泰拉霉素中间体的合成方法

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及泰拉霉素关键中间体4”-环氧化的2'-苄氧羰基阿奇霉素A的合成方法。

背景技术

泰拉霉素(Tulathromycin)分子式为C

泰拉霉素主要以阿奇霉素A为原料而合成。阿奇霉素A(Azathramycin A，又名去甲阿奇霉素)，分子式为C

专利WO9856802A1公开了辉瑞公司最早合成泰拉霉素的路线。该专利以阿奇霉素A为原料，与氯甲酸苄酯在碱性条件下反应得到9a与2'位双苄氧羰基保护阿奇霉素A，然后再于-70～-60℃下与二甲基亚砜发生Swern氧化，得到4”位氧化双苄氧羰基阿奇霉素A。4”位氧化双苄氧羰基阿奇霉素A作为原料再与碘化三甲基锍在强碱条件下发生Corey-Chaykovsky环氧化反应制备4”环氧化产物，再经H

专利CN102786569B报道了安徽中升药业发明的一种泰拉霉素合成新方法，其以阿奇霉素A为原料，利用碳酸二叔丁酯在缚酸剂4-二甲氨基吡啶(DMAP)的作用下对原料9a和2'位进行选择性保护，再利用Swern氧化、三氟乙酸脱保护、Corey-Chaykovsky环氧化反应、正丙胺开环胺化，最终制得泰拉霉素。该专利使用了叔丁氧羰基保护氨基和羟基，易于脱除。但氧化与环氧化过程中会有难闻二甲基硫醚的产生。其反应路线如下所示：

专利CN102260306B报道使用廉价的乙酰基保护制备泰拉霉素，但仍存在极低温反应及产生难闻二甲硫醚的问题。夏定等人对泰拉霉素的合成方法做出了较大的改进(泰拉菌素的合成工艺改进，精细化工，2012，29，795-799)，该方法采用DMSO-Ac

广东自远生物科技公司专利CN103641869B中采用金属离子络合保护羟基，使用Corey-Kim氧化反应代替Swern氧化反应合成泰拉霉素，金属离子保护羟基简单并且易于除去金属离子，使用Corey-Kim反应避免了Swern氧化反应所需的超低温条件；但Corey-Kim氧化中仍需使用恶臭的二甲硫醚为活化剂。其反应路线如下所示：

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以上这些方法中，大多在氧化或环氧化步骤中使用或产生恶臭的二甲基硫醚，产生环境污染，导致生产环境变差，不利于操作人员的身体健康。

发明内容

针对上述问题，本发明所要解决的技术问题在于提供泰拉霉素合成过程中所需关键中间体4”-环氧化的2'-苄氧羰基阿奇霉素A的绿色合成方法，避免该重要中间体制备过程中恶臭的二甲基硫醚使用与产生。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案包括下述步骤：

步骤1：将N-氯代丁二酰亚胺溶于溶剂1中，冷却至-50～-30℃，加入十二烷基甲基硫醚与溶剂1形成的溶液，于该温度下搅拌0.5～1.5h；然后加入2'-苄氧羰基阿奇霉素A与溶剂1形成的溶液，于该温度下继续搅拌2～5h，再滴加碱1与溶剂1形成的溶液，滴毕在该温度下搅拌0.5h后转移至室温继续搅拌8～21h；最后加入水，分液，取有机相干燥、蒸干，硅胶柱色谱分离，得式II所示白色固体2'-苄氧羰基-4”-氧代阿奇霉素A；

步骤2：取三甲基碘化亚砜加到叔丁醇钾与溶剂2形成的溶液中，20～60℃下搅拌0.5～1.5h，然后加入2'-苄氧羰基-4”-氧代阿奇霉素A，于该温度下继续搅拌3.5～24h；最后加入水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相、干燥、减压蒸干溶剂，得到式I所示的4”-位环氧化的2'-苄氧羰基阿奇霉素A。

上述步骤1中，所述的溶剂1为二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃中任意一种，所述的碱1为三乙胺、4-二甲氨基吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯中任意一种。

上述步骤1中，优选所述N-氯代丁二酰亚胺、十二烷基甲基硫醚、2'-苄氧羰基阿奇霉素A、碱1的摩尔比为2.5～4:2.5～4:1:3～6。

上述步骤2中，所述的溶剂2为二甲基亚砜、叔丁醇中任意一种。

上述步骤2中，优选所述三甲基碘化亚砜、叔丁醇钾、2'-苄氧羰基-4”-氧代阿奇霉素A的摩尔比为1.5～2.5:2～3:1。

本发明的有益效果如下：

1.本发明在2'-苄氧羰基-4”-氧代阿奇霉素A合成中，利用十二烷基甲基硫醚为活化剂，避免了恶臭的二甲基硫醚的使用，并使该步的产率最高可达88.0％。与已往使用的Swern氧化反应所需的反应温度-70℃相比，本发明的反应温度大多在-40℃便可以较高的收率完成。

2.本发明在4”-位环氧化的2'-苄氧羰基阿奇霉素A合成中，以三甲基碘化亚砜为环化试剂，避免了已往使用碘化三甲基锍为环化试剂的过程中产生恶臭的二甲基硫醚的缺陷，并且使本发明的反应收率可高达97.8％。同时避免了高危试剂NaH的使用。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围不仅限于这些实施例。

实施例中所使用的2'-苄氧羰基阿奇霉素A根据专利CN102295672A中公开的方法制备。

实施例1

1.称取93mg(0.69mmol)N-氯代丁二酰亚胺于25mL圆底烧瓶中，加入2mL二氯甲烷溶解，搅拌冷却至-40℃，加入3mL溶有150mg(0.69mmol)十二烷基甲基硫醚的二氯甲烷溶液，于-40℃下搅拌反应1h，加入4mL溶有200mg(0.23mmol)2'-苄氧羰基阿奇霉素A的二氯甲烷溶液，于-40℃下搅拌反应4h，加入1mL含117mg(1.15mmol)三乙胺的二氯甲烷溶液，于-40℃下搅拌反应30min，转移至室温，继续搅拌反应14h；然后加入1mL水，分液，取有机相干燥、蒸干，经硅胶柱色谱(洗脱剂为甲醇与二氯甲烷体积比为1:30的混合液)分离，得到128.8mg式II所示的白色固体2'-苄氧羰基-4”-氧代阿奇霉素A，产率为64.4％。

2.取9mg(0.0722mmol)叔丁醇钾、1mL二甲基亚砜于烧瓶中，于30℃搅拌溶解，加入13mg(0.0577mmol)三甲基碘化亚砜，于30℃搅拌1h后加入25mg(0.0289mmol)2'-苄氧羰基-4”-氧代阿奇霉素A，于30℃搅拌24h；然后加入2mL水，用5mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相、干燥、减压蒸干溶剂，得到23.3mg式I所示的白色固体4”-位环氧化的2'-苄氧羰基阿奇霉素A，产率为93.4％。

实施例2

本实施例的步骤1中，将三乙胺用等摩尔4-二甲氨基吡啶替换，该步骤的其他条件与实施例1相同，得到172.8mg式II所示的白色固体2'-苄氧羰基-4”-氧代阿奇霉素A，产率为86.4％。

本实施例的步骤2中，将反应温度由30℃变为20℃，该步骤的其他条件与实施例1相同，得到20.2mg式I所示的白色固体4”-位环氧化的2'-苄氧羰基阿奇霉素A，产率为80.8％。

实施例3

本实施例的步骤1中，将三乙胺用等摩尔1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯替换，该步骤的其他条件与实施例1相同，得到144.8mg式II所示的白色固体2'-苄氧羰基-4”-氧代阿奇霉素A，产率为72.4％。

本实施例的步骤2中，将反应温度由30℃变为40℃，该步骤的其他条件与实施例1相同，得到23.6mg式I所示的白色固体4”-位环氧化的2'-苄氧羰基阿奇霉素A，产率为94.3％。

实施例4

本实施例的步骤1中，将反应温度变-40℃变为-50℃，该步骤的其他条件与实施例2相同，得到148.4mg式II所示的白色固体2'-苄氧羰基-4”-氧代阿奇霉素A，产率为74.2％。

本实施例的步骤2中，将反应温度由30℃变为60℃，该步骤的其他条件与实施例1相同，得到20.6mg式I所示的白色固体4”-位环氧化的2'-苄氧羰基阿奇霉素A，产率为82.4％。

实施例5

本实施例的步骤1中，将十二烷基甲基硫醚和N-氯代丁二酰亚胺投料量分别变为176mg(0.81mmol)、109mg(0.81mmol)，该步骤的其他条件与实施例2相同，得到155.2mg式II所示的白色固体2'-苄氧羰基-4”-氧代阿奇霉素A，产率为77.6％。

本实施例的步骤2中，将三甲基碘化亚砜和叔丁醇钾的投料量分别变为16mg(0.0722mmol)和11mg(0.0866mmol)，该步骤的其他条件与实施例1相同，得到23.3mg式I所示的白色固体4”-位环氧化的2'-苄氧羰基阿奇霉素A，产率为93.0％。

实施例6

本实施例的步骤1中，将十二烷基甲基硫醚和N-氯代丁二酰亚胺投料量分别变为200mg(0.92mmol)、123mg(0.92mmol)，该步骤的其他条件与实施例2相同，得到142.6mg式II所示的白色固体2'-苄氧羰基-4”-氧代阿奇霉素A，产率为71.3％。

本实施例的步骤2中，将三甲基碘化亚砜和叔丁醇钾的投料量分别变为10mg(0.0433mmol)和8mg(0.0577mmol)，该步骤的其他条件与实施例1相同，得到24.4mg式I所示的白色固体4”-位环氧化的2'-苄氧羰基阿奇霉素A，产率为97.8％。

实施例7

本实施例的步骤1中，将4-二甲氨基吡啶投料量变为127mg(1.04mmol)，该步骤的其他条件与实施例2相同，得到138.4mg式II所示的白色固体2'-苄氧羰基-4”-氧代阿奇霉素A，产率为69.2％。

本实施例的步骤2中，将三甲基碘化亚砜与叔丁醇钾的反应时间变为0.5h，该步骤的其他条件与实施例6相同，得到23.9mg式I所示的白色固体4”-位环氧化的2'-苄氧羰基阿奇霉素A，产率为95.6％。

实施例8

本实施例的步骤1中，将十二烷基甲基硫醚与N-氯代丁二酰亚胺的反应时间变为0.5h，该步骤的其他条件与实施例2相同，得到135.4mg式II所示的白色固体2'-苄氧羰基-4”-氧代阿奇霉素A，产率为67.7％。

本实施例的步骤2中，将三甲基碘化亚砜与叔丁醇钾的反应时间变为1.5h，该步骤的其他条件与实施例6相同，得到20.7mg式I所示的白色固体4”-位环氧化的2'-苄氧羰基阿奇霉素A，产率为82.9％。

实施例9

本实施例的步骤1中，将十二烷基甲基硫醚和N-氯代丁二酰亚胺的反应产物与2'-苄氧羰基阿奇霉素A的反应时间变为3h，该步骤的其他条件与实施例2相同，得到161.8mg式II所示的白色固体2'-苄氧羰基-4”-氧代阿奇霉素A，产率为80.9％。

本实施例的步骤2中，将加入2'-苄氧羰基-4”-氧代阿奇霉素A后的反应时间变为3.5h，该步骤的其他条件与实施例6相同，得到23.0mg式I所示的白色固体4”-位环氧化的2'-苄氧羰基阿奇霉素A，产率为92.0％。

实施例10

本实施例的步骤1中，将十二烷基甲基硫醚和N-氯代丁二酰亚胺的反应产物与2'-苄氧羰基阿奇霉素A的反应时间变为5h，该步骤的其他条件与实施例2相同，得到131.2mg式II所示的白色固体2'-苄氧羰基-4”-氧代阿奇霉素A，产率为65.6％。

本实施例的步骤2中，将加入2'-苄氧羰基-4”-氧代阿奇霉素A后的反应时间变为7.5h，该步骤的其他条件与实施例6相同，得到22.4mg式I所示的白色固体4”-位环氧化的2'-苄氧羰基阿奇霉素A，产率为89.8％。

实施例11

本实施例的步骤1中，将加4-二甲氨基吡啶后的反应时间变为10h，该步骤的其他条件与实施例2相同，得到125.6mg式II所示的白色固体2'-苄氧羰基-4”-氧代阿奇霉素A，产率为62.8％。

本实施例的步骤2中，将加入2'-苄氧羰基-4”-氧代阿奇霉素A后的反应时间变为10.5h，该步骤的其他条件与实施例6相同，得到23.1mg式I所示的白色固体4”-位环氧化的2'-苄氧羰基阿奇霉素A，产率为92.3％。

实施例12

本实施例的步骤1中，将加4-二甲氨基吡啶后的反应时间变为21h，该步骤的其他条件与实施例2相同，得到176.0mg式II所示的白色固体2'-苄氧羰基-4”-氧代阿奇霉素A，产率为88.0％。

本实施例的步骤2中，将加入2'-苄氧羰基-4”-氧代阿奇霉素A后的反应时间变为24.0h，其它条件与实施例6相同。最后得到24.0mg化合物I，产率为95.9％。