-N-BOC-3-哌嗪甲酸甲酯的合成工艺不需要拆分，原料成本低，收率高，工艺过程简单，操作条件温和，三废少，适合工业化放大生产。

附图说明

图1为本发明实施例1所得(R)-1-N-BOC-3-哌嗪甲酸甲酯的

具体实施方式

以下结合实施例对本发明作进一步详细描述。

实施例1

步骤（1）：制备化合物1

向带有磁力搅拌器的3 L三口瓶中加入100 g（756 mmol）D-天冬酰胺、1000mL 醋酸异丙酯，然后加入209 g（1512 mmol）碳酸钾，置换氮气，氮气保护下慢慢滴加100 g（756mmol）氯甲酸苄酯，加入完毕后25℃下搅拌6h，取样中控，确定原料反应完毕；搅拌下慢慢滴加3M HCl至pH=1，析出的固体经过滤干燥，得到175g 白色固体化合物1（理论量201g），收率87%。

步骤（2）：制备化合物2

向带有磁力搅拌器的3 L三口瓶中加入80g（300 mmol）化合物1、400mL 乙酸乙酯，400mL 乙腈，400mL 水，116g（360 mmol）碘苯二乙酸。加入完毕后，25℃下反应10小时；取样中控，确定原料反应完毕，将反应液过滤，滤饼用乙酸乙酯润洗，干燥后得到64.3g白色固体化合物2（理论量71.5g），收率90%。

步骤（3）：制备化合物3

向带有磁力搅拌器的1 L三口瓶中加入50g（210 mmol）化合物2和500mL 甲醇，置换氮气，氮气保护下慢慢滴加18.3ml（252 mmol）氯化亚砜。加入完毕后，25℃下反应5小时，取样中控，确定原料反应完毕；将反应液浓缩，加入二氯甲烷打浆，过滤干燥得到52g白色固体化合物3（理论量53g），收率98%。

步骤（4）：制备化合物4

向带有磁力搅拌器的1 L三口瓶中加入50g（198 mmol）化合物3、500mL 二氯甲烷和40g（396 mmol）三乙胺，置换氮气，氮气保护下加入1.2g（9.9 mmol）4-二甲氨基吡啶，43.2g（198 mmol）Boc

步骤（5）：制备化合物5

向带有磁力搅拌器的1 L三口瓶中加入60g（170 mmol）化合物4，600mL DMF、24.4g（170 mmol）1-溴-2-氯乙烷和23.5g（170 mmol）碳酸钾。加入完毕后，置换氮气，升温至60℃，反应10小时；取样中控，确定原料反应完毕；将反应冷却至25℃，加入水，用乙酸乙酯萃取2次，有机相合并，再用10%NaCl水溶液洗一次，有机相浓缩，然后使用正庚烷打浆，得到54.7g白色固体化合物5（理论量64.3g），收率85%。

步骤（6）：制备(R)-1-N-BOC-3-哌嗪甲酸甲酯

向带有磁力搅拌器的1 L氢化釜中加入30g（79.2 mmol）化合物5、300mL 甲醇 和3g 雷尼镍，置换氢气，控制压力0.5Mpa；25℃下反应5小时，取样中控，确定原料反应完毕；氮气保护下过滤，滤液浓缩，加入300mL二氯甲烷和300mL 1N HCl水溶液，分相留水相，水相用碳酸氢钠固体调节pH=8，再用300mL DCM萃取，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩干得到17.4g无色透明液体(R)-1-N-BOC-3-哌嗪甲酸甲酯（理论量19.3g），收率90%。所得产品的核磁谱图如图1所示。

实施例2

步骤（1）：制备化合物1

向带有磁力搅拌器的1 L三口瓶中加入30 g（227 mmol）D-天冬酰胺、300mL N,N-二甲基甲酰胺，然后加入43.6 g（454 mmol）叔丁醇钠，置换氮气，氮气保护下慢慢滴加38.7g（227 mmol）氯甲酸苄酯，加入完毕后25℃下搅拌5h，取样中控，确定原料反应完毕；搅拌下慢慢滴加3M HCl至pH=1，析出的固体经过滤干燥，得到53.6g 白色固体化合物1（理论量60.2g），收率89%。

步骤（2）：制备化合物2

同实施例1。

步骤（3）：制备化合物3

向带有磁力搅拌器的500 mL三口瓶中加入25g（105 mmol）化合物2和250mL 甲醇，置换氮气，氮气保护下慢慢滴加10.7ml（126 mmol）草酰氯。加入完毕后，25℃下反应8小时，取样中控，确定原料反应完毕；将反应液浓缩，加入二氯甲烷打浆，过滤干燥得到25.4g白色固体化合物3（理论量26.5g），收率96%。

步骤（4）：制备化合物4

向带有磁力搅拌器的1 L三口瓶中加入80g（317 mmol）化合物3、800mL 四氢呋喃和61.5g（476 mmol）N,N-二异丙基乙胺，置换氮气，氮气保护下加入69.2g（317 mmol）Boc

步骤（5）：制备化合物5

向带有磁力搅拌器的1 L三口瓶中加入40g（113.5 mmol）化合物4，400mL DMAC、16.3g（113.5 mmol）1-溴-2-氯乙烷和25.5g（227 mmol）叔丁醇钾。加入完毕后，置换氮气，升温至80℃，反应12小时；取样中控，确定原料反应完毕；将反应冷却至25℃，加入水，用乙酸乙酯萃取2次，有机相合并，再用10%NaCl水溶液洗两次，有机相浓缩，然后使用正庚烷打浆，得到36.9g白色固体化合物5（理论量42.9g），收率86%。

步骤（6）：制备(R)-1-N-BOC-3-哌嗪甲酸甲酯

向带有磁力搅拌器的1 L氢化釜中加入20g（52.8 mmol）化合物5、200mL 乙醇和2g雷尼镍，置换氢气，控制压力0.5Mpa；25℃下反应5小时，取样中控，确定原料反应完毕；氮气保护下过滤，滤液浓缩，加入200mL二氯甲烷和200mL 1N HCl水溶液，分相留水相，水相用碳酸氢钠固体调节pH=8，再用200mL DCM萃取，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩干得到11.7g无色透明液体(R)-1-N-BOC-3-哌嗪甲酸甲酯（理论量12.9g），收率91%。

实施例3

步骤（5）：制备化合物5

向带有磁力搅拌器的500 mL三口瓶中加入20g（56.8 mmol）化合物4，200mL 乙腈、8.1g（56.8 mmol）1-溴-2-氯乙烷和37g（113.6 mmol）碳酸铯。加入完毕后，置换氮气，升温至60℃，反应8小时；取样中控，确定原料反应完毕；将反应冷却至25℃，加入水，用乙酸乙酯萃取2次，有机相合并，再用10%NaCl水溶液洗一次，有机相浓缩，然后使用正庚烷打浆，得到18.5g白色固体化合物5（理论量21.5g），收率86%。

本实施例中，除了步骤（5），其余步骤与实施例1相同。

除上述实施例外，本发明还包括有其他实施方式，凡采用等同变换或者等效替换方式形成的技术方案，均应落入本发明权利要求的保护范围之内。