一种雷沙吉兰中间体及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及化学合成技术领域，尤其是涉及一种雷沙吉兰中间体及其制备方法和应用。

背景技术

雷沙吉兰(Rasagiline)，即N-炔丙基-1-氨基茚，其结构式为：

雷沙吉兰的盐类，如甲磺酸雷沙吉兰，是一种不可逆性单胺氧化酶抑制剂，通过选择性抑制单胺氧化酶可以减少多巴胺的分解，提升大脑高纹状体内多巴胺细胞外水平，升高后的多巴胺水平可以减轻帕金森病症状。该药作为单一疗法(无需左旋多巴胺)或作为辅助疗法(联合左旋多巴胺)，用于治疗特发性帕金森病。

而现有的合成雷沙吉兰的方式主要是通过手性拆分，将外消旋的1-氨基茚或者1-羟基茚引入炔丙基，再通过手性拆分剂拆分分离得到目标手性产品。此方式的缺点在于损失大，成本高，不环保；氨基的反应位点多，存在多取代的副反应，难以控制产品质量。所以迫切需要改进现有技术条件，寻找到一种操作步骤简单且收率较高的方法，用于雷沙吉兰的制备，以满足工业化生产的需要。

发明内容

本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出一种雷沙吉兰中间体及其制备方法和应用，该中间体可用于制备得到纯度高(≥99.5％)、收率高的甲磺酸雷沙吉兰，且制备过程简单，适合工业化生产。

本发明的第一方面，提供一种雷沙吉兰中间体，具有式3所示的结构：

本发明的第二方面，提供上述的式3化合物的制备方法，包括以下步骤：

在活化剂以及第一有机溶剂的存在下，(S)-1-茚醇与式2化合物反应，生成式3化合物；

本发明采用式2化合物与(S)-1-茚醇反应得到式3化合物。式2化合物的结构中，邻位硝基具有吸电子效应，并且邻位硝基能够与磺酰胺的氨基形成氢键，从而增强了氨基的亲核性，有利于提高式3化合物的产率和纯度。

根据本发明的一些实施例，所述第一有机溶剂为四氢呋喃。

根据本发明的一些实施例，所述活化剂与(S)-1-茚醇的摩尔比为2.0～3.0：1。

根据本发明的一些实施例，所述活化剂与所述式2化合物的摩尔比为1.0～3.0：1。

根据本发明的一些实施例，(S)-1-茚醇与所述式2化合物的摩尔比为1：1.0～2.5。

根据本发明的一些实施例，所述活化剂包括三苯基膦和偶氮缩合剂。

根据本发明的一些实施例，偶氮缩合剂为偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)、偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)、偶氮二羧酸二叔丁酯(DTAD)、偶氮二羧酸二丙酯(DPAD)、偶氮二羧酸二甲酯(DMAD)中的至少一种。

根据本发明的一些实施例，三苯基膦与所述偶氮缩合剂的摩尔比为0.5～1.5：1。

根据本发明的一些实施例，先将三苯基膦、(S)-1-茚醇与式2化合物混合，再加入偶氮缩合剂反应。

根据本发明的一些实施例，所述反应的温度为10℃～40℃，所述反应的时间为15～30h。

根据本发明的一些实施例，还包括对式3化合物进行纯化。

进一步地，所述纯化包括析晶。

更进一步地，所述析晶采用溶析结晶法，所述溶析结晶法的溶剂选自正庚烷。

更进一步地，所述析晶的温度为20～30℃，所述析晶的时间为1～3h。

根据本发明的一些实施例，所述析晶后进行固液分离，所述固液分离的方式为离心分离、过滤分离或沉降分离中的至少一种。

根据本发明的一些实施例，式3化合物的制备方法还包括以下步骤：

在手性助剂和第二有机溶剂的存在下，1-茚酮与硼烷反应，生成(S)-1-茚醇。

根据本发明的一些实施例，所述手性助剂为(1R,2S)-1-氨基-茚醇、(R)-CBS中的至少一种；其中，(R)-CBS的结构为

根据本发明的一些实施例，所述硼烷为硼烷二甲硫醚、N,N-二乙基苯胺硼烷中的至少一种。

根据本发明的一些优选的实施例，所述硼烷为N，N-二乙基苯胺硼烷。

本发明采用(1R,2S)-1-氨基-茚醇或(R)-CBS作为手性助剂，以及N，N-二乙基苯胺硼烷作为硼烷，由于手性助剂中N原子具有一定的亲核性，容易与反应体系中的硼烷络合使得B原子具有Lewis酸性，它与酮羰基上的氧原子作用得到不稳定中间体，其很容易发生还原反应后裂解为手性醇与手性助剂，而后手性助剂再次进入循环，促进反应发生，提高生成的(S)-1-茚醇手性纯度，ee值大于95％，大大简化了后处理步骤。

根据本发明的一些实施例，所述第二有机溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环中的至少一种。

根据本发明的一些实施例，所述手性助剂与1-茚酮的摩尔比为0.1～0.4：1。

根据本发明的一些实施例，1-茚酮与所述硼烷的摩尔比为1：1.0～4.0。

根据本发明的一些实施例，先将手性助剂与硼烷混合，再加入1-茚酮反应。

进一步地，为了保持反应体系的均一性，所述混合可采用搅拌的方式，所述搅拌的时间为0.5～1h。

根据本发明的一些实施例，所述反应的温度为0℃～25℃，所述反应的时间为1～3h。

根据本发明的一些实施例，还包括对得到的(S)-1-茚醇进行纯化。

进一步地，所述纯化包括析晶。

更进一步地，所述析晶采用溶析结晶法；所述溶析结晶法的溶剂选自正庚烷。

更进一步地，所述析晶的温度为20～30℃，所述析晶的时间为1～3h。

根据本发明的一些实施例，所述析晶前依次进行猝灭反应和酸洗。其中，所述猝灭反应通过加入丙酮实现；所述酸洗采用的是质量浓度为5％～15％的硫酸溶液，优选10％的硫酸溶液。

根据本发明的一些实施例，所述析晶后进行固液分离，所述固液分离的方式为离心分离、过滤分离或沉降分离中的至少一种。

本发明的第三方面，提供上述的式3化合物在制备甲磺酸雷沙吉兰中的应用。

本发明的第四方面，提供一种甲磺酸雷沙吉兰的制备方法，包括以下步骤：

在碱和第三有机溶剂的存在下，将式3化合物与巯基酸类化合物反应得雷沙吉兰；将雷沙吉兰与甲磺酸成盐，即得。

根据本发明的一些实施例，所述碱为氢氧化锂和/或双三甲基硅基胺基锂。

根据本发明的一些实施例，所述巯基酸类化合物为巯基乙酸和/或巯基丙酸。

根据本发明的一些实施例，所述第三有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的至少一种。

根据本发明的一些实施例，所述式3化合物与所述碱的摩尔比为1：3.8～9.0。

根据本发明的一些实施例，所述式3化合物与所述巯基酸类化合物的摩尔比为1：1～1.5。

根据本发明的一些实施例，所述碱与所述巯基酸类化合物的摩尔比为3.0～8.0：1。

根据本发明的一些实施例，先将碱与式3化合物混合，再加入巯基酸类化合物反应。

进一步地，所述反应的温度为10℃～25℃，反应的时间5～15h。

根据本发明的一些实施例，还包括对所得雷沙吉兰进行纯化。

所述纯化包括以下步骤：

向反应体系中加水，调节pH至2～3，加入乙酸乙酯萃取，收集水相，调节pH至11～12，再加入乙酸乙酯萃取，收集有机相，浓缩至干。

根据本发明的一些实施例，所述成盐反应的温度为20～30℃，所述成盐反应的时间为2～4h。

根据本发明的一些实施例，所述成盐反应在第四有机溶剂中进行，所述第四有机溶剂为乙酸乙酯、异丙醚或异丙醇与异丙醚的混合溶剂。

根据本发明的一些实施例，所述成盐后进行固液分离，所述固液分离的方式为离心分离、过滤分离或沉降分离中的至少一种。

有益效果：

本发明开发了一条全新的不对称合成雷沙吉兰的工艺路线，通过磺酰基保护的氨基作为光延反应的亲核试剂，较为简单的构建手性胺，操作简单；氨基用硝基磺酰基保护，避免多取代副产物产生。解决了使用手性拆分路线收率低的问题和副反应多，杂质多的问题。该路线总收率较高，产品纯度高，手性纯度高，具备市场竞争力。

本发明的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本发明而了解。

具体实施方式

以下将结合实施例对本发明的构思及产生的技术效果进行清楚、完整地描述，以充分地理解本发明的目的、特征和效果。显然，所描述的实施例只是本发明的一部分实施例，而不是全部实施例，基于本发明的实施例，本领域的技术人员在不付出创造性劳动的前提下所获得的其他实施例，均属于本发明保护的范围。

当本文中公开一个数值范围时，上述范围视为连续，且包括该范围的最小值及最大值，以及这种最小值与最大值之间的每一个值。进一步地，当范围是指整数时，包括该范围的最小值与最大值之间的每一个整数。此外，当提供多个范围描述特征或特性时，可以合并该范围。换言之，除非另有指明，否则本文中所公开之所有范围应理解为包括其中所归入的任何及所有的子范围。

实施例

实施例1、化合物1的合成

室温25℃，1-茚满酮100g(0.76mol)与无水THF 800mL混合，溶清待用；(1R,2S)-1-氨基-茚醇(17g，0.11mol，0.15eq)与THF 1000mL混合，氮气保护降温至0℃，滴加DEANB(185g，1.14mol，1.5eq)，滴毕，保温搅拌30min，滴加1-茚满酮的THF溶液，保温搅拌1-3h，滴加丙酮800mL淬灭反应，浓缩至干，加入乙酸乙丙酯1000mL，10％硫酸溶液600mL洗涤两次有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干。留物加入正庚烷约200mL，室温析晶2h，过滤，滤饼减压干燥得化合物181g(80％，纯度：98.6％，EE＝96.2％)。

实施例2、化合物1的合成

室温25℃，1-茚满酮100g(0.76mol)与无水MTBE 800mL混合，待用；(1R,2S)-1-氨基-茚醇(34g，0.23mol，0.30eq)与MTBE 1000mL混合，氮气保护降温至0℃，滴加DEANB(247g，1.52mol，2.0eq)，滴毕，保温搅拌30min，滴加1-茚满酮的MTBE溶液，升温至25℃搅拌过夜，滴加丙酮800mL淬灭反应，10％硫酸溶液600mL洗涤两次有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干。残留物加入正庚烷约200mL，室温析晶2h，过滤，滤饼减压干燥得化合物176.5g(75.6％，纯度：98.3％，EE＝95.3％)。

实施例3、化合物1的合成

室温25℃，1-茚满酮100g(0.76mol)与THF 800mL混合，待用；(R)-CBS(63g，0.23mol，0.30eq)与THF 1000mL混合，氮气保护降温至0℃，滴加DEANB(247g，1.52mol，2.0eq)，滴毕，保温搅拌30min，滴加1-茚满酮的THF溶液，升温至25℃搅拌过夜，滴加丙酮800mL淬灭反应，10％硫酸溶液600mL洗涤两次有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干。残留物加入正庚烷约200mL，室温析晶2h，过滤，滤饼减压干燥得化合物183.2g(82％，纯度：98.6％，EE＝95.4％)。

实施例4、化合物3的合成

取50g化合物1(0.37mol)，90g化合物2(0.37mol)和127g三苯基膦(0.48mol)，溶于1500mL THF，氮气保护，降温至0℃。将98g偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)(0.48mol)溶于500mLTHF，氮气保护，滴入体系，滴加毕，升至25℃反应20h。反应毕，加入正庚烷150mL室温打浆2h，过滤，取滤饼在45℃真空干燥至恒重，得化合物3 107g(85％，纯度：98.8％)。

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实施例5、化合物3的合成

50g化合物1(0.37mol)，180g化合物2(0.75mol)，127g三苯基膦(0.48mol)，溶于1500mL THF，氮气保护，降温至0℃。85g偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)(0.42mol)溶于500mLTHF，氮气保护，滴入体系，滴加毕，升至35℃反应15h。反应毕，加入正庚烷300mL室温打浆2h，过滤，滤饼45℃真空干燥至恒重，得化合物3 104.3g(82.9％，纯度：98％)。

实施例6、化合物3的合成

50g化合物1(0.37mol)，90g化合物2(0.37mol)，127g三苯基膦(0.48mol)，溶于1500mL THF，氮气保护，降温至0℃。98g偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)(0.48mol)溶于500mLTHF，氮气保护，滴入体系，滴加毕，升至15℃反应24h。反应毕，加入正庚烷150mL室温打浆2h，过滤，滤饼45℃真空干燥至恒重，得化合物3 102.5g(81.5％，纯度：98.3％)。

实施例7、化合物4的合成

50g化合物3(0.14mol)，28g氢氧化锂(1.17mol，8.4eq)，溶于500mL DMF。17g巯基丙酸(0.16mol，1.1eq)溶于500mL DMF，滴入体系。滴加毕，25℃反应5h。反应毕，加入1000mL水混合，盐酸调节pH至2～3，1000mL乙酸乙酯洗涤两次，合并水相，NaOH调节pH至11～12，1000mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，500mL饱和NaCl水溶液洗涤一次，150g无水硫酸钠干燥0.5h，干燥毕，过滤，滤液减压浓缩至无馏分，得化合物4 23.6g(92％，纯度：97.5％)。

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实施例8、化合物4的合成

50g化合物3(0.14mol)，14g氢氧化锂(0.58mol，4.2eq)，溶于500mL DMAc。14.7g巯基乙酸(0.16mol，1.1eq)溶于500mL DMAc，滴入体系。滴加毕，10℃反应11h。反应毕，加入1000mL水混合，盐酸调节pH至2～3，1000mL乙酸乙酯洗涤两次，合并水相，NaOH调节pH至11～12，1000mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，500mL饱和NaCl水溶液洗涤一次，150g无水硫酸钠干燥0.5h，干燥毕，过滤，滤液减压浓缩至无馏分，得化合物4 21.7g(84.4％，纯度97.1％)。

实施例9、化合物4的合成

50g化合物3(0.14mol)，88g双三甲基硅基胺基锂(0.53mol，3.8eq)，溶于500mLNMP。14.7g巯基乙酸(0.16mol，1.1eq)溶于500mL NMP，滴入体系。滴加毕，10℃反应11h。反应毕，加入1000mL水混合，盐酸调节pH至2～3，1000mL乙酸乙酯洗涤两次，合并水相，NaOH调节pH至11～12，1000mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，500mL饱和NaCl水溶液洗涤一次，150g无水硫酸钠干燥0.5h，干燥毕，过滤，滤液减压浓缩至无馏分，得化合物4 19.7g(77.0％，纯度95.8％)。

实施例10、RSG的合成

20g化合物4，溶于100mL异丙醇:异丙醚＝1:2混合溶剂，氮气保护。12g甲磺酸，溶于100mL异丙醇:异丙醚＝1:2混合溶剂，氮气保护，滴入体系。滴加毕，25℃反应3h。反应毕，过滤，滤饼45℃真空干燥至恒重，得甲磺酸雷沙吉兰28.1g(90.1％，99.8％)。

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实施例11、RSG的合成

20g化合物4，溶于500mL乙酸乙酯，氮气保护。25℃滴加12g甲磺酸，滴加毕，保温反应3h。过滤，滤饼45℃真空干燥至恒重，得甲磺酸雷沙吉兰26.7g(85.5％，99.5％)。

实施例12、RSG的合成

20g化合物4，溶于100mL异丙醚，氮气保护。5℃滴加12g甲磺酸，滴加毕，保温反应3h。过滤，滤饼45℃真空干燥至恒重，得甲磺酸雷沙吉兰19.3g(61.7％，99.5％)。

对比例1

在室温25℃条件下，将1-茚满酮100g(0.76mol)与二噁烷800mL混合，溶清待用；(1R,2S)-1-氨基-茚醇(17g，0.11mol，0.15eq)与二噁烷1000mL混合，氮气保护降温至0℃，滴加硼烷-四氢呋喃(98g，1.14mol，1.5eq)，滴毕，保温搅拌30min，滴加1-茚满酮的THF溶液，保温搅拌1-3h，滴加甲醇600mL淬灭反应，浓缩至干，加入乙酸乙酯1000mL，10％盐酸溶液600mL洗涤两次有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干。留物加入正庚烷约200mL，室温析晶2h，过滤，滤饼减压干燥得化合物1 64.3g(63.5％，纯度：98.2％，EE＝94.7％)。

对比例2

50g化合物1，90g化合物2b，127g三苯基膦，溶于1500mL THF，氮气保护，降温至0℃。98g偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)溶于500mL THF，氮气保护，滴入体系，滴加毕，升至15℃反应24h。反应毕，加入正庚烷150mL室温打浆2h，过滤，滤饼45℃真空干燥至恒重，得化合物3b 66.2g(52.6％，纯度：96.8％)。

对比例3

50g化合物3b(0.14mol)，85.3g DBU(0.56mol，4.0eq)，溶于500mL DMF，14.7g巯基乙酸(0.16mol，1.1eq)溶于500mL DMF，滴入体系。滴加毕，25℃反应6h。反应毕，加入1000mL水混合，盐酸调节pH至2～3，1000mL乙酸乙酯洗涤两次，合并水相，NaOH调节pH至11～12，1000mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，500mL饱和NaCl水溶液洗涤一次，150g无水硫酸钠干燥0.5h，干燥毕，过滤，滤液减压浓缩至无馏分，得化合物4 11.5g(48％，纯度：95.4％)。

对比例4

20g化合物4，溶于100mnL异丙醇，氮气保护。5℃滴加12g甲磺酸，滴加毕，保温反应3h。过滤，滤饼45℃真空干燥至恒重，得甲磺酸雷沙吉兰16.9g(54％，99.2％)。

上面内容对本发明实施例作了详细说明，但是本发明不限于上述实施例，在所属技术领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下作出各种变化。此外，在不冲突的情况下，本发明的实施例及实施例中的特征可以相互组合。