一种甲氰咪胍的制备方法

技术领域

本发明涉及医药化学领域，具体涉及一种甲氰咪胍的制备方法。

背景技术

甲氰咪胍（N'-甲基-N"-[2[[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]硫代]乙基]-N-氰基呱，西咪替丁）是一种重要的用于缓解胃酸过多引起的胃痛、胃灼热感（烧心）、反酸的抑酸类药，CAS NO ：51486-61-9，化学结构式如下：

。

目前国内主要合成路线见图1，是以2-(((4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)硫基)乙胺二盐酸盐为底物反应制备得到甲氰咪胍，文献记载的具体工艺如下：

第一步：以2-(((4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)硫基)乙胺二盐酸盐作为底物，乙醇做溶剂，加液碱游离，加氰基亚胺基二硫代碳酸二甲酯反应，45度反应，尾气用液碱吸收产生的甲硫醇，反应完，降温抽滤，烘干得到N-氰基-N-[2-(5-甲基咪唑-4-甲硫)乙基]-S-甲基异硫脲。

第二步：将第一步拿到N-氰基-N-[2-(5-甲基咪唑-4-甲硫)乙基]-S-甲基异硫脲加乙醇通甲胺气体，20-50度反应，尾气用液碱吸收产生的甲硫醇，反应完，反应完，浓缩，拿到N'-甲基-N"-[2[[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]硫代]乙基]-N-氰基呱即甲氰咪胍。

上述甲氰咪胍的制备方法存在如下缺点：

（1）在生产过程中，两步反应都产生大量气体甲硫醇，整个反应要在负压下进行，要用液碱吸收废气，甲硫醇与甲硫醇钠都很臭，环境污染严重。

（2）上述工艺为了避免臭味溢出，对尾气处理设备要求太高，无形之中增加了生产成本。

为了解决甲硫醇的问题，一些工艺改变合成路线，避免甲硫醇的产生。

例如中国专利文献CN 112830896A（申请号 202110206841.8）公开了一种西咪替丁的制备方法，先将(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇经硝化转化为硝酸酯，硝酸酯与N-氰基-N'-甲基-N”-巯乙基胍的醚(即1,1'-(二硫二基双(乙烷-2,1-二基))双(2-氰基-3-甲基胍))反应得到西咪替丁。该方法不产生硫化物废物，特别是不产生挥发性的甲硫醇。

又例如中国专利文献CN 113234018A（申请号 202110512430.1）也公开了一种无甲硫醇产生的西咪替丁的制备方法，先将2-氯乙醇与硫氰酸盐反应，制得中间体(I)；将中间体(I)与甲胺反应，制得中间体(II)；中间体(II)经过氧乙酸氧化制得中间体(III)；中间体(III)与氰胺缩合制得中间体(IV)；中间体(IV)与咪唑硫醇(V)缩合制得西咪替丁。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种对环境友好、便于工业化大生产的甲氰咪胍的制备方法。

实现本发明目的的第一种技术方案是一种甲氰咪胍的制备方法，包括以下步骤：

①N-氰亚胺基-S，S-二硫代钾盐或N-氰亚胺基-S，S-二硫代钠盐与氯化苄、溴化苄、取代氯化苄或者取代溴化苄反应制备式（Ⅰ）化合物

（Ⅰ），式（Ⅰ）化合物中R基团为苄基、间甲基苄基、邻甲基苄基、对甲基苄基、间硝基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、间氯苄基、邻氯苄基、对氯苄基、间溴苄基、邻溴苄基、对溴苄基、间甲氧基苄基、邻甲氧基苄基、对甲氧基苄基、二甲基取代苄基、二硝基取代苄基、二氯取代苄基、二溴取代苄基、间乙基苄基、邻乙基苄基、对乙基苄基中的一种。

②2-(((4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)硫基)乙胺二盐酸盐与式（Ⅰ）化合物反应制得中间化合物。

③步骤②得到的中间化合物与甲胺反应得到目标产品。

上述步骤①中，N-氰亚胺基-S，S-二硫代钾盐或N-氰亚胺基-S，S-二硫代钠盐与氯化苄、溴化苄、取代氯化苄或者取代溴化苄的摩尔比为1：1.8～3.0。

上述步骤②中，2-(((4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)硫基)乙胺二盐酸盐与式（Ⅰ）化合物的摩尔比为1：1.0～3.0。

上述步骤③中，步骤②得到的中间化合物与甲胺的摩尔比为1：1.0～10.0。

实现本发明目的的第二种技术方案是一种甲氰咪胍的制备方法，包括以下步骤：

①N-氰亚胺基-S，S-二硫代钾盐或N-氰亚胺基-S，S-二硫代钠盐与氯化苄、溴化苄、取代氯化苄或者取代溴化苄反应制备式（Ⅰ）化合物

（Ⅰ），式（Ⅰ）化合物中R基团为苄基、间甲基苄基、邻甲基苄基、对甲基苄基、间硝基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、间氯苄基、邻氯苄基、对氯苄基、间溴苄基、邻溴苄基、对溴苄基、间甲氧基苄基、邻甲氧基苄基、对甲氧基苄基、二甲基取代苄基、二硝基取代苄基、二氯取代苄基、二溴取代苄基、间乙基苄基、邻乙基苄基、对乙基苄基中的一种。

②将式（Ⅰ）化合物与甲胺反应制得式（Ⅱ）化合物。

（Ⅱ）

③2-(((4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)硫基)乙胺二盐酸盐与式（Ⅱ）化合物反应后得到目标产品。

上述步骤①中，N-氰亚胺基-S，S-二硫代钾盐或N-氰亚胺基-S，S-二硫代钠盐与氯化苄、溴化苄、取代氯化苄或者取代溴化苄的摩尔比为1：1.8～3.0。

上述步骤②中，式（Ⅰ）化合物与甲胺的摩尔比为1：0.8～1.2。

上述步骤③中，2-(((4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)硫基)乙胺二盐酸盐与式（Ⅱ）化合物的摩尔比为1：1.0～3.0。

本发明具有积极的效果：

本发明未使用氰基亚胺基二硫代碳酸二甲酯作为反应原料，使用式Ⅰ或者式Ⅱ化合物与2-(((4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)硫基)乙胺二盐酸盐反应，反应后产生的是R-SH（R为苄基或者取代苄基），而不是恶臭的CH

本发明提供了无甲硫醇产生的合成路线，本发明的制备方法降低能耗和污染，降低了生产成本，适宜工业化大生产。

附图说明

图1为国内主要工艺的合成路线图。

图2为本发明的第一种合成路线图。

图3为实施例1制得产物的核磁共振H谱全图。

图4为实施例1制得产物的侧链核磁共振H谱图。

图5为实施例1制得产物的HPLC图谱。

图6为实施例24第二条路线制得产物的HPLC图谱。

具体实施方式

（实施例1）

本实施例的甲氰咪胍的合成路线见图2，制备方法包括以下步骤：

①制备氰基亚氨二硫代碳酸间甲基二苄酯，反应式如下：

（Ⅰ），R为间甲基苄基。

将100.0g N-氰亚胺基-S，S-二硫代钾盐（CAS NO.13145-41-0，购自常州百敖威生物科技有限公司）溶解在300.0g水中，向溶液中滴加145.0g间甲基氯化苄，室温（15℃～35℃）反应20-24小时，反应完毕后降温至0-10℃，抽滤、烘干、乙醇重结晶后得到122.84g氰基亚氨二硫代碳酸间甲基二苄酯待用，收率：80%。

②向反应瓶中加入50.0g乙醇和10.0g 2-(((4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)硫基)乙胺二盐酸盐（CAS NO.38603-72-4），开启搅拌，再加入12.0g 30%液碱。

向上述溶液中加入13.0g氰基亚氨二硫代碳酸间甲基二苄酯，在0℃～100℃下反应1.0～24.0小时。

反应完毕后，蒸除大部分（70%～80%）乙醇，加水：500.0g，降温到0℃～5℃，抽滤得到中间产物，不需要烘干，按100%收率往下直接投料。

③将步骤②得到的中间产物分散在50.0g乙醇中，加入13.0g 30%甲胺水溶液，在50℃反应5.0-24.0小时。

反应完毕后蒸除70%～80%乙醇，加水：20.0g，降温至0℃～5℃，有固体析出，抽滤，烘干，得到产物8.34g，收率80.0%，纯度99.8772%。

本实施例制得产物的核磁共振H谱图见图3，侧链核磁共振H谱图见图4，HPLC图谱见图5。

（实施例2）

本实施例的甲氰咪胍的合成路线见图2，制备方法包括以下步骤：

①制备氰基亚氨二硫代碳酸二苄酯，反应式如下：

（Ⅰ），R为苄基。

将100.0g N-氰亚胺基-S，S-二硫代钾盐（CAS NO.13145-41-0，购自常州百敖威生物科技有限公司）溶解在300.0g水中，向溶液中滴加145.0g氯化苄，室温（15℃～35℃）反应20-24小时，反应完毕后降温至0-10℃，抽滤、烘干、乙醇重结晶后得到107.48g氰基亚氨二硫代碳酸二苄酯待用，收率：70%。

②向反应瓶中加入50.0g乙醇和10.0g 2-(((4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)硫基)乙胺二盐酸盐（CAS NO.38603-72-4），开启搅拌，再加入11.0g 30%液碱,得白色悬浮液。

向上述白色悬浮液中加入12.3g氰基亚氨二硫代碳酸二苄酯，在0℃～100℃下反应1.0～24.0小时。

反应完毕后，蒸除大部分乙醇，加水：500.0g，降温到0℃～5℃，抽滤得到中间产物，不需要烘干，按100%收率往下直接投料。

③将步骤②得到的中间产物分散在30.0g乙醇中，加入10.6g 30%甲胺水溶液，在50℃反应5.0-24.0小时。

反应完毕后蒸除70%～80%乙醇，加水：20.0g，降温至0℃～5℃，有固体析出，抽滤，烘干，得到产物7.3g，收率70.0%。

（实施例3）

本实施例的制备方法其余与实施例2相同，不同之处在于：

步骤①中，使用溴化苄与N-氰亚胺基-S，S-二硫代钾盐反应得到氰基亚氨二硫代碳酸二苄酯。

具体的，将100.0g N-氰亚胺基-S，S-二硫代钾盐溶解在300.0g水中，向溶液中滴加176.0g溴化苄，室温反应4.0～24.0小时，反应完毕后降温至0℃～10℃，抽滤、烘干、乙醇重结晶后得到117.0g氰基亚氨二硫代碳酸二苄酯待用，收率：77%。

（实施例4）

本实施例的制备方法其余与实施例2相同，不同之处在于：

步骤①中，使用N-氰亚胺基-S，S-二硫代钠盐（购自常州百敖威生物科技有限公司）与溴化苄反应得到氰基亚氨二硫代碳酸二苄酯。

具体的，将100.0g N-氰亚胺基-S，S-二硫代钠盐溶解在600.0g水中，向溶液中滴加212.0g溴化苄，室温反应4.0～24.0小时，反应完毕后降温至0℃～10℃，抽滤、烘干、乙醇重结晶后得到132.3g氰基亚氨二硫代碳酸二苄酯待用，收率：72%。

（实施例5）

本实施例的制备方法其余与实施例2相同，不同之处在于：

步骤①中，使用N-氰亚胺基-S，S-二硫代钠盐（购自常州百敖威生物科技有限公司）与氯化苄反应得到氰基亚氨二硫代碳酸二苄酯。

具体的，将100.0g N-氰亚胺基-S，S-二硫代钠盐溶解在600.0g水中，向溶液中滴加164.72g氯化苄，室温反应2.0～24.0小时，反应完毕后降温至0℃～10.0℃，抽滤、烘干、乙醇重结晶后得到138.0g氰基亚氨二硫代碳酸二苄酯待用，收率：75%。

（实施例6）

本实施例的甲氰咪胍的制备方法，其余与实施例1相同，不同之处在于：

与2-(((4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)硫基)乙胺二盐酸盐反应的式Ⅰ化合物中，R为邻甲基苄基。

步骤①中，与N-氰亚胺基-S，S-二硫代钾盐或者N-氰亚胺基-S，S-二硫代钠盐反应的是邻甲基氯化苄；N-氰亚胺基-S，S-二硫代钾盐/钠盐与邻甲基氯化苄的摩尔比为1：2.3。

步骤②中向白色悬浮液中加入的是氰基亚氨二硫代碳酸邻甲基二苄酯。

步骤③中与甲胺反应的是步骤②反应得到的相应中间产物。

（实施例7）

本实施例的甲氰咪胍的制备方法，其余与实施例1相同，不同之处在于：

与2-(((4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)硫基)乙胺二盐酸盐反应的式Ⅰ化合物中，R为对甲基苄基。

步骤①中，与N-氰亚胺基-S，S-二硫代钾盐或者N-氰亚胺基-S，S-二硫代钠盐反应的是对甲基氯化苄；N-氰亚胺基-S，S-二硫代钾盐/钠盐与对甲基氯化苄的摩尔比为1：2.2。

步骤②中向白色悬浮液中加入的是氰基亚氨二硫代碳酸对甲基二苄酯。

步骤③中与甲胺反应的是步骤②反应得到的相应中间产物。

（实施例8）

本实施例的甲氰咪胍的制备方法，其余与实施例1相同，不同之处在于：

与2-(((4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)硫基)乙胺二盐酸盐反应的式Ⅰ化合物中，R为间硝基苄基。

步骤①中，与N-氰亚胺基-S，S-二硫代钾盐或者N-氰亚胺基-S，S-二硫代钠盐反应的是间硝基氯化苄；N-氰亚胺基-S，S-二硫代钾盐/钠盐与间硝基氯化苄的摩尔比为1：2.5。

步骤②中向白色悬浮液中加入的是氰基亚氨二硫代碳酸间硝基二苄酯。

步骤③中与甲胺反应的是步骤②反应得到的相应中间产物。

（实施例9）

本实施例的甲氰咪胍的制备方法，其余与实施例1相同，不同之处在于：

与2-(((4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)硫基)乙胺二盐酸盐反应的式Ⅰ化合物中，R为邻硝基苄基。

步骤①中，与N-氰亚胺基-S，S-二硫代钾盐或者N-氰亚胺基-S，S-二硫代钠盐反应的是邻硝基氯化苄；N-氰亚胺基-S，S-二硫代钾盐/钠盐与邻硝基氯化苄的摩尔比为1：3.0。

步骤②中向白色悬浮液中加入的是氰基亚氨二硫代碳酸邻硝基二苄酯。

步骤③中与甲胺反应的是步骤②反应得到的相应中间产物。

（实施例10）

本实施例的甲氰咪胍的制备方法，其余与实施例1相同，不同之处在于：

与2-(((4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)硫基)乙胺二盐酸盐反应的式Ⅰ化合物中，R为对硝基苄基。

步骤①中，与N-氰亚胺基-S，S-二硫代钾盐或者N-氰亚胺基-S，S-二硫代钠盐反应的是对硝基氯化苄；N-氰亚胺基-S，S-二硫代钾盐/钠盐与对硝基氯化苄的摩尔比为1：2.7。

步骤②中向白色悬浮液中加入的是氰基亚氨二硫代碳酸对硝基二苄酯。

（实施例11）

本实施例的甲氰咪胍的制备方法，其余与实施例1相同，不同之处在于：

与2-(((4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)硫基)乙胺二盐酸盐反应的式Ⅰ化合物中，R为间氯苄基。

步骤①中，与N-氰亚胺基-S，S-二硫代钾盐或者N-氰亚胺基-S，S-二硫代钠盐反应的是间二氯苄；N-氰亚胺基-S，S-二硫代钾盐/钠盐与间二氯苄的摩尔比为1：2.3。

步骤②中向白色悬浮液中加入的是氰基亚氨二硫代碳酸间氯二苄酯。

（实施例12）

本实施例的甲氰咪胍的制备方法，其余与实施例1相同，不同之处在于：

与2-(((4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)硫基)乙胺二盐酸盐反应的式Ⅰ化合物中，R为邻氯苄基。

步骤①中，与N-氰亚胺基-S，S-二硫代钾盐或者N-氰亚胺基-S，S-二硫代钠盐反应的是邻二氯苄；N-氰亚胺基-S，S-二硫代钾盐/钠盐与邻二氯苄的摩尔比为1：2.4。

步骤②中向白色悬浮液中加入的是氰基亚氨二硫代碳酸邻氯二苄酯。

（实施例13）

本实施例的甲氰咪胍的制备方法，其余与实施例1相同，不同之处在于：

与2-(((4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)硫基)乙胺二盐酸盐反应的式Ⅰ化合物中，R为对氯苄基。

步骤①中，与N-氰亚胺基-S，S-二硫代钾盐或者N-氰亚胺基-S，S-二硫代钠盐反应的是对二氯苄；N-氰亚胺基-S，S-二硫代钾盐/钠盐与对二氯苄的摩尔比为1：2.4。

步骤②中向白色悬浮液中加入的是氰基亚氨二硫代碳酸对氯二苄酯。

（实施例14）

本实施例的甲氰咪胍的制备方法，其余与实施例1相同，不同之处在于：

与2-(((4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)硫基)乙胺二盐酸盐反应的式Ⅰ化合物中，R为间溴苄基。

步骤①中，与N-氰亚胺基-S，S-二硫代钾盐或者N-氰亚胺基-S，S-二硫代钠盐反应的是间溴氯苄；N-氰亚胺基-S，S-二硫代钾盐/钠盐与间溴氯苄的摩尔比为1：2.3。

步骤②中向白色悬浮液中加入的是氰基亚氨二硫代碳酸间溴二苄酯。

（实施例15）

本实施例的甲氰咪胍的制备方法，其余与实施例1相同，不同之处在于：

与2-(((4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)硫基)乙胺二盐酸盐反应的式Ⅰ化合物中，R为邻溴苄基。

步骤①中，与N-氰亚胺基-S，S-二硫代钾盐或者N-氰亚胺基-S，S-二硫代钠盐反应的是邻溴氯苄；N-氰亚胺基-S，S-二硫代钾盐/钠盐与邻溴氯苄的摩尔比为1：2.3。

步骤②中向白色悬浮液中加入的是氰基亚氨二硫代碳酸邻溴二苄酯。

（实施例16）

本实施例的甲氰咪胍的制备方法，其余与实施例1相同，不同之处在于：

与2-(((4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)硫基)乙胺二盐酸盐反应的式Ⅰ化合物中，R为对溴苄基。

步骤①中，与N-氰亚胺基-S，S-二硫代钾盐或者N-氰亚胺基-S，S-二硫代钠盐反应的是对溴氯苄；N-氰亚胺基-S，S-二硫代钾盐/钠盐与对溴氯苄的摩尔比为1：2.1。

步骤②中向白色悬浮液中加入的是氰基亚氨二硫代碳酸对溴二苄酯。

（实施例17）

本实施例的甲氰咪胍的制备方法，其余与实施例1相同，不同之处在于：

与2-(((4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)硫基)乙胺二盐酸盐反应的式Ⅰ化合物中，R为间甲氧基苄基。

步骤①中，与N-氰亚胺基-S，S-二硫代钾盐或者N-氰亚胺基-S，S-二硫代钠盐反应的是间甲氧基氯化苄；N-氰亚胺基-S，S-二硫代钾盐/钠盐与间甲氧基氯化苄的摩尔比为1：2.2。

步骤②中向白色悬浮液中加入的是氰基亚氨二硫代碳酸间甲氧基二苄酯。

步骤③中与甲胺反应的是步骤②反应得到的相应中间产物。

（实施例18）

本实施例的甲氰咪胍的制备方法，其余与实施例1相同，不同之处在于：

与2-(((4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)硫基)乙胺二盐酸盐反应的式Ⅰ化合物中，R为邻甲氧基苄基。

步骤①中，与N-氰亚胺基-S，S-二硫代钾盐或者N-氰亚胺基-S，S-二硫代钠盐反应的是邻甲氧基氯化苄；N-氰亚胺基-S，S-二硫代钾盐/钠盐与邻甲氧基氯化苄的摩尔比为1：2.2。

步骤②中向白色悬浮液中加入的是氰基亚氨二硫代碳酸邻甲氧基二苄酯。

步骤③中与甲胺反应的是步骤②反应得到的相应中间产物。

（实施例19）

本实施例的甲氰咪胍的制备方法，其余与实施例1相同，不同之处在于：

与2-(((4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)硫基)乙胺二盐酸盐反应的式Ⅰ化合物中，R为对甲氧基苄基。

步骤①中，与N-氰亚胺基-S，S-二硫代钾盐或者N-氰亚胺基-S，S-二硫代钠盐反应的是对甲氧基氯化苄；N-氰亚胺基-S，S-二硫代钾盐/钠盐与对甲氧基氯化苄的摩尔比为1：2.2。

步骤②中向白色悬浮液中加入的是氰基亚氨二硫代碳酸对甲氧基二苄酯。

（实施例20）

本实施例的甲氰咪胍的制备方法，其余与实施例1相同，不同之处在于：

与2-(((4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)硫基)乙胺二盐酸盐反应的式Ⅰ化合物中，R为间乙基苄基。

步骤①中，与N-氰亚胺基-S，S-二硫代钾盐或者N-氰亚胺基-S，S-二硫代钠盐反应的是间乙基氯化苄；N-氰亚胺基-S，S-二硫代钾盐/钠盐与间乙基氯化苄的摩尔比为1：2.0。

步骤②中向白色悬浮液中加入的是氰基亚氨二硫代碳酸间乙基二苄酯。

步骤③中与甲胺反应的是步骤②反应得到的相应中间产物。

（实施例21）

本实施例的甲氰咪胍的制备方法，其余与实施例1相同，不同之处在于：

与2-(((4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)硫基)乙胺二盐酸盐反应的式Ⅰ化合物中，R为邻乙基苄基。

步骤①中，与N-氰亚胺基-S，S-二硫代钾盐或者N-氰亚胺基-S，S-二硫代钠盐反应的是邻乙基氯化苄；N-氰亚胺基-S，S-二硫代钾盐/钠盐与邻乙基氯化苄的摩尔比为1：2.1。

步骤②中向白色悬浮液中加入的是氰基亚氨二硫代碳酸邻乙基二苄酯。

步骤③中与甲胺反应的是步骤②反应得到的相应中间产物。

（实施例23）

本实施例的甲氰咪胍的制备方法，其余与实施例1相同，不同之处在于：

与2-(((4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)硫基)乙胺二盐酸盐反应的式Ⅰ化合物中，R为对乙基苄基。

步骤①中，与N-氰亚胺基-S，S-二硫代钾盐或者N-氰亚胺基-S，S-二硫代钠盐反应的是对乙基氯化苄；N-氰亚胺基-S，S-二硫代钾盐/钠盐与对乙基氯化苄的摩尔比为1：2.0。

步骤②中向白色悬浮液中加入的是氰基亚氨二硫代碳酸对乙基二苄酯。

步骤③中与甲胺反应的是步骤②反应得到的相应中间产物。

（实施例24）

本实施例的甲氰咪胍的反应式如下，

，式（Ⅱ）化合物/>

制备方法包括以下步骤：

①制备氰基亚氨二硫代碳酸间甲基二苄酯，反应式如下：

（Ⅰ），R为间甲基苄基。

将100.0g N-氰亚胺基-S，S-二硫代钾盐（CAS NO.13145-41-0，购自常州百敖威生物科技有限公司）溶解在300.0g水中，向溶液中滴加145.0g间甲基氯化苄，室温（15℃～35℃）反应4.0～24.0小时，反应完毕后降温至0℃～10.0℃，抽滤、烘干、乙醇重结晶后得到135.2g氰基亚氨二硫代碳酸间甲基二苄酯待用，收率：80%。

②制备S-间甲基苄基-N-氰基-N'-甲基异硫脲。

反应式如下：

（Ⅱ）。

将100g氰基亚氨二硫代碳酸间甲基二苄酯分散在甲醇中，加入32.0g 30%的甲胺水溶液，在 20℃～65℃下反应4.0～24.0小时，反应完毕后降温至0℃～10.0℃，抽滤、烘干得到S-间甲基苄基-N-氰基-N'-甲基异硫脲47.0g，收率：70%。

③向反应瓶中加入50.0g乙醇和10.0g 2-(((4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)硫基)乙胺二盐酸盐（CAS NO.38603-72-4），开启搅拌，再加入11.0g 30%液碱,得白色悬浮液。

向上述白色悬浮液中加入9.47g S-间甲基苄基-N-氰基-N'-甲基异硫脲，在60℃～70℃下反应20.0～24.0小时。

反应完毕后蒸除60%～80%乙醇，加水：20.0g，降温至0℃～5℃，有固体析出，抽滤，烘干，得到产物6.25g，HPLC图谱见图6，收率60.0%。

（实施例25）

本实施例的制备方法其余与实施例24相同，不同之处在于：

式（Ⅰ）化合物中，R为苄基；式（Ⅱ）化合物中，R为苄基。

步骤①制备氰基亚氨二硫代碳酸二苄酯；与N-氰亚胺基-S，S-二硫代钾盐或N-氰亚胺基-S，S-二硫代钠盐反应的是氯化苄或溴化苄。

步骤②与甲胺反应后得到的是S-苄基-N-氰基-N'-甲基异硫脲。

除了实施例24、实施例25详细描述的式（Ⅱ）化合物，式（Ⅱ）化合物中的R基团还可以为邻甲基苄基、对甲基苄基、间硝基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、间氯苄基、邻氯苄基、对氯苄基、间溴苄基、邻溴苄基、对溴苄基、间甲氧基苄基、邻甲氧基苄基、对甲氧基苄基、二甲基取代苄基、二硝基取代苄基、二氯取代苄基、二溴取代苄基、间乙基苄基、邻乙基苄基、对乙基苄基中的一种。

制备方法是：在前述实施例1至实施例23已经记载的式（Ⅰ）化合物基础上，先与甲胺分别反应得到对应的式（Ⅱ）化合物，然后与2-(((4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)硫基)乙胺二盐酸盐反应得到目标产物。