瑞美吉泮新晶型及其制备方法

技术领域

本发明具体地涉及了瑞美吉泮新晶型及其制备方法。

背景技术

NURTEC

2013年，Bristol-Myers Squibb公司报道了其半硫酸盐倍半水合物的晶型(US20130225636)及其制备方法，该成盐过程需要严格控制硫酸溶液的滴加速度，并且需要晶种的加入，该专利中还尝试了游离碱与其他不同酸的进行成盐。其后，再无关于瑞美吉泮晶型的相关专利和文献。

US20130225636专利中所用的游离碱，是通过FCC纯化，使用10％甲醇-二氯甲烷体系，该混合溶剂体系得到是游离碱的无定型。

瑞美吉泮日最大剂量为75mg，根据ICH Q3A对杂质的要求，已知杂质需要控制在0.15％，未知杂质需要控制在0.10％以下。瑞美吉泮在常规试剂中溶解差(小于0.02g/mL)，因此，很难对其进行纯化。现有技术中没有文献和专利公开对瑞美吉泮的纯化以及纯化效果。制药工业中，对于溶解度差的原料药，纯化到符合法规要求(ICH法规对API中已知和未知杂质有着严格的要求)，往往是一个很大的挑战。

发明内容

本发明所要解决的问题是为了克服现有的药用瑞美吉泮存在纯化繁琐、收率低等缺陷，而提供了瑞美吉泮新晶型及其制备方法。本发明的两个游离碱晶型一方面可以用来提高产品纯度，另一方面为制剂提供更多的选择。另外，本发明的无定形和晶型的制备过程操作简单，易于放大。

本发明提供了一种瑞美吉泮的无定型制备方法，其包括如下步骤：将瑞美吉泮的卤代烃溶液去除卤代烃得到固体无定型APTI-I即可。

所述的卤代烃溶剂优选为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷和氯仿中的一种或多种，更优选为二氯甲烷和/或氯仿。

所述的卤代烃的用量可为本领域进行此类溶解的常规用量，只要瑞美吉泮溶解即可，优选其与瑞美吉泮的体积质量比为2-30：1g/mL，更优选为5～15:1g/mL。

所述的瑞美吉泮的卤代烃溶液优选通过将瑞美吉泮加入到卤代烃得到。

所述的瑞美吉泮优选为瑞美吉泮的各种晶型。

本发明还提供了一种瑞美吉泮晶型APTI-II，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：5.2±0.2°、12.5±0.2°、14.8±0.2°、15.5±0.2°、15.6±0.2°、17.9±0.2°、20.5±0.2°、21.3±0.2°和25.9±0.2°。

更进一步的，本发明提供的瑞美吉泮晶型APTI-II，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：5.2±0.2°、8.1±0.2°、9.3±0.2°、10.5±0.2°、11.0±0.2°、12.5±0.2°、13.0±0.2°、13.3±0.2°、14.8±0.2°、15.5±0.2°、15.6±0.2°、16.5±0.2°、17.9±0.2°、19.9±0.2°、20.5±0.2°、21.3±0.2°、22.0±0.2°、23.4±0.2°、24.5±0.2°、25.0±0.2°、25.9±0.2°、27.9±0.2°和29.7±0.2°。

更进一步的，本发明提供的瑞美吉泮晶型APTI-II，其X射线粉末衍射数据如表1所示；

表1

更进一步地，本发明提供的瑞美吉泮晶型APTI-II，其X射线粉末衍射图基本如图5所示。XRPD显示此结构和专利公开报道的均不同。

更进一步地，本发明提供的瑞美吉泮晶型APTI-II的差示扫描量热分析图(DSC)的起始值和峰值分别为54.3±2℃、77.0±2℃，182.5±2℃、194.3±2℃；

更优选的，本发明提供的瑞美吉泮晶型APTI-II的差示扫描量热分析图(DSC)基本如图6所示。

更进一步地，本发明提供的瑞美吉泮晶型APTI-II，其红外吸收谱图在3553±10、3459±10、3371±10、2940±10、2868±10、1722±10、1591±10、和1581±10cm

更进一步地，本发明提供的瑞美吉泮晶型APTI-II，其红外吸收谱图基本如图7所示。

更进一步地，本发明提供的瑞美吉泮晶型APTI-II热重分析图(TGA)在53℃至130℃的范围内有约4.0±0.2％的失重。

更进一步地，本发明提供的瑞美吉泮晶型APTI-II，其热重分析图(TGA)如图8所示。

本发明还提供了一种瑞美吉泮晶型APTI-II的制备方法，其包括以下步骤：将无定形的瑞美吉泮和溶剂1混合，过滤得瑞美吉泮晶型APTI-II；所述的溶剂1为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种。

所述的溶剂1的用量可为常规用量，优选其与瑞美吉泮的体积质量比为3～7mL/g，例如，5mL/g。

所述的混合优选向无定形的瑞美吉泮加入溶剂1。

所述的混合优选还包括搅拌的操作。

当所述的溶剂1为四氢呋喃和/或甲基四氢呋喃时，所述的过滤优选冷却或加入正庚烷或/和石油醚之后再进行过滤。所述冷却的温度优选为0～5℃。所述的正庚烷或/和石油醚与无定形的瑞美吉泮的体积质量比为1.0～3.0mL/g，例如，2.0mL/g。

本发明还提供了一种瑞美吉泮晶型APTI-III，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：7.2±0.2°、11.9±0.2°、12.2±0.2°、13.0±0.2°、13.3±0.2°、14.5±0.2°、16.8±0.2°、17.0±0.2°、18.5±0.2°、19.2±0.2°、21.9±0.2°、24.7±0.2°和27.3±0.2°。

更进一步的，本发明提供的瑞美吉泮晶型APTI-III，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：7.2±0.2°、9.3±0.2°、11.9±0.2°、12.2±0.2°、13.0±0.2°、13.3±0.2°、14.5±0.2°、14.8±0.2°、15.41±0.2°、16.8±0.2°、17.0±0.2°、17.4±0.2°、18.2±0.2°、18.5±0.2°、19.2±0.2°、20.1±0.2°、21.0±0.2°、21.9±0.2°、23.8±0.2°、24.0±0.2°、24.7±0.2°、25.4±0.2°、26.1±0.2°、26.5±0.2°、27.0±0.2°、27.3±0.2°、27.7±0.2°、29.0±0.2°、31.0±0.2°、31.9±0.2°和35.5±0.2。

更进一步的，本发明提供的瑞美吉泮晶型APTI-III，其X射线粉末衍射数据如表2所示；

表2

更进一步地，本发明提供的瑞美吉泮晶型APTI-III，其X射线粉末衍射图基本如图9所示。XRPD显示此结构和专利公开报道的均不同。

更进一步地，本发明提供的瑞美吉泮晶型APTI-III的差示扫描量热分析图(DSC)的起始值，峰值分别为251.8±2℃、252.7±2℃；其差示扫描量热分析图(DSC)基本如图10所示。

更进一步地，本发明提供的瑞美吉泮晶型APTI-III，其红外吸收谱图在3425±10、3311±10、3181±10、3073±10、2945±10、2860±10、1717±10、1671±10、1470±10和1097±10cm

更进一步地，本发明提供的瑞美吉泮晶型APTI-III，其红外吸收谱图基本如图11所示。

更进一步地，本发明提供的瑞美吉泮晶型APTI-III热重分析图(TGA)在75℃至140℃的范围内有约4.8±0.2％的失重。

更进一步地，本发明提供的瑞美吉泮晶型APTI-III，其热重分析图(TGA)基本如图12所示。

本发明还提供了一种瑞美吉泮晶型APTI-III的制备方法，其包括以下步骤：(1)将无定形瑞美吉泮的乙腈溶液冷却后过滤即可；或，(2)将瑞美吉泮的二氯甲烷或/和氯仿溶液与正庚烷和/或石油醚混合，冷却，过滤即可；或，(3)将瑞美吉泮的DMF或/和DMSO溶液和水混合，过滤得到固体即可；或，(4)将如前所述的APTI-II与溶剂2的溶液冷却，过滤即可；所述的溶剂2为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲酸甲酯和甲酸乙酯中的一种或多种。

其中，

(1)中，所述的乙腈与无定形瑞美吉泮的体积质量比优选为2.0～5.0mL/g，例如，3.5mL/g。

(1)中，所述的溶液优选向无定形瑞美吉泮中加入乙腈，5～80℃搅拌得到；所述5～80℃优选40～50℃。

(2)中，所述的二氯甲烷或/和氯仿与瑞美吉泮的体积质量比优选为6.0～8.0mL/g，例如，7.0mL/g。

(2)中，所述的瑞美吉泮的二氯甲烷或/和氯仿溶液优选通过加热回流的方式得到。

(2)中，所述的正庚烷和/或石油醚与瑞美吉泮的体积质量比优选为4.0～6.0mL/g，例如，5.0mL/g。

(2)中，所述的混合优选将正庚烷和/或石油醚滴加到瑞美吉泮的二氯甲烷或/和氯仿溶液中。所述的混合和所述的冷却之间优选还包括搅拌的操作。所述的搅拌的时间优选为0.5～1.0小时。

(2)中，所述的冷却的温度优选为室温。

(3)中，所述的DMF或/和DMSO与瑞美吉泮的体积质量比优选为3.0～5.0mL/g，例如，4.0mL/g。

(3)中，所述的混合优选向瑞美吉泮的DMF或/和DMSO溶液加入水。所述的混合后和冷却前优选还包括搅拌的操作。所述的冷却的温度优选为室温。所述的水的加入的温度优选为40～50℃。

(4)中，所述的溶剂2与瑞美吉泮的体积质量比优选为10.0～15.0mL/g，例如，10.0mL/g或15.0mL/g。

(4)中，所述的APTI-II与溶剂2的溶液优选通过加热回流的方式得到。

(4)中，所述的冷却的温度优选为室温。

在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明所用试剂和原料均市售可得。

本发明中，如无特别说明，所述的瑞美吉泮为瑞美吉泮游离碱；所述的石油醚可为市售可得的各种沸程的石油醚。

本发明的积极进步效果在于：本发明的晶型APTI-II和APTI-III，经过简单操作即可高收率的转化为药用晶型，也可对反应体系(HPLC纯度68.4％)通过一次析晶，使其纯度达到93.8％，二次纯化使瑞美吉泮中HPLC纯度达到99.74％，其中的未知单杂小于0.10％，最大未知单杂HPLC含量为0.06％。

附图说明

图1为晶型APTI-I典型实例的XRPD图谱。

图2为晶型APTI-I典型实例的DSC图谱。

图3为晶型APTI-I典型实例的TGA图谱。

图4为晶型APTI-I典型实例的IR图谱。

图5为晶型APTI-II典型实例的XRPD图谱。

图6为晶型APTI-II典型实例的DSC图谱。

图7为晶型APTI-II典型实例的IR图谱。

图8为晶型APTI-II典型实例的TGA图谱。

图9为晶型APTI-III典型实例的XRPD图谱。

图10为晶型APTI-III典型实例的DSC图谱。

图11为晶型APTI-III典型实例的IR图谱。

图12为晶型APTI-III典型实例的TGA图谱。

图13为药用晶型半硫酸盐倍半水合物的XRPD图谱。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明，应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。

如无特别注明，瑞美吉泮固体的合成参照文献US20130225636。

通用方法：

1.XRPD图谱测定方法

X-射线粉末衍射仪器：BRUKER AXS D2 PHASER X-射线粉末衍射仪；辐射源：

2.DSC测定方法

METTLEER DSC1差式扫描量热仪升温程序：25℃～240℃每分钟升温10℃(APTI-III的方法25℃～290℃每分钟升温10℃)。

3.TGA测定方法

仪器型号：METTLEER TGA/DSC1热重分析仪升温程序：30℃～400℃每分钟升温10℃。

4.红外吸收测定方法

仪器型号：PerkinElmer Spectrun Two傅里叶变换红外光谱仪溴化钾压片扫描范围4400-450cm

5.HPLC检测条件：

仪器：Agilent 1260series HPLC.

色谱柱：Waters XSelect CSH C18,4.6mm×250mm,5μm

柱温：40℃

样品室温度：25℃

流动相A：0.02％H

流动相B：色谱纯乙腈

表3

流速：1毫升/分钟

测定时间：47分钟

检测波长：210纳米。

实施例1：制备瑞美吉泮无定型APTI-I

取瑞美吉泮固体1.0g，加入二氯甲烷(8mL)，20～30℃搅拌0.5小时，减压浓缩除去溶剂，得到固体0.98g。

对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射数据如表1所示，其X-射线粉末衍射图如图1所示；进行DSC测试，其谱图如图2所示；进行IR测试，其谱图如图4所示；进行TGA测试，其谱图如图3所示，该固体为无定形APTI-I。

实施例2：制备瑞美吉泮晶型APTI-II

向反应瓶中加入瑞美吉泮固体15g，加入75mL二氯甲烷，加热回流至全溶，降温冷却，浓缩除去溶剂。室温下，加入THF(75mL,5V)搅拌0.5小时，析出大量固体，加入正庚烷(30mL，2V)搅拌0.5小时，过滤，干燥得到固体13.9g，收率93.0％。

对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射图如图5所示；进行DSC测试，其谱图如图6所示；进行IR测试，其谱图如图7所示；进行TGA测试，其谱图如图8所示，该固体为瑞美吉泮晶型APTI-II。

实施例3：制备瑞美吉泮晶型APTI-II

向反应瓶中加入瑞美吉泮固体4g，加入二氯甲烷40mL，搅拌至溶解，浓缩除去溶剂。加入THF(28mL，7V)，室温，搅拌0.5小时，冷却至0～5℃，过滤，得到固体，干燥，3.76g，收率94.0％。

实施例4：制备瑞美吉泮晶型APTI-II

向反应瓶中加入瑞美吉泮固体8g，加入二氯甲烷80mL，搅拌至溶解，浓缩除去溶剂。加入甲醇(40mL，5V)，加热至40～50℃，搅拌1小时，冷却过滤，得到固体，干燥，7.3g，收率90.4％。

对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射图如图5所示。

实施例5：制备瑞美吉泮晶型APTI-II

向反应瓶中加入瑞美吉泮固体2g，加入THF(20mL，10体积)，加热至50～60℃，全溶，缓慢滴加正庚烷(20mL，10体积)，析出固体，继续搅拌0.5小时，冷却至室温，过滤，得到固体，1.82g，收率91.0％。XRPD测试为晶型APTI-II。

实施例6：制备瑞美吉泮晶型APTI-III

向反应瓶中加入瑞美吉泮固体11.8g，加入二氯甲烷141.6mL，加热回流至溶解，降温，浓缩除去溶剂。加入乙腈(42mL，3.5V)，加热至40～50℃，搅拌1小时，冷却过滤，得到固体，干燥，10.6g，收率89.6％。

对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射图如图9所示；进行DSC测试，其谱图如图10所示；进行IR测试，其谱图如图11所示；进行TGA测试，其谱图如图12所示，该固体为瑞美吉泮晶型APTI-III，XRPD测试为晶型APTI-III。

实施例7：制备瑞美吉泮晶型APTI-III

向反应瓶中加入瑞美吉泮固体1g，加入二氯甲烷7体积，加热回流，缓慢滴加正庚烷(5mL，5V)，搅拌0.5小时，冷却至室温，过滤，干燥得到固体0.94g，收率94.0％，XRPD测试为晶型APTI-III。

实施例8：制备瑞美吉泮晶型APTI-III

向反应瓶中加入瑞美吉泮固体1g，加入DMF 4体积，搅拌溶解，加热至40～50℃，缓慢滴加水(12mL，12V)，0.5小时加完，搅拌0.5小时，冷却至室温，过滤，干燥得到固体0.96g，收率96.0％，XRPD测试为晶型APTI-III。

实施例9：制备瑞美吉泮晶型APTI-III

向反应瓶中加入瑞美吉泮固体0.5g(晶型APTI-II，来自实施例5)，加入EA(7.5mL，15V)加入回流1～2小时，冷却至室温过滤，过滤，得到固体0.46g，收率92％，XRPD测试为晶型APTI-III。

实施例10：制备瑞美吉泮晶型APTI-III

向反应瓶中加入瑞美吉泮固体0.5g(晶型APTI-II，来自实施例5)，加入乙腈(5mL，10mL)加入回流0.5小时，冷却至室温过滤，得到固体0.45g，收率90％，XRPD测试为晶型APTI-III。

实施例11：制备瑞美吉泮药用晶型(半硫酸盐倍半水合物)

向反应瓶中加入瑞美吉泮固体1g(晶型APTI-III，来自实施例6)，加入THF/H

实施例12：制备瑞美吉泮药用晶型(半硫酸盐倍半水合物)

向反应瓶中加入瑞美吉泮固体2g(晶型APTI-II，来自实施例3)，加入THF/H

实施例13：瑞美吉泮体系析晶纯化

制备瑞美吉泮体系(参照文献US20130225636)：500mL三口圆底烧瓶中，加入(5S,6S,9R)-4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-l-基)哌啶-l-羧酸酸5-叠氮基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚三烯并[b]吡啶-9-基酯(15.5g,16.5mmol)溶于四氢呋喃(125mL)得到无色溶液。加入三甲基膦(82.5mL,82.5mmol,1M甲苯溶液)。将混合物室温搅拌。2h后，LCMS显示反应完成。加入水(2mL,110mmol),混合物再搅拌1h，分别用水(30mL)和饱和氯化钠(30mL)洗涤一次，浓缩干，加入DCM(85mL)溶解，配成瑞美吉泮的二氯甲烷溶液(体系HPLC纯度68.4％)。

取上述瑞美吉泮的二氯甲烷溶液80g减压浓缩除去溶剂DCM，得到10g油状液体，加入THF(28mL)，加热至40～50℃，滴加正庚烷(12mL)，析出固体，搅拌0.5小时，冷却至室温，过滤，得到固体瑞美吉泮6.2g，XRPD测试为晶型APTI-II，HPLC纯度为93.8％。

向反应瓶中加入上述瑞美吉泮晶型APTI-II3g，加入THF(45mL，15体积)，加热至回流，全溶，缓慢滴加正庚烷(15mL，5体积)，析出固体，继续搅拌0.5小时，冷却至室温，过滤，得到白色固体，2.7g，收率90.0％，CP 99.74％，未知单杂小于0.10％，固体经过XRPD测试为晶型APTI-II。

实施例14：瑞美吉泮纯化

室温下，向反应瓶中加入瑞美吉泮晶型APTI-II 3g(晶型APTI-II，来自实施例13，HPLC纯度93.8％)，加入DMSO(12mL,4体积)，搅拌，完全溶解，加热至55～65℃，滴加水(18mL，6体积)，0.5小时加完，搅拌1～2小时，冷却至20～30℃，过滤，水洗(12mL，4体积)，50～60℃，真空干燥6小时。得到的白色固体2.55g，收率85.1％，HPLC纯度99.47％，没有大于0.10％的未知单杂，固体经过XRPD测试为晶型APTI-III。

稳定性初步研究：

对瑞美吉泮无定型APTI-I，游离碱晶型APTI-II和游离碱APTI-III的稳定性做了初步的研究，结果汇总如表4所示：

表4

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。