一种利用PNP型钳形锰催化剂催化合成四氢-β-咔啉化合物的方法

技术领域

本发明涉及有机合成化学的技术领域，尤其涉及一种利用PNP型钳形锰催化剂催化合成四氢-β-咔啉化合物的方法。

背景技术

吲哚类生物碱支架具有显著的生物活性和药理活性。然而，使用传统的方法比如从植物中提取这些化合物已经不能满足目前对这些化合物日益增长的需求。在这方面，有机化学家发挥着重要的作用，因为他们能够以简洁的方式、简单的步骤和分离纯化技术快速合成各种化合物。在众多基于吲哚的生物碱中，由于C-1位功能化的四氢-β-咔啉化合物具有显著的抗原生动物药性、抗病毒、抗癌、抗血清素受体(5HT)特性等常被用作药物或候选药物。

在众多报道的合成方法中，构建THBC核心最经典的方法是Pictet-Spengler反应，该方法使用色胺和醛在Lewis酸或

在有机合成中直接使用醇作为醛的替代物是很有吸引力的，因为醇价格便宜，易于处理和储存，而且原料来源广泛。在这种情况下，借氢(也叫过渡金属催化的氢自动转移)是一种很好的方法，使用该方法时，Pictet-Spengler反应中的醇经过催化脱氢可原位生成醛或酮中间体。目前，利用该策略并使用基于Ru和Ni的过渡金属催化剂已被用于合成四氢-β-咔啉化合物，但是，这些催化体系主要适用于芳基醇的催化转化，对于脂肪醇，由于本身的反应活性较低，大多只能以较低的产率发生转化。因此，如果能够开发一种无论使用芳基醇还是脂肪醇均能以较高产率合成四氢-β-咔啉化合物的方法，无论是对Pictet-Spengler反应的研究还是对于四氢-β-咔啉化合物的应用推广，都具有十分重要的意义。

发明内容

针对现有技术使用脂肪醇合成四氢-β-咔啉化合物时普遍产率较低的技术问题，本发明提出一种利用PNP型钳形锰催化剂催化合成四氢-β-咔啉化合物的方法，能够以多种芳香醇或脂肪醇为原料合成四氢-β-咔啉化合物，产物四氢-β-咔啉化合物的产率普遍较高且最高产率大于 99％。

为了达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：

一种利用PNP型钳形锰催化剂催化合成四氢-β-咔啉化合物的方法，以色胺类化合物和醇作为反应物，在PNP型钳形锰催化剂的催化下合成四氢-β-咔啉化合物，反应式如下所示：

所述利用PNP型钳形锰催化剂催化合成四氢-β-咔啉化合物的方法的具体步骤如下：将色胺类化合物、醇、PNP型钳形锰催化剂和碱于有机溶剂中140-180℃下反应12-20h，即可得到四氢-β-咔啉化合物。

进一步，所述PNP型钳形锰催化剂为下述结构式中的任意一种：

进一步，所述色胺类化合物为下述结构式中的任意一种，

进一步，所述R为C1-C10烷基、戊烯基、环己烯基、2-噻吩乙基、3-吡啶乙基、苄基乙醚基、甲基丙基硫醚基萘基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、C1-C3烷基取代苯基、氨基取代苯基、卤素取代苯基、氰基取代苯基、三氟甲基取代苯基、甲氧基取代苯基、甲硫基取代苯基中的任意一种。

进一步，所述色胺类衍生物与醇的摩尔比为1:3-1:10；所述PNP型钳形锰催化剂的用量为色胺类化合物用量的0.5-1.5mol％。

进一步，所述的溶剂为二氧六环、甲苯、四氢呋喃中的任意一种，用量为0.5-1.5mL/mmol 色胺类化合物。

进一步，所述的碱为碳酸钠、氢氧化钠、叔丁醇钠、乙醇钠和碳酸铯中的任意一种，用量为色胺类化合物用量的5-15mol％。

优选地，所述溶剂为二氧六环；所述碱为碳酸钠，用量为色胺类化合物用量的10mol％。

进一步，所述反应的温度为165℃、反应时间为16h。

本发明中，其反应过程是基于PNP型钳形锰催化剂高效的脱氢反应活性实现的，其反应机理如下：

本发明的有益效果：本发明提供了一种利用PNP型钳形锰催化剂催化合成四氢-β-咔啉化合物的方法，首次使用锰催化剂实现了以多种不同的芳香醇或脂肪醇为原料合成四氢-β-咔啉化合物，且产物四氢-β-咔啉化合物的产率多为90％左右，最高可达99％。相比于贵金属催化或其他合成方法，该方法的底物选择范围广、产物收率高、原料经济、操作简单且生物兼容性和原子经济性均较好，还能在此基础上一步顺利合成药物分子Harman、Harmaline和 Harmine，具有较高的应用和推广价值。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有付出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

本发明的实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。

本发明的实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。

本发明的实施例中[Mn]-1(PNP(Ph)-Mn(CO)

在氩气氛围下，往25mL的Schlenk瓶中，加入[Mn(CO)

核磁：1H NMR(400MHz,C6D6)δ3.27(d,J＝6.9Hz,2H),2.79(s,1H),2.43(d,J＝13.3 Hz,2H),2.21(d,J＝7.3Hz,2H),1.98–1.84(m,2H),1.64(s,2H),1.51(dd,J＝15.1,7.3Hz,6 H),1.31(dd,J＝13.9,6.9Hz,6H),1.21(dd,J＝13.1,7.1Hz,6H),1.06(dd,J＝10.9,6.9Hz,6H), 0.85(s,2H),13C NMR(101MHz,C6D6)δ52.33,26.77(t,J＝9.3Hz),25.78(t,J＝9.3Hz),24.10 (d,J＝9.5Hz),19.88(d,J＝16.5Hz),18.51,18.05.31P NMR(162MHz,C6D6)δ81.23(s)。

高分辨：HR-MS(ESI)called for C18H37MnNO2P2[M]+:416.1674；found:416.1675。

红外：3180,2915,2870,1901,1809,1458,1367,1251,1054,956,827,653,626,599cm-

实施例1

一种利用PNP型钳形锰催化剂催化合成四氢-β-咔啉化合物的方法，具体步骤如下：

在手套箱中，往15mL带有搅拌子的耐压管中依次加入3-(2-[甲氨基]乙基)吲哚(87mg, 0.5mmol)，苄醇(216mg,2mmol)，碳酸钠(5.3mg,0.05mmol),[Mn]-1(2.5mg,0.005mmol)和 Dioxane(二氧六环)(0.5mL)。拧紧瓶盖，将耐压管放入到金属模块中在165摄氏度条件下，反应16小时。反应结束后，冰水浴冷却，小心打开瓶盖，对反应产物进行GC定量或者柱层析分离，得到目标产物四氢-β-咔啉化合物，经检测，该四氢-β-咔啉化合物的产率大于99％。具体反应式及反应结果如下：

核磁：

实施例2

一种利用PNP型钳形锰催化剂催化合成四氢-β-咔啉化合物的方法，具体步骤如下：

在手套箱中，往15mL带有搅拌子的耐压管中依次加入3-(2-[甲氨基]乙基)吲哚(0.5mmol)， 2-甲基苄醇(2mmol)，碳酸钠(0.05mmol),[Mn]-1(0.005mmol)和Dioxane(0.5mL)。拧紧瓶盖，将耐压管放入到金属模块中在165摄氏度条件下，反应16小时。反应结束后，冰水浴冷却，小心打开瓶盖，对反应产物进行GC定量或者柱层析分离，得到目标产物四氢-β-咔啉化合物。

核磁：

高分辨：HRMS(ESI)calcd.for C

实施例3

一种利用PNP型钳形锰催化剂催化合成四氢-β-咔啉化合物的方法，具体步骤如下：

在手套箱中，往15mL带有搅拌子的耐压管中依次加入3-(2-[甲氨基]乙基)吲哚(0.5mmol)， 3-甲基苄醇(2mmol)，碳酸钠(0.05mmol),[Mn]-1(0.005mmol)和Dioxane(0.5mL)。拧紧瓶盖，将耐压管放入到金属模块中在165摄氏度条件下，反应16小时。反应结束后，冰水浴冷却，小心打开瓶盖，对反应产物进行GC定量或者柱层析分离，得到目标产物四氢-β-咔啉化合物。

核磁：

高分辨：HRMS(ESI)calcd.for C

实施例4

一种利用PNP型钳形锰催化剂催化合成四氢-β-咔啉化合物的方法，具体步骤如下：

在手套箱中，往15mL带有搅拌子的耐压管中依次加入3-(2-[甲氨基]乙基)吲哚(0.5mmol)，对甲基苄醇(2mmol)，碳酸钠(0.05mmol),[Mn]-1(0.005mmol)和Dioxane(0.5mL)。拧紧瓶盖，将耐压管放入到金属模块中在165摄氏度条件下，反应16小时。反应结束后，冰水浴冷却，小心打开瓶盖，对反应产物进行GC定量或者柱层析分离，得到目标产物四氢-β-咔啉化合物。

核磁：

实施例5

一种利用PNP型钳形锰催化剂催化合成四氢-β-咔啉化合物的方法，具体步骤如下：

在手套箱中，往15mL带有搅拌子的耐压管中依次加入3-(2-[甲氨基]乙基)吲哚(0.5mmol)， 2,3-二甲基苄醇(2mmol)，碳酸铯(0.05mmol),[Mn]-1(0.005mmol)和Dioxane(0.4mL)。拧紧瓶盖，将耐压管放入到金属模块中在155摄氏度条件下，反应16小时。反应结束后，冰水浴冷却，小心打开瓶盖，对反应产物进行GC定量或者柱层析分离，得到目标产物四氢-β-咔啉化合物。

实施例6

一种利用PNP型钳形锰催化剂催化合成四氢-β-咔啉化合物的方法，具体步骤如下：

在手套箱中，往15mL带有搅拌子的耐压管中依次加入3-(2-[甲氨基]乙基)吲哚(0.5mmol)，对氰基苄醇(2mmol)，碳酸钠(0.05mmol),[Mn]-1(0.005mmol)和Dioxane(0.6mL)。拧紧瓶盖，将耐压管放入到金属模块中在160摄氏度条件下，反应16小时。反应结束后，冰水浴冷却，小心打开瓶盖，对反应产物进行GC定量或者柱层析分离，得到目标产物四氢-β-咔啉化合物。

核磁：

实施例7

一种利用PNP型钳形锰催化剂催化合成四氢-β-咔啉化合物的方法，具体步骤如下：

在手套箱中，往15mL带有搅拌子的耐压管中依次加入3-(2-[甲氨基]乙基)吲哚(0.5mmol)， 4-氟苄醇(2mmol)，碳酸钠(0.05mmol),[Mn]-1(0.005mmol)和Dioxane(0.5mL)。拧紧瓶盖，将耐压管放入到金属模块中在165摄氏度条件下，反应16小时。反应结束后，冰水浴冷却，小心打开瓶盖，对反应产物进行GC定量或者柱层析分离，得到目标产物四氢-β-咔啉化合物。

核磁：

实施例8

一种利用PNP型钳形锰催化剂催化合成四氢-β-咔啉化合物的方法，具体步骤如下：

在手套箱中，往15mL带有搅拌子的耐压管中依次加入3-(2-[甲氨基]乙基)吲哚(0.5mmol)， 4-氯苄醇(2mmol)，碳酸钠(0.05mmol),[Mn]-1(0.005mmol)和Dioxane(0.5mL)。拧紧瓶盖，将耐压管放入到金属模块中在165摄氏度条件下，反应16小时。反应结束后，冰水浴冷却，小心打开瓶盖，对反应产物进行GC定量或者柱层析分离，得到目标产物四氢-β-咔啉化合物。

核磁：

高分辨：HRMS(ESI)calcd.for C

实施例9

一种利用PNP型钳形锰催化剂催化合成四氢-β-咔啉化合物的方法，具体步骤如下：

在手套箱中，往15mL带有搅拌子的耐压管中依次加入3-(2-[甲氨基]乙基)吲哚(0.5mmol)， 4-溴苄醇(2mmol)，碳酸钠(0.05mmol),[Mn]-1(0.005mmol)和Dioxane(0.5mL)。拧紧瓶盖，将耐压管放入到金属模块中在165摄氏度条件下，反应16小时。反应结束后，冰水浴冷却，小心打开瓶盖，对反应产物进行GC定量或者柱层析分离，得到目标产物四氢-β-咔啉化合物。

核磁：

高分辨：HRMS(ESI)calcd.for C

实施例10

一种利用PNP型钳形锰催化剂催化合成四氢-β-咔啉化合物的方法，具体步骤如下：

在手套箱中，往15mL带有搅拌子的耐压管中依次加入3-(2-[甲氨基]乙基)吲哚(0.5mmol)， 4-碘苄醇(2mmol)，碳酸钠(0.05mmol),[Mn]-1(0.005mmol)和Dioxane(0.5mL)。拧紧瓶盖，将耐压管放入到金属模块中在165摄氏度条件下，反应16小时。反应结束后，冰水浴冷却，小心打开瓶盖，对反应产物进行GC定量或者柱层析分离，得到目标产物四氢-β-咔啉化合物。

核磁：

高分辨：HRMS(ESI)calcd.for C

实施例11

一种利用PNP型钳形锰催化剂催化合成四氢-β-咔啉化合物的方法，具体步骤如下：

在手套箱中，往15mL带有搅拌子的耐压管中依次加入3-(2-[甲氨基]乙基)吲哚(0.5mmol)， 4-(三氟甲基)苄醇(2mmol)，碳酸钠(0.05mmol),[Mn]-1(0.005mmol)和Dioxane(0.5mL)。拧紧瓶盖，将耐压管放入到金属模块中在165摄氏度条件下，反应16小时。反应结束后，冰水浴冷却，小心打开瓶盖，对反应产物进行GC定量或者柱层析分离，得到目标产物四氢-β-咔啉化合物。

核磁：

高分辨：HRMS(ESI)calcd.for C

实施例12

一种利用PNP型钳形锰催化剂催化合成四氢-β-咔啉化合物的方法，具体步骤如下：

在手套箱中，往15mL带有搅拌子的耐压管中依次加入3-(2-[甲氨基]乙基)吲哚(0.5mmol)， 4-(异丙基)苄醇(2mmol)，碳酸钠(0.05mmol),[Mn]-1(0.005mmol)和Dioxane(0.5mL)。拧紧瓶盖，将耐压管放入到金属模块中在165摄氏度条件下，反应16小时。反应结束后，冰水浴冷却，小心打开瓶盖，对反应产物进行GC定量或者柱层析分离，得到目标产物四氢-β-咔啉化合物。

核磁：

高分辨：HRMS(ESI)calcd.for C

实施例13

一种利用PNP型钳形锰催化剂催化合成四氢-β-咔啉化合物的方法，具体步骤如下：

在手套箱中，往15mL带有搅拌子的耐压管中依次加入3-(2-[甲氨基]乙基)吲哚(0.5mmol)， 4-甲氧基苄醇(2mmol)，碳酸钠(0.05mmol),[Mn]-1(0.005mmol)和Dioxane(0.5mL)。拧紧瓶盖，将耐压管放入到金属模块中在165摄氏度条件下，反应16小时。反应结束后，冰水浴冷却，小心打开瓶盖，对反应产物进行GC定量或者柱层析分离，得到目标产物四氢-β-咔啉化合物。

核磁：

实施例14

一种利用PNP型钳形锰催化剂催化合成四氢-β-咔啉化合物的方法，具体步骤如下：

在手套箱中，往15mL带有搅拌子的耐压管中依次加入3-(2-[甲氨基]乙基)吲哚(0.5mmol)， 4-甲硫基苄醇(2mmol)，碳酸钠(0.05mmol),[Mn]-1(0.005mmol)和Dioxane(0.5mL)。拧紧瓶盖，将耐压管放入到金属模块中在165摄氏度条件下，反应16小时。反应结束后，冰水浴冷却，小心打开瓶盖，对反应产物进行GC定量或者柱层析分离，得到目标产物四氢-β-咔啉化合物。

核磁：

实施例15

一种利用PNP型钳形锰催化剂催化合成四氢-β-咔啉化合物的方法，具体步骤如下：

在手套箱中，往15mL带有搅拌子的耐压管中依次加入3-(2-[甲氨基]乙基)吲哚(0.5mmol)， 1-萘甲醇(2mmol)，碳酸钠(0.05mmol),[Mn]-1(0.005mmol)和Dioxane(0.5mL)。拧紧瓶盖，将耐压管放入到金属模块中在165摄氏度条件下，反应16小时。反应结束后，冰水浴冷却，小心打开瓶盖，对反应产物进行GC定量或者柱层析分离，得到目标产物四氢-β-咔啉化合物。

核磁：

高分辨：HRMS(ESI)calcd.for C

实施例16

一种利用PNP型钳形锰催化剂催化合成四氢-β-咔啉化合物的方法，具体步骤如下：

在手套箱中，往15mL带有搅拌子的耐压管中依次加入3-(2-[甲氨基]乙基)吲哚(0.5mmol)， 2-呋喃甲醇(2mmol)，碳酸钠(0.05mmol),[Mn]-1(0.005mmol)和Dioxane(0.5mL)。拧紧瓶盖，将耐压管放入到金属模块中在165摄氏度条件下，反应16小时。反应结束后，冰水浴冷却，小心打开瓶盖，对反应产物进行GC定量或者柱层析分离，得到目标产物四氢-β-咔啉化合物。

核磁：

高分辨：HRMS(ESI)calcd.for C

实施例17

一种利用PNP型钳形锰催化剂催化合成四氢-β-咔啉化合物的方法，具体步骤如下：

在手套箱中，往15mL带有搅拌子的耐压管中依次加入3-(2-[甲氨基]乙基)吲哚(0.5mmol)， 2-噻吩甲醇(2mmol)，碳酸钠(0.05mmol),[Mn]-1(0.005mmol)和Dioxane(0.5mL)。拧紧瓶盖，将耐压管放入到金属模块中在165摄氏度条件下，反应16小时。反应结束后，冰水浴冷却，小心打开瓶盖，对反应产物进行GC定量或者柱层析分离，得到目标产物四氢-β-咔啉化合物。

核磁：

高分辨：HRMS(ESI)calcd.for C

实施例18

一种利用PNP型钳形锰催化剂催化合成四氢-β-咔啉化合物的方法，具体步骤如下：

在手套箱中，往15mL带有搅拌子的耐压管中依次加入3-(2-[甲氨基]乙基)吲哚(0.5mmol)， 3-吡啶甲醇(2mmol)，乙醇钠(0.05mmol),[Mn]-1(0.005mmol)和Dioxane(0.6mL)。拧紧瓶盖，将耐压管放入到金属模块中在155摄氏度条件下，反应16小时。反应结束后，冰水浴冷却，小心打开瓶盖，对反应产物进行GC定量或者柱层析分离，得到目标产物四氢-β-咔啉化合物。

核磁：

实施例19

一种利用PNP型钳形锰催化剂催化合成四氢-β-咔啉化合物的方法，具体步骤如下：

在手套箱中，往15mL带有搅拌子的耐压管中依次加入3-(2-[甲氨基]乙基)吲哚(0.5mmol)， 2-氨基苯甲醇(1.5mmol)，碳酸钠(0.05mmol),[Mn]-1(0.0025mmol)和Dioxane(0.5mL)。拧紧瓶盖，将耐压管放入到金属模块中在150摄氏度条件下，反应18小时。反应结束后，冰水浴冷却，小心打开瓶盖，对反应产物进行GC定量或者柱层析分离，得到目标产物四氢-β-咔啉化合物。

核磁：

高分辨：HRMS(ESI)calcd.for C

实施例20

一种利用PNP型钳形锰催化剂催化合成四氢-β-咔啉化合物的方法，具体步骤如下：

在手套箱中，往15mL带有搅拌子的耐压管中依次加入3-(2-[甲氨基]乙基)吲哚(0.5mmol)，正丁醇(2mmol)，碳酸钠(0.05mmol),[Mn]-1(0.005mmol)和Dioxane(0.5mL)。拧紧瓶盖，将耐压管放入到金属模块中在165摄氏度条件下，反应16小时。反应结束后，冰水浴冷却，小心打开瓶盖，对反应产物进行GC定量或者柱层析分离，得到目标产物四氢-β-咔啉化合物。

核磁：

实施例21

一种利用PNP型钳形锰催化剂催化合成四氢-β-咔啉化合物的方法，具体步骤如下：

在手套箱中，往15mL带有搅拌子的耐压管中依次加入3-(2-[甲氨基]乙基)吲哚(0.5mmol)，正戊醇(2mmol)，碳酸钠(0.05mmol),[Mn]-1(0.005mmol)和Dioxane(0.5mL)。拧紧瓶盖，将耐压管放入到金属模块中在165摄氏度条件下，反应16小时。反应结束后，冰水浴冷却，小心打开瓶盖，对反应产物进行GC定量或者柱层析分离，得到目标产物四氢-β-咔啉化合物。

核磁：

高分辨：HRMS(ESI)calcd.for C

实施例22

一种利用PNP型钳形锰催化剂催化合成四氢-β-咔啉化合物的方法，具体步骤如下：

在手套箱中，往15mL带有搅拌子的耐压管中依次加入3-(2-[甲氨基]乙基)吲哚(0.5mmol)，正己醇(2mmol)，碳酸钠(0.05mmol),[Mn]-1(0.005mmol)和Dioxane(0.5mL)。拧紧瓶盖，将耐压管放入到金属模块中在165摄氏度条件下，反应16小时。反应结束后，冰水浴冷却，小心打开瓶盖，对反应产物进行GC定量或者柱层析分离，得到目标产物四氢-β-咔啉化合物。

核磁：

高分辨：HRMS(ESI)calcd.for C

实施例23

一种利用PNP型钳形锰催化剂催化合成四氢-β-咔啉化合物的方法，具体步骤如下：

在手套箱中，往15mL带有搅拌子的耐压管中依次加入3-(2-[甲氨基]乙基)吲哚(0.5mmol)，正辛醇(2mmol)，碳酸钠(0.05mmol),[Mn]-1(0.005mmol)和Dioxane(0.5mL)。拧紧瓶盖，将耐压管放入到金属模块中在165摄氏度条件下，反应16小时。反应结束后，冰水浴冷却，小心打开瓶盖，对反应产物进行GC定量或者柱层析分离，得到目标产物四氢-β-咔啉化合物。

核磁：

高分辨：HRMS(ESI)calcd.for C

实施例24

一种利用PNP型钳形锰催化剂催化合成四氢-β-咔啉化合物的方法，具体步骤如下：

在手套箱中，往15mL带有搅拌子的耐压管中依次加入3-(2-[甲氨基]乙基)吲哚(0.5mmol)，正癸醇(2mmol)，碳酸钠(0.05mmol),[Mn]-1(0.005mmol)和Dioxane(0.5mL)。拧紧瓶盖，将耐压管放入到金属模块中在165摄氏度条件下，反应16小时。反应结束后，冰水浴冷却，小心打开瓶盖，对反应产物进行GC定量或者柱层析分离，得到目标产物四氢-β-咔啉化合物。

核磁：

高分辨：HRMS(ESI)calcd.for C

实施例25

一种利用PNP型钳形锰催化剂催化合成四氢-β-咔啉化合物的方法，具体步骤如下：

在手套箱中，往15mL带有搅拌子的耐压管中依次加入3-(2-[甲氨基]乙基)吲哚(0.5mmol)，异丁醇(2mmol)，碳酸钠(0.05mmol),[Mn]-1(0.005mmol)和Dioxane(0.5mL)。拧紧瓶盖，将耐压管放入到金属模块中在165摄氏度条件下，反应16小时。反应结束后，冰水浴冷却，小心打开瓶盖，对反应产物进行GC定量或者柱层析分离，得到目标产物四氢-β-咔啉化合物。

实施例26

一种利用PNP型钳形锰催化剂催化合成四氢-β-咔啉化合物的方法，具体步骤如下：

在手套箱中，往15mL带有搅拌子的耐压管中依次加入3-(2-[甲氨基]乙基)吲哚(0.5mmol)，3-苯基-1-丙醇(2mmol)，碳酸钠(0.05mmol),[Mn]-1(0.005mmol)和Dioxane(0.5mL)。拧紧瓶盖，将耐压管放入到金属模块中在165摄氏度条件下，反应16小时。反应结束后，冰水浴冷却，小心打开瓶盖，对反应产物进行GC定量或者柱层析分离，得到目标产物四氢-β-咔啉化合物。

核磁：

高分辨：HRMS(ESI)calcd.for C

实施例27

一种利用PNP型钳形锰催化剂催化合成四氢-β-咔啉化合物的方法，具体步骤如下：

在手套箱中，往15mL带有搅拌子的耐压管中依次加入3-(2-[甲氨基]乙基)吲哚(0.5mmol)， 4-苯基丁醇(2mmol)，碳酸钠(0.05mmol),[Mn]-1(0.005mmol)和Dioxane(0.5mL)。拧紧瓶盖，将耐压管放入到金属模块中在165摄氏度条件下，反应16小时。反应结束后，冰水浴冷却，小心打开瓶盖，对反应产物进行GC定量或者柱层析分离，得到目标产物四氢-β-咔啉化合物。

核磁：

高分辨：HRMS(ESI)calcd.for C

实施例28

一种利用PNP型钳形锰催化剂催化合成四氢-β-咔啉化合物的方法，具体步骤如下：

在手套箱中，往15mL带有搅拌子的耐压管中依次加入3-(2-[甲氨基]乙基)吲哚(0.5mmol)，环己甲醇(2mmol)，叔丁醇钠(0.05mmol),[Mn]-1(0.005mmol)和Dioxane(0.5mL)。拧紧瓶盖，将耐压管放入到金属模块中在165摄氏度条件下，反应16小时。反应结束后，冰水浴冷却，小心打开瓶盖，对反应产物进行GC定量或者柱层析分离，得到目标产物四氢-β-咔啉化合物。

核磁：

高分辨：HRMS(ESI)calcd.for C

实施例29

一种利用PNP型钳形锰催化剂催化合成四氢-β-咔啉化合物的方法，具体步骤如下：

在手套箱中，往15mL带有搅拌子的耐压管中依次加入3-(2-[甲氨基]乙基)吲哚(0.5mmol)， 2-乙基-1-丁醇(4mmol)，碳酸钠(0.075mmol),[Mn]-1(0.0075mmol)和Dioxane(0.75mL)。拧紧瓶盖，将耐压管放入到金属模块中在145摄氏度条件下，反应19小时。反应结束后，冰水浴冷却，小心打开瓶盖，对反应产物进行GC定量或者柱层析分离，得到目标产物四氢-β-咔啉化合物。

核磁：

高分辨：HRMS(ESI)calcd.for C

实施例30

一种利用PNP型钳形锰催化剂催化合成四氢-β-咔啉化合物的方法，具体步骤如下：

在手套箱中，往15mL带有搅拌子的耐压管中依次加入3-(2-[甲氨基]乙基)吲哚(0.5mmol)， 3-环己烯-1-甲醇(2mmol)，碳酸钠(0.0025mmol),[Mn]-1(0.0045mmol)和Dioxane(0.5mL)。拧紧瓶盖，将耐压管放入到金属模块中在180摄氏度条件下，反应12小时。反应结束后，冰水浴冷却，小心打开瓶盖，对反应产物进行GC定量或者柱层析分离，得到目标产物四氢-β- 咔啉化合物。

核磁：

高分辨：HRMS(ESI)calcd.for C

实施例31

一种利用PNP型钳形锰催化剂催化合成四氢-β-咔啉化合物的方法，具体步骤如下：

在手套箱中，往15mL带有搅拌子的耐压管中依次加入3-(2-[甲氨基]乙基)吲哚(0.5mmol)， (E)-4-己烯-1-醇(2mmol)，碳酸钠(0.05mmol),[Mn]-1(0.0055mmol)和甲苯(0.5mL)。拧紧瓶盖，将耐压管放入到金属模块中在155摄氏度条件下，反应15小时。反应结束后，冰水浴冷却，小心打开瓶盖，对反应产物进行GC定量或者柱层析分离，得到目标产物四氢-β-咔啉化合物。

实施例32

一种利用PNP型钳形锰催化剂催化合成四氢-β-咔啉化合物的方法，具体步骤如下：

在手套箱中，往15mL带有搅拌子的耐压管中依次加入3-(2-[甲氨基]乙基)吲哚(0.5mmol)，2-(n-丙基硫)乙醇(2mmol)，碳酸钠(0.05mmol),[Mn]-2(0.005mmol)和四氢呋喃(0.5mL)。拧紧瓶盖，将耐压管放入到金属模块中在140摄氏度条件下，反应20小时。反应结束后，冰水浴冷却，小心打开瓶盖，对反应产物进行GC定量或者柱层析分离，得到目标产物四氢-β-咔啉化合物。

核磁：

高分辨：HRMS(ESI)calcd.for C

实施例33

一种利用PNP型钳形锰催化剂催化合成四氢-β-咔啉化合物的方法，具体步骤如下：

在手套箱中，往15mL带有搅拌子的耐压管中依次加入3-(2-[甲氨基]乙基)吲哚(0.5mmol)， 2-苄氧基乙醇(2mmol)，氢氧化钠(0.05mmol),[Mn]-1(0.005mmol)和Dioxane(0.5mL)。拧紧瓶盖，将耐压管放入到金属模块中在165摄氏度条件下，反应16小时。反应结束后，冰水浴冷却，小心打开瓶盖，对反应产物进行GC定量或者柱层析分离，得到目标产物四氢-β-咔啉化合物。

核磁：

实施例34

一种利用PNP型钳形锰催化剂催化合成四氢-β-咔啉化合物的方法，具体步骤如下：

在手套箱中，往15mL带有搅拌子的耐压管中依次加入3-(2-[甲氨基]乙基)吲哚(0.5mmol)， 3-(2-噻吩基)-1-丙醇(2mmol)，碳酸钠(0.05mmol),[Mn]-1(0.005mmol)和Dioxane(0.5mL)。拧紧瓶盖，将耐压管放入到金属模块中在165摄氏度条件下，反应16小时。反应结束后，冰水浴冷却，小心打开瓶盖，对反应产物进行GC定量或者柱层析分离，得到目标产物四氢-β- 咔啉化合物。

核磁：

高分辨：HRMS(ESI)calcd.for C

实施例35

一种利用PNP型钳形锰催化剂催化合成四氢-β-咔啉化合物的方法，具体步骤如下：

在手套箱中，往15mL带有搅拌子的耐压管中依次加入3-(2-[甲氨基]乙基)吲哚(0.5mmol)， 3-吡啶丙醇(3mmol)，碳酸钠(0.05mmol),[Mn]-3(0.005mmol)和Dioxane(0.5mL)。拧紧瓶盖，将耐压管放入到金属模块中在165摄氏度条件下，反应16小时。反应结束后，冰水浴冷却，小心打开瓶盖，对反应产物进行GC定量或者柱层析分离，得到目标产物四氢-β-咔啉化合物。

核磁：

高分辨：HRMS(ESI)calcd.for C

实施例36

一种利用PNP型钳形锰催化剂催化合成四氢-β-咔啉化合物的方法，具体步骤如下：

在手套箱中，往15mL带有搅拌子的耐压管中依次加入3-(2-氨基乙基)吲哚(0.5mmol)，苄醇(2mmol)，碳酸钠(0.05mmol),[Mn]-1(0.005mmol)和Dioxane(0.5mL)。拧紧瓶盖，将耐压管放入到金属模块中在165摄氏度条件下，反应16小时。反应结束后，冰水浴冷却，小心打开瓶盖，对反应产物进行GC定量或者柱层析分离，得到目标产物四氢-β-咔啉化合物。

核磁：

实施例37

一种利用PNP型钳形锰催化剂催化合成四氢-β-咔啉化合物的方法，具体步骤如下：

在手套箱中，往15mL带有搅拌子的耐压管中依次加入7-甲基色胺(0.5mmol)，苄醇(2 mmol)，碳酸钠(0.05mmol),[Mn]-1(0.005mmol)和Dioxane(0.5mL)。拧紧瓶盖，将耐压管放入到金属模块中在165摄氏度条件下，反应16小时。反应结束后，冰水浴冷却，小心打开瓶盖，对反应产物进行GC定量或者柱层析分离，得到目标产物四氢-β-咔啉化合物。

实施例38

一种利用PNP型钳形锰催化剂催化合成四氢-β-咔啉化合物的方法，具体步骤如下：

在手套箱中，往15mL带有搅拌子的耐压管中依次加入5-甲氧基色胺(0.5mmol)，苄醇(2 mmol)，碳酸钠(0.05mmol),[Mn]-1(0.005mmol)和Dioxane(0.5mL)。拧紧瓶盖，将耐压管放入到金属模块中在165摄氏度条件下，反应16小时。反应结束后，冰水浴冷却，小心打开瓶盖，对反应产物进行GC定量或者柱层析分离，得到目标产物四氢-β-咔啉化合物。

核磁：

实施例39

一种利用PNP型钳形锰催化剂催化合成四氢-β-咔啉化合物的方法，具体步骤如下：

在手套箱中，往15mL带有搅拌子的耐压管中依次加入5-氯色胺(0.5mmol)，苄醇(2mmol)，碳酸钠(0.05mmol),[Mn]-1(0.005mmol)和Dioxane(0.5mL)。拧紧瓶盖，将耐压管放入到金属模块中在165摄氏度条件下，反应16小时。反应结束后，冰水浴冷却，小心打开瓶盖，对反应产物进行GC定量或者柱层析分离，得到目标产物四氢-β-咔啉化合物。

实施例40

一种利用PNP型钳形锰催化剂催化合成四氢-β-咔啉化合物的方法，具体步骤如下：

在手套箱中，往15mL带有搅拌子的耐压管中依次加入6-甲基色胺(0.5mmol)，苄醇(2 mmol)，碳酸钠(0.05mmol),[Mn]-1(0.005mmol)和Dioxane(0.5mL)。拧紧瓶盖，将耐压管放入到金属模块中在165摄氏度条件下，反应16小时。反应结束后，冰水浴冷却，小心打开瓶盖，对反应产物进行GC定量或者柱层析分离，得到目标产物四氢-β-咔啉化合物。

实施例41：PNP型钳形锰催化剂[Mn]-1催化3-(2-[甲氨基]乙基)吲哚与氘代醇的脱氢转化合成氘代的四氢-β-咔啉化合物

参照实施例1所述的合成四氢-β-咔啉化合物的方法，以3-(2-[甲氨基]乙基)吲哚(0.5mmol) 与氘代的甲醇(5mmol)或3-(2-[甲氨基]乙基)吲哚(0.5mmol)与氘代的乙醇(5mmol)作为底物，分别使用以用量为3-(2-氨基乙基)吲哚用量的1mol％的PNP型钳形锰催化剂[Mn]-1、即用量为3-(2-氨基乙基)吲哚用量的10mol％的碳酸钠以及0.5mL的二氧六环在165℃下反应16h，具体反应式及反应结果如下：

由上述结果可以看出，使用氘代的甲醇和乙醇可以顺利地得到氘代的环化产物，其产率分别为95％和86％。

核磁9：

高分辨：HRMS(ESI)calcd.for C

实施效果例

对比上述实施例1-40可知，实施例1-40均以PNP型钳形锰催化剂[Mn]-1作为催化剂，其中，实施例1-19以3-(2-[甲氨基]乙基)吲哚和19种不同的芳香醇化合物作为反应底物，实施例20-35以3-(2-[甲氨基]乙基)吲哚和16种不同的烷基醇化合物反应作为反应底物，实施例36-40以5种不同的色胺类化合物和苄醇作为反应底物。

归纳实施例1-19中合成的四氢-β-咔啉化合物的结构式，并分别测定产率，结果如表1所示。

表1实施例1-19中合成的四氢-β-咔啉化合物的结构式及产率

其中，序号1-19分别对应实施例1-19。

由表1可以看出，PNP型钳形锰催化剂[Mn]-1在催化3-(2-[甲氨基]乙基)吲哚和带有不同取代基的芳香醇的脱氢转化反应中具有很好的底物适用性。取代基在芳香环的不同位置对反应结果没有非常明显的影响，比如以2，3，4位取代的芳香醇为起始原料，其与3-(2-[甲氨基] 乙基)吲哚之间的脱氢转化反应都能够顺利发生；另外，对于芳基乙醇的苯环上带有不同电子效应以及位阻效应的取代基也均能很好的兼容。

归纳实施例20-35中合成的四氢-β-咔啉化合物的结构式，并分别测定产率，结果如表2 所示。

表2实施例20-35中合成的四氢-β-咔啉化合物的结构式及产率

其中，序号1-16分别对应实施例20-35。

由表2可以看出，以3-(2-[甲氨基]乙基)吲哚和不同的烷基醇为起始原料能够在[Mn]-1的催化下实现原位条件下的脱氢转化，合成四氢-β-咔啉化合物。其中，3-(2-[甲氨基]乙基)吲哚与短链的醇，如正丁醇和异丁醇，在标准温度下进行反应，均获得满意的产品收率。长链线性脂肪链醇，如C5-C10醇，也可成功用于合成相应的四氢-β-咔啉衍生物。同样，3-苯基-1- 丙醇和4-苯基丁醇的产率分别为84％和73％。另外，与2位带有取代基的支链醇反应也得到了所需的产物。当以3-环己烯-1-甲醇或(E)-4-己烯-1-醇作为底物时也都分离得到了双键保持的产物。对于功能化脂肪族醇(如2-(n-丙基硫)乙醇和2-苄氧基乙醇)也能够发生相应转化。此外，与含有杂环的脂肪醇如3-吡啶丙醇和3-(2-噻吩基)-1-丙醇的反应收率分别为78％和43％。

归纳实施例36-40中作为底物的色胺类化合物的结构式，并分别测定合成的四氢-β-咔啉化合物的产率，结果如表3所示。

表3实施例36-40中色胺类化合物的结构式及四氢-β-咔啉化合物的产率

其中，序号1-5分别对应实施例36-40。

由表3可以看出，不同的位置带有不同取代基的色胺均可以顺利发生脱氢关环反应得到目标产物。

对比例：NNP型钳形锰催化剂和PNP型钳形锰催化剂对催化3-(2-[甲氨基]乙基)吲哚和苄醇脱氢转化反应的效果对比

在手套箱中，往15mL带有搅拌子的耐压管中依次加入3-(2-[甲氨基]乙基)吲哚(87mg, 0.5mmol)，苯乙醇(216mg,2mmol)，碳酸钠(5.3mg,0.05mmol),钳形锰催化剂(记为[Mn])(2.5 mg,0.005mmol)和Dioxane(0.5mL)。拧紧瓶盖，将耐压管放入到金属模块中在165摄氏度条件下，反应16小时。反应结束后，冰水浴冷却，小心打开瓶盖，对所得反应产物进行GC定量或者柱层析分离，得到目标产物四氢-β-咔啉化合物。其中，所述钳形锰催化剂分别为PNP 型钳形锰催化剂[Mn]-1、[Mn]-2、[Mn]-3以及三种NNP型钳形锰催化剂[Mn]-4、[Mn]-5、[Mn]- 6。其反应式、各钳形锰催化剂的结构及对应得到的目标产物的产率如表4所示。

表4反应式、各钳形锰催化剂的结构及对应的目标产物产率

由表4可知，以3-(2-[甲氨基]乙基)吲哚和苄醇为模型底物，发现PNP型钳形锰催化剂 [Mn]-1、[Mn]-2和[Mn]-3催化反应的效果均很好且以[Mn]-1为催化剂能够以>99％的产率得到四氢-β-咔啉产物；而使用NNP型钳形锰催化剂[Mn]-4、[Mn]-5和[Mn]-6催化3-(2-[甲氨基] 乙基)吲哚和苄醇的脱氢转化反应，产物四氢-β-咔啉化合物的产率均较低(<10％)，其中使用 [Mn]-4作催化剂时不能得到产物四氢-β-咔啉化合物，说明对于3-(2-[甲氨基]乙基)吲哚和苄醇的脱氢转化反应，PNP型钳形锰催化剂[Mn]-1、[Mn]-2和[Mn]-3的反应活性高于NNP型钳形锰催化剂[Mn]-4、[Mn]-5和[Mn]-6。

其中，NNP型钳形锰催化剂[Mn]-6(咪唑NNP-Mn(CO)

(1)合成2-氯代-N,N-二(三甲基硅基)乙基胺

在史莱克瓶中加入2-氯代乙胺盐酸盐(4.6g,40mmol)、三乙胺(NEt

核磁：

2、合成二苯基膦乙胺

在氩气保护-78℃条件下，在史莱克瓶中加入二苯基膦氢(1.86g,10mmol)的四氢呋喃溶液(20mL)，然后缓慢滴加正丁基锂的正己烷溶液(2.5mol/L,4.4mL,11mmol)，滴加完毕后，将反应体系缓慢升温至室温，在室温条件下搅拌2h；然后用冰水浴冷却史莱克瓶至0℃，缓慢加入2-氯代-N,N-二(三甲基硅基)乙基胺(2.45g,11mmol)，在80℃条件下回流反应12h；反应完成后，将所得体系冷却至室温，加入5mL水和2.0mmol/mL的硫酸6mL，搅拌1h，随后加入4.0mmol/mL的氢氧化钠溶液7mL，搅拌0.5h；分离出有机相，水相用乙醚萃取 (3×20mL)，合并所得有机相，无水硫酸钠干燥后旋干，即得粗产物(粗产物产量为2.06g,粗产率为95％)，所述粗产物未经进一步柱层析分离，直接用于下一步投料。

(3)合成咪唑NNP配体

在氩气保护、室温条件下，在史莱克瓶中加入咪唑甲醛(110mg,1.0mmol)的四氢呋喃溶液(6mL)，然后滴加二苯基膦乙胺(290mg,1.0mmol)的四氢呋喃溶液(6mL)，室温条件下反应 1h；之后用油泵通过连接冷阱的史莱克管线抽干四氢呋喃，加入6mL甲苯，冰水浴条件下加入二异丁基氢化铝(DIBAL)的甲苯溶液(1.5mol/L,1.2mL,二异丁基氢化铝为1.8mmol)，室温条件下反应2h，然后加入10mL水淬灭反应，分离出有机相，水相用乙醚萃取(3×20mL)，合并所得有机相，无水硫酸钠干燥后旋干，柱层析分离(所采用的淋洗剂为二氯甲烷与甲醇的混合物，二氯甲烷与甲醇的体积比为20：1)后得到淡黄色油状液体，即为目标产物(产量为210 mg,产率为65％)。

核磁：

高分辨：HRMS(ESI)calcd.for C19H22N3P[M+H]

(4)合成咪唑NNP-Mn(CO)

反应方程式如下所示：

在充满氩气的手套箱中，将咪唑NNP配体(210mg,0.65mmol)和五羰基溴化锰(165mg, 0.60mmol)加入到史莱克瓶中，在110℃条件下回流反应12h；反应结束后将所得体系冷却到室温，有黄色沉淀析出，过滤后用甲苯洗涤黄色滤饼(2×1mL)，再用乙醚洗涤滤饼(3×5mL)，随后真空干燥即得到目标催化剂[Mn]-6(产量为260mg,产率为80％)。

核磁：

高分辨：HRMS(ESI)calcd.for C

应用例：产物四氢-β-咔啉化合物的多元转化

参照实施例1所述的合成四氢-β-咔啉化合物的方法，以3-(2-氨基乙基)吲哚(0.5mmol)和乙醇(5mmol)为反应底物，以优选的催化剂的种类及用量(即用量为3-(2-氨基乙基)吲哚用量的1mol％的PNP型钳形锰催化剂[Mn]-1)、碱的种类及用量(即用量为3-(2-氨基乙基)吲哚用量的10mol％的碳酸钠)、溶剂的种类及用量(即0.5mL的二氧六环)、反应温度(165℃)及反应时间(16h)作为反应条件(记为standard conditions)进行反应，生成四氢-β-咔啉化合物(记为12)，经检测，产物12的产率为84％，产物12在I

核磁13：

参照实施例1所述的合成四氢-β-咔啉化合物的方法，以3-(2-氨基乙基)-6-甲氧基吲哚(0.5 mmol)和乙醇(5mmol)为反应底物，以优选的碱的种类及用量(即用量为色胺类化合物用量的 10mol％碳酸钠)、溶剂的种类及用量(即0.5mL的二氧六环)、反应温度(165℃)及反应时间(16h) 作为反应条件(记为standard conditions)进行反应，生成四氢-β-咔啉化合物(记为14)，经检测，产物14的产率为81％，产物14在I

核磁15：

核磁16：

由此可见，利用本发明的方法得到的四氢-β-咔啉化合物经过转化能够一步顺利地合成药物分子Harman、Harmaline和Harmine。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。