一种布洛芬L-赖氨酸盐的制备方法

技术领域

本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种布洛芬L-赖氨酸盐的制备方法。

背景技术

布洛芬( Ibuprofen)为我国80年代初开始生产的非甾体解热镇痛抗炎、抗风湿药, 本品通过抑制环氧化酶，减少前列腺素的合成，产生镇痛、抗炎作用；通过下丘脑体温调节中枢而起解热作用。常规剂型有片剂、胶囊剂、注射剂、栓剂、糖浆剂、服液、箱剂、缓释微丸等。

布洛芬几乎不溶于水，我国临床用药多为口服制剂，和其它口服非甾体消炎镇痛药一样，起效相对较缓慢，因而局限了在临床疼痛方面的应用。布洛芬L-赖氨酸盐是布洛芬与L-赖氨酸结合的一种盐型化合物，具有原料易得，水溶性佳的特点，改变了布洛芬溶解性，使得其在体内吸收速率增加，因为吸收速率的增加，缩短了镇痛起效时间，具有鲜明的速效镇痛的特点，也为将布洛芬制成各种液体剂型提供了帮助。

在布洛芬L-赖氨酸盐制备过程中发现，常规析晶过程，布洛芬L-赖氨酸盐易与醇类形成溶剂化合物，要么粒径极细，过滤困难；要么发生溶胀，几乎无法过滤；干燥过程也容易结块，造成溶残超标。文献《Organic Process Research & Development》 2003, 7, 717−722中报道，L-赖氨酸在与布洛芬成盐过程会优先与右旋布洛芬结合成盐，右旋布洛芬比布洛芬熔点低，这会导致布洛芬L-赖氨酸盐旋光偏高，熔点偏低。

目前，关于布洛芬L-赖氨酸盐制备工艺的文献/专利主要如下：

《陕西新医药》1986，15(8)：54中公开采用乙醇+水的成盐方式，制备得到布洛芬L-赖氨酸盐，其收率为60%，熔点为152～156℃。

专利US04279926中公开的制备布洛芬L-赖氨酸盐的成盐方式与上述乙醇+水的成盐方式相仿，其制得的布洛芬L-赖氨酸盐旋光度[a]

《药学进展》2006，30（10）：460中公开的也是采用乙醇+水的成盐，然后浓缩除去溶剂，得到淡黄色产品。

《中国医院药学杂志》1995，15（12）：532中公开的是直接在纯水中成盐，制备得到布洛芬L-赖氨酸盐的水溶液，作为注射剂使用。

然而，上述公开的布洛芬L-赖氨酸盐制备工艺存在如下问题：《陕西新医药》1986，15(8)：54和专利US04279926制备方法均为在乙醇+水中成盐析晶，但收率低，且旋光度难以合格，文献值[a]

发明内容

本发明的目的是提供一种布洛芬L-赖氨酸盐的制备方法，至少可以解决现有技术中存在的部分缺陷。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种布洛芬L-赖氨酸盐的制备方法，包括如下步骤：

1)以布洛芬和L-赖氨酸为原料进行投料，加热溶解在低级醇或含水低级醇的溶液中，趁热过滤，除去不溶物杂质，滤液浓缩干，得到含布洛芬L-赖氨酸盐粘稠液体；

2)向步骤1)的含布洛芬L-赖氨酸盐粘稠液体中加纯水溶解，再加入低极性溶剂回流共沸分水，分去残留醇和水份，得到分散固体；

3)将步骤2)得到的分散固体降温过滤，减压干燥，即得颗粒分散的布洛芬L-赖氨酸盐。

进一步的，所述布洛芬和L-赖氨酸纯度均大于98.5%，布洛芬和L-赖氨酸投料的摩尔比为1:1.0～1.05。

进一步的，所述低级醇采用碳为C1～C4的低级脂肪醇类，所述布洛芬与低级醇或低级醇的水溶液质量体积比为1:1～20。

进一步的，所述步骤1)中加热溶解温度为30～100℃。

进一步的，所述步骤1)中加热溶解后的溶液中加入活性炭。

进一步的，所述步骤2)中纯水的加入量为布洛芬与纯水质量体积之比1:0.1～5。

进一步的，所述步骤2)中低极性溶剂为正己烷、正庚烷、石油醚、甲基环己烷、甲苯中任意一种。

进一步的，所述低极性溶剂的加入量为布洛芬与低极性溶剂质量体积比1:4～50。

进一步的，所述步骤2)中回流共沸分水温度为低极性溶剂的沸点。

进一步的，所述步骤3)减压干燥温度为60～65℃，减压干燥时间为3h，使布洛芬L-赖氨酸盐的水分含量小于1%。

与现有技术相比，本发明的有益效果：

(1)本发明提供的这种布洛芬L-赖氨酸盐的制备方法采用低极性溶剂对布洛芬L-赖氨酸盐液体进行回流共沸分水，利用布洛芬L-赖氨酸盐在低极性溶剂中溶解性差，成盐收率高，同时也不会产生旋光度偏高的优点，制备得到的布洛芬L-赖氨酸盐产品为粉末状分散固体，无需粉碎，易于烘干，溶残小，水份低，不易吸潮，适合工业化生产。

(2)本发明制得的布洛芬L-赖氨酸盐收率能达到96%，水份小于1%，溶剂残留小于500ppm，产品旋光度[a]

具体实施方式

下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。

本发明提供了一种布洛芬L-赖氨酸盐的制备方法，包括如下步骤：

(1)以布洛芬和L-赖氨酸为原料进行投料，加热溶解在低级醇或含水低级醇的溶液中，趁热过滤，滤除体系中的机械杂质和L-赖氨酸中的不溶性杂质，以保证成品的浊度合格；滤液浓缩干，回收有机溶剂，得到含布洛芬L-赖氨酸盐粘稠液体。

具体的，所述布洛芬和L-赖氨酸纯度均大于98.5%，布洛芬和L-赖氨酸投料的摩尔比为1:1.0～1.05，其中L-赖氨酸易吸潮，其投料摩尔比需折成干品计算，优选布洛芬和L-赖氨酸投料的摩尔比为1:1.02。

所述低级醇采用碳为C1～C4的低级脂肪醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等，低级醇或低级醇的水溶液优选无水甲醇或95～100%乙醇；所述布洛芬与低级醇或低级醇的水溶液质量体积比为1:1～20，优选1:3～8。所述加热溶解温度为30～100℃，优选回流温度。

优化的，在加热溶解后的溶液中加入少量活性炭脱色，由于L-赖氨酸制备和长期存放过程会形成醇不溶物，导致成品在低级醇溶液中浊度不合格，活性炭脱色过程可滤除杂质。

(2)向步骤(1)的含布洛芬L-赖氨酸盐粘稠液体中加纯水溶解，再加入低极性溶剂回流共沸分水，分去残留醇和水份，得到分散固体。

具体的，布洛芬与纯水质量体积之比为1:0.1～5，优选1:0.5～2；所述低极性溶剂可以但不限于正己烷、正庚烷、石油醚、甲基环己烷、甲苯中任意一种，优选正庚烷、甲基环己烷；布洛芬与低极性溶剂质量体积比1:4～50，优选1:8～15；所述回流共沸分水温度采用低极性溶剂的沸点，回流分水过程中，先分去残留醇，再分去水，无水滴分出后继续分水至布洛芬L-赖氨酸盐呈分散粉末状固体，分水器无水份分出为止。

(3)将步骤(2)得到的分散固体降温过滤，减压干燥，即得颗粒分散的布洛芬L-赖氨酸盐；其中，减压干燥温度为60～65℃，减压干燥时间为3h，使布洛芬L-赖氨酸盐的水分含量小于1%。

经上述方法制得的布洛芬L-赖氨酸盐产品收率能达到96%，水份小于1%，溶剂残留小于500ppm，产品旋光度[a]

下面通过具体实施例说明本发明布洛芬L-赖氨酸盐制备方法的具体过程和效果。

实施例1：

将41.3g（0.200mol）布洛芬、29.8g（0.204mol）的L-赖氨酸（折干品）、2.0g活性炭投入到180ml甲醇中，升温至回流，趁热过滤，少量甲醇洗流程，滤液减压浓缩至干，加入40.0g水，加热溶清；再加入480ml正庚烷，升温、回流分水，至无水份分出后继续回流分水1h；然后降温至室温，过滤，滤饼用少量正庚烷洗涤；最后在60～65℃减压干燥3h，得类白色固体67.4g（0.191mol）。

经检测，其制得产品收率95.6%，旋光度[a]

实施例2：

将41.3g（0.200mol）布洛芬、29.8g（0.204mol）的L-赖氨酸（折干品）、2.0g活性炭投入到150ml 含水2%的乙醇中，升温至回流，趁热过滤，少量乙醇洗流程，滤液减压浓缩至干，加入50.0g水，加热溶清；再加入500ml正庚烷，升温、回流分水，至无水份分出后继续回流分水1h；然后降温至室温，过滤，滤饼用少量正庚烷洗涤；最后在60～65℃减压干燥3h，得类白色固体67.7g（0.192mol）。

经检测，其制得产品收率96.0%，旋光度[a]

实施例3：

将41.3g（0.200mol）布洛芬、29.8g（0.204mol）的L-赖氨酸（折干品）、2.0g活性炭投入到250ml 含水1%的乙醇中，升温至回流，趁热过滤，少量乙醇洗流程，滤液减压浓缩至干，加入50.0g水，加热溶清；再加入600ml甲基环己烷，升温、回流分水，至无水份分出后继续回流分水1h；然后降温至室温，过滤，滤饼用少量甲基环己烷洗涤；最后在60～65℃减压干燥3h，得类白色固体66.3g（0.188mol）。

经检测，其制得产品收率94.1%，旋光度[a]

以上例举仅仅是对本发明的举例说明，并不构成对本发明的保护范围的限制，凡是与本发明相同或相似的设计均属于本发明的保护范围之内。