含乙酸的API过饱和溶液的喷雾干燥

本发明公开了一种用于制备包括活性药物成分(API)和分散聚合物(DISPPOL)的喷雾干燥固体分散体(SDD)的方法，其中用API于包括两种溶剂的溶剂混合物中的过饱和溶液进行所述喷雾干燥，所述两种溶剂中一种是乙酸，这种过饱和溶液进一步包括DISPPOL。

背景技术

包括活性药物成分(API)和分散聚合物(DISPPOL)的喷雾干燥固体分散体(SDD)通常通过将分散聚合物和API溶解在挥发性溶剂如甲醇或丙酮或溶剂混合物中，然后喷雾干燥来生产。在API在喷雾干燥溶剂中具有有限溶解度(例如，<1wt％)的情况下，可以将API混悬液加热至低于或高于溶剂的环境压力沸点的温度，这被称为“热喷雾干燥工艺”，这将导致API的更高溶解浓度。在一些情况下，较高的温度也未提供对于喷雾干燥工艺来说是经济的足够的API浓度，或会引起其他问题，例如API的化学降解，或者API在热交换器中可能不完全溶解。替代的非优选挥发性溶剂可以增加API的溶解度，但是这些溶剂具有其他缺点，使得它们不太理想，例如高成本、有毒性、设备兼容性差、商业可获得性差、高处置成本、难以去除到足够低的水平。

通常避免喷雾干燥混悬液，因为混悬液可能会导致喷雾干燥器的喷嘴的堵塞。此外，当喷雾干燥的目的是提供API于分散聚合物中的无定形固体分散体(ASD)时，则当API和分散聚合物都溶解在喷雾干燥溶剂中，使得它们都不以固体形式存在于喷雾干燥混合物中时，会最好地得以实现这种目标；从而最好地获得ASD与分散聚合物的期望的紧密、均匀和无定形混合物。

WO 2019/220282 A1在实例1中公开了用以提供喷雾干燥分散体的埃罗替尼和分散聚合物(PMMAMA或乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素H级)于甲醇中的溶液的喷雾干燥。

US 2020/261449 A1公开了富马酸尼罗替尼或酒石酸尼罗替尼的无定形固体分散体。在实例13中，“将所需量的富马酸尼罗替尼、富马酸和HPMC-AS溶解在甲醇溶剂中，以制备含3％固体含量的溶液。将所制备的溶液在喷雾干燥器上进行喷雾”。根据表19，所述溶液含有60.77mg富马酸尼罗替尼、182.3mg HPMC-AS MF、50mg富马酸和9'000mg甲醇，总重量为9'293.07mg。术语“3％固体含量”是指溶解在溶液中的固体的含量，即[60.77mg富马酸尼罗替尼加182.3mg HPMC-AS MF等于243.078mg]除以9'293.07mg等于3％。

因此，使用常规溶液进行喷雾干燥，其中所有固体都溶解。US 2020/261449 A1没有公开一种用于喷雾干燥的过饱和进料溶液。

US 2009/247468 A1在[0007]中公开了非挥发性或高沸点溶剂作为用于喷雾干燥的进料溶液中的组分对所得喷雾干燥颗粒的性质的影响，例如尺寸、密度或流动性的增加。权利要求2详细说明了用作喷雾干燥进料的混合物是溶液或混悬液。化合物的过饱和溶液在热力学上是亚稳态的。在动力学上阻止了成核和随后的沉淀。但是，化合物于溶剂中的混悬液不能同时是或含有过饱和溶液，因为混悬液中的化合物的任何固体颗粒会导致溶液中的超过化合物在溶剂中的最大溶解度的任何溶解量的化合物的结晶，也就是说，过饱和溶液中存在的化合物的任何固体颗粒会作为成核因子，克服动力学障碍，并将导致超过最大溶解度的任何量的溶解化合物的成核和沉淀，从而导致热力学稳定状态，即混悬液。因此，化合物于溶剂中的混悬液至多可以是混悬的固体化合物与溶剂的混合物，其含有的溶解化合物至多为饱和溶液所能含有的化合物。

[0165]结合[0164]讨论了化合物在胃液中的可能溶解特性，其中在化合物在胃中溶解期间，可能会短暂经历过饱和状态。但是，这显然指的是ASD在胃中的溶解行为，而不是喷雾干燥。

由于这些原因，US 2009/247468 A1没有公开用于喷雾干燥的过饱和进料溶液。

WO 2019/220282 A1公开了包括固体剂型(SDF)的口服药物组合物。在摘要中，在第6页第29行或第12页第39行和其他地方公开了过饱和，其仅与SDF本身和SDF在使用环境中，即在患者体内的快速崩解有关。实例1公开了固体负荷为3％的喷雾溶液，但是本术语“固体负荷”指的是溶解在溶液中的固体的量。

因此，WO 2019/220282 A1没有公开用于喷雾干燥的过饱和进料溶液。

Paudel等人,《国际制药学杂志(INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS)》，爱思唯尔(ELSEVIER)，荷兰，2021,453,253-284公开了API在载体基质中的过饱和，即在通过喷雾干燥获得的固体混合物，固体分散体中的过饱和，参见第1点的第三部分，引言：“…喷雾干燥期间的非常快速的溶剂蒸发导致粘度快速增加，并允许API在载体基质中的动力学捕集。通常，(过饱和的)分子分散是这个过程的结果……”。在第5.1.1点“进料组合物”的正数第二句中表示了相同的结果，即药物在载体基质中可能过饱和：“……进料溶液(溶剂)中的药物、载体和其他添加剂的溶解度差异导致了这些组分的饱和/过饱和程度不同……”；术语“导致”清楚地表示，任何可能的过饱和都可能发生在喷雾干燥所产生的固体分散体中。

类似于WO 2019/220282 A1，提到了在胃肠中的体外溶解期间也可能发生并保持过饱和，尤其参见第4.1点的第一段的第二句(have)：“……体外溶解期间和在口服施用后在胃肠道环境中产生的过饱和……”。

因此，Paudel等人也没有公开喷雾干燥的进料溶液中的过饱和。

乙酸等超溶剂可以将API溶解至高浓度。然而，从纯乙酸制备这种SDD可能是不利的，这是由于还含有高浓度的溶解分散聚合物的溶液的高粘度、期望赋形剂在乙酸中的较差溶解度、较差的雾化/干燥特性或乙酸的安全方面。

需要一种用于制备API和分散聚合物的喷雾干燥固体分散体的方法，所述方法允许在适中的温度下，即低于环境压力沸点的温度下，以足够高的浓度将API溶解在易于加工的喷雾干燥溶剂中，以实现SDD的经济产量。

发现了一种溶剂位移路线，所述路线涉及将API在乙酸中溶解至高浓度，从而提供具有相对高粘度的API于乙酸中的溶液，然后用具有相对低粘度并含有期望分散聚合物的优选喷雾干燥溶剂，例如甲醇、乙醇或丙酮，以一定比率稀释本API溶液，从而得到API于溶剂混合物中的亚稳态过饱和溶液，其含有分散聚合物并具有相当低的粘度并且可以有效地喷雾干燥。API于溶剂混合物中的亚稳态过饱和溶液意味着API以溶解状态存在于溶剂混合物中，不存在固体API。在过饱和溶液中，API的存在浓度高于热力学平衡浓度。

这种过饱和溶液不能通过简单地将API加入到溶剂混合物中来制备；它必须通过分别含有溶解的API和分散聚合物的两种溶剂的混合来生成。一个优点是，通过用优选的喷雾干燥溶剂稀释API于乙酸中的溶液，可以选择所得亚稳态过饱和溶液的粘度以使其与纯的优选喷雾干燥溶剂的粘度同等较低。溶剂位移路线的另一个优点是，相对于API在喷雾干燥溶液中的热力学最大溶解度，它实现了喷雾干燥溶液中的更高浓度的溶解API，从而对于API的SDD的制造，特别是对于典型的喷雾干燥溶剂中的溶解度相当低的这种API，提供了更高的喷雾干燥效率和更高的产量。喷雾干燥溶液中的较高的API和分散聚合物浓度也可以提高喷雾干燥颗粒的性质，例如较大的颗粒有利于剂型制造或产品回收。

本说明书中使用的缩写和定义

AA 活性剂

API活性药物成分

DISPPOL分散聚合物

冰乙酸 无水(脱水)乙酸，100％乙酸

HPMCAS 乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素，乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素，CAS 71138-97-1

MIXSOL2DISPPOL DISPPOL与第二溶剂SOL2的混合物

pKa有机布朗斯台德碱的碱性位点的pKa是这些碱性位点的一半被质子化时的pH。在低于这种碱性pKa的pH下，这些碱性位点的一半以上被质子化，即被离子化。碱性位点的这种pKa也被称为碱性pKa。与之相反，有机布朗斯台德酸的酸性位点的pKa是这些酸性位点的一半被去质子化，即被离子化的pH。在高于这种酸性pKa的pH下，这些酸性位点的一半以上被去质子化。酸性位点的这种pKa也被称为酸性pKa。

pKa值可以在互联网上获得，也可以通过模拟加公司(Simulations Plus,Inc.)(纳斯达克股票代码：SLP)的ADMET

PPO聚环氧丙烷

室温 约20℃

PXRD 粉末X射线衍射

SDD喷雾干燥固体分散体

SOL1 第一溶剂

SOL2 第二溶剂

SOLUTION1AA于第一溶剂SOL1中的溶液，任选地进一步包括DISPPOL

SUPSATSOL活性剂AA于溶剂混合物SOLMIX中的过饱和溶液，进一步包括DISPPOL

SOLMIX 在SOLUTION1和MIXSOL2DISPPOL或SOL2混合时获得的SOL1和SOL2的溶剂混合物

维生素E TPGS 托可索仑(INN)，维生素E D-ɑ-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯

wt％ 除非另有明确说明，否则本文中的任何wt％基于溶液或混合物的重量计

发明内容

本发明的主题是一种用于制备包括活性剂AA和分散聚合物DISPPOL的喷雾干燥固体分散体SDD的方法SPRAYDRY；

所述方法SPRAYDRY包括：

·提供AA于第一溶剂SOL1中的溶液SOLUTION1，

·将SOLUTION1与第二溶剂SOL2混合以提供溶液SUPSATSOL，

·在喷雾干燥器中喷雾干燥SUPSATSOL；

其中

AA是药物、药剂、药品、治疗剂、营养品或活性药物成分；

SUPSATSOL包括溶剂混合物SOLMIX和AA，其中SOLMIX是SOL1和SOL2的混合物；

SUPSATSOL是AA于SOLMIX中的过饱和溶液；

SUPSATSOL不含固体形式的AA；

在SOLUTION1与SOL2混合之前，DISPPOL含在SOLUTION1、SOL2或两者中，SOL1包括90至100wt％乙酸，其中wt％基于SOL1的重量计；

AA在SOL1、SOL2和SOLMIX中是稳定的。

具体实施方式

在本发明的意义上，过饱和是指在给定温度下，特别是在SUPSATSOL被送入喷雾干燥器时的SUPSATSOL的温度下，SOLMIX中的AA的浓度高于SOLMIX中的AA饱和溶液的浓度；因此SOLMIX中的AA的浓度高于SOLMIX中的AA的相应热力学平衡浓度。SUPSATSOL是AA于SOLMIX中的亚稳态过饱和溶液。在本发明的意义上，亚稳态意指在制备SUPSATSOL及其喷雾干燥之间，AA不会从SUPSATSOL中沉淀。

因此，AA以完全溶解状态存在于SUPSATSOL中。SUPSATSOL不含固体形式的AA。

优选地，SUPSATSOL只具有一个液相。

可以分别选择AA、SOLMIX和DISPPOL的量。SUPSATSOL中的AA的过饱和也可以相对于AA在SOLMIX中的溶解度来表达；在给定温度下，特别是在SUPSATSOL被送入喷雾干燥器时的SUPSATSOL的温度下，SUPSATSOL中的AA的浓度可以是SOLMIX中的AA饱和溶液的浓度的至少1.1倍，优选至少1.5倍，更优选至少2倍，甚至更优选至少5倍，尤其至少10倍。

AA在SUPSATSOL中的可能量可以为0.5wt％至10wt％，优选1wt％至7.5wt％，更优选1wt％至5wt％，其中wt％基于SUPSATSOL的重量计。

当在SOLUTION1与SOL2混合之前，DISPPOL包含在SOL2中时，DISPPOL与SOL2的这种混合物在本文中被称为MIXSOL2DISPPOL。

因此，

在一个实施例中，SUPSATSOL通过将SOLUTION1与MIXSOL2DISPPOL混合来制备，所述SOLUTION1是AA于SOL1中的溶液；

在另一个实施例中，SUPSATSOL通过将SOLUTION1与SOL2混合来制备，所述SOLUTION1是包括DISPPOL的AA于SOL1中的溶液；

在又一个实施例中，SUPSATSOL通过将SOLUTION1与MIXSOL2DISPPOL混合来制备，所述SOLUTION1是包括DISPPOL的AA于SOL1中的溶液；

优选地，SUPSATSOL通过将SOLUTION1与MIXSOL2DISPPOL混合来制备，所述SOLUTION1是AA于SOL1中的溶液。

SOLUTION1与MIXSOL2DISPPOL或与SOL2混合以制备SUPSATSOL可以以本领域技术人员已知的用于混合液体的任何方式进行，例如连续混合，例如通过如T形混合器等在线混合器，或通过例如在容器中分批混合。

在连续混合的情况下，SUPSATSOL的混合和喷雾干燥可以连续地且连贯地进行，即在混合和喷雾干燥之间没有任何的SUPSATSOL分离或保留。由此，SUPSATSOL的混合和喷雾干燥之间的时间可以很短，这一时间可以短至几毫秒到几秒；在SUPSATSOL的亚稳定性仅持续很短时间的情况下，这可能是有利的。

SOLUTION1与MIXSOL2DISPPOL或与SOL2混合以制备SUPSATSOL可以在以下条件下进行：

SOLUTION1的温度为4℃至环境压力下的SOLUTION1的沸点，优选4℃至低于环境压力下的SOLUTION1的沸点的温度，并且

MIXSOL2DISPPOL或SOL2的温度为4℃至环境压力下的MIXSOL2DISPPOL的沸点，优选4℃至低于环境压力下的MIXSOL2DISPPOL的沸点的温度；

优选地在以下条件下进行：

SOLUTION1的温度为4至60℃，优选室温至60℃，并且

MIXSOL2DISPPOL或SOL2的温度为4至60℃，优选室温至60℃。

SOLMIX是在SOLUTION1与MIXSOL2DISPPOL或SOL2混合时获得的SOL1和SOL2的溶剂混合物。

SDD是AA于DISPPOL中的喷雾干燥固体分散体。AA和DISPPOL优选地在SDD中均匀混合。

在AA于DISPPOL中的固体分散体中，AA可以均匀地并且优选地也以分子形式分散在DISPPOL中。AA和DISPPOL可以在SDD中形成固溶体。

AA在SDD中是无定形的或基本上无定形的；基本上是指至少80wt％，优选至少90wt％，更优选至少95wt％，甚至更优选至少98wt％，尤其至少99wt％的AA是无定形的；wt％基于SDD中的AA的总重量计。因此，SDD可能是无定形SDD。AA的无定形性质可以在通过粉末X射线衍射(PXRD)分析SDD时，x射线图案中没有尖锐的布拉格衍射峰来证明。x射线衍射仪的可能参数和设置为具有Cu-kα源的设备，改进的平行光束几何形状设置2θ3-40°，扫描速率2°/分钟，步长0.0°。SDD中的AA的无定形性质的另一个证据可能是单一的玻璃化转变温度(Tg)。单一的Tg也是无定形AA和聚合物的均匀混合物的证据。未经任何进一步样品制备的样品可以用于确定Tg，所述确定可以例如以调制模式在2.5℃/分钟的扫描速率、±1.5℃/分钟的调制和0至180℃的扫描范围下运行。AA的无定形性质表明，Tg等于纯DSISPPOL的Tg或在聚合物的Tg和AA的Tg之间。SDD的Tg通常类似于AA的Tg和DISPPOL的Tg的加权平均值。SDD是无定形的，或者SDD基本上也可以被称为ASD。

在给定温度下，特别是在SUPSATSOL被送入喷雾干燥器时的SUPSATSOL的温度下，SUPSATSOL中的DISPPOL的浓度可以高于或低于，优选低于SOLMIX中的DISPPOL的饱和浓度。

在一个实施例中，DISPPOL以溶解状态存在于SUPSATSOL中，分别选择DISPPOL和SOLMIX的量。

SUPSATSOL中的DISPPOL的量可以为0.5wt％至20wt％，优选1wt％至20wt％，更优选2.5wt％至15wt％，甚至更优选5wt％至10wt％，其中wt％基于SUPSATSOL的重量计。

SDD可以包括1至99wt％，优选10至95wt％，更优选10至80wt％，甚至更优选20至60wt％AA，所述wt％基于SDD的重量计。

SDD可以包括1至99wt％，优选20至90wt％，更优选40至80wt％DISPPOL，所述wt％基于SDD的重量计。

优选地，SDD中AA和DISPPOL的组合含量为65至100wt％，更优选67.5至100wt％，甚至更优选80至100wt％；尤其90至100wt％；更尤其95至100wt％；

wt％基于SDD的重量计；

在一个实施例中，SDD由AA和DISPPOL组成。

SDD中的AA与DISPPOL的相对量可以是50:1至1:50，优选25:1至1:25，更优选10:1至1:10(w/w)。

AA可以是任何生物活性化合物。可能期望将生物活性化合物施用于需要活性剂的患者。

AA可以是药物、药剂、药品、治疗剂、营养品或活性药物成分(API)。

AA可以是“小分子”，通常具有2000道尔顿或更小的分子量。

AA可以是碱性pK

在给定温度下，特别是在SUPSATSOL被送入喷雾干燥器时的SUPSATSOL的温度下，AA在SOL2中的溶解度可以为40mg/ml或更低。

AA可以是尼罗替尼。

AA可以是一种或多种活性剂；SDD可以含有一种或多种AA。

DISPPOL可以包括一种或多种分散聚合物，优选1、2、3或4种，更优选1、2或3种，甚至更优选1或2种分散聚合物。

DISPPOL可以是药学上可接受的分散聚合物。

合适的DISPPOL包含但不限于乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、羧甲基乙基纤维素(CMEC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚(乙烯基吡咯烷酮-共-乙酸乙烯酯)(PVP-VA)、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)(PMMAMAA)、聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)或其任何组合。

合适的PMMAMAA聚合物包含但不限于聚(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯)1:1共聚物(例如，

聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)可以是聚(甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯)1:1共聚物。

在一些实施例中，DISPPOL是HPMCAS或PVP-VA。

SOL1只具有一个液相。

SOL1可以包括90至100wt％，优选95至100wt％，更优选97.5至100wt％，甚至更优选98至100wt％，尤其99至100wt％乙酸，其中wt％基于SOL1的重量计。

优选地，SOL1由乙酸组成。SOL1可以是冰乙酸。

当SOL1包括少于100wt％乙酸时，则SOL1除了乙酸之外还可以包括另外的溶剂，例如水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、丙酮、2-丁酮、THF、乙酸甲酯、乙酸乙酯、二氯甲烷、1,3-二氧戊环或其混合物；

优选水、甲醇、丙酮或其混合物；

更优选水。

通过将AA溶解在SOL1中并任选地加入任何DISPPOL来制备SOLUTION1。

可以通过在4℃至环境压力下的SOL1的沸点的温度下，优选4℃至低于环境压力下的SOL1的沸点的温度，更优选在室温至60℃的温度下将AA溶解在SOL1中并任选地加入任何DISPPOL来制备SOLUTION1。

SOLUTION1中的AA在SOLUTION1中处于溶解状态，分别选择AA和SOL1的量。

在给定温度下，特别是在SOLUTION1分别与MIXSOL2DISPPOL或与SOL2混合以提供SUPSATSOL时的SOLUTION1的温度下，SOLUTION1中的AA的浓度低于SOL1中的AA的饱和浓度。

在一个实施例中，DISPPOL以溶解状态存在于SOLUTION1中，分别选择DISPPOL的量。

在给定温度下，特别是在SOLUTION1分别与MIXSOL2DISPPOL或与SOL2混合以提供SUPSATSOL时的SOLUTION1的温度下，SOLUTION1中的DISPPOL的浓度优选地低于SOL1中的DISPPOL的饱和浓度。

AA在SOL1中的典型溶解度可以是至少1wt％，优选至少2wt％，更优选至少5wt％，甚至更优选至少10wt％，尤其至少20wt％AA；其中wt％基于SOLUTION1的重量计；AA在SOL1中的溶解度优选地在4℃至环境压力下的SOL1的沸点，优选4℃至低于环境压力下的SOL1的沸点的温度，更优选室温至60℃的温度下；可以分别选择SOL1。

SOLUTION1中的AA的量的下限可以是至少0.5wt％，优选至少1wt％，更优选至少2.5wt％，甚至更优选至少5wt％，尤其至少7.5wt％，更尤其至少10wt％，甚至更尤其至少20wt％，特别至少30wt％，其中wt％基于SOLUTION1的重量计。

SOLUTION1中的AA的量可以至多50wt％，优选至多40wt％，甚至更优选至多35wt％，其中wt％基于SOLUTION1的重量计。

SOLUTION1中的AA的量的任何下限可以与SOLUTION1中的AA的量的任何上限组合。

例如，SOLUTION1中的AA的量可以为0.5至50wt％，优选0.5至40wt％，更优选0.5至35wt％，其中wt％基于SOLUTION1的重量计。

SOL2只具有一个液相。

SOL2是常用于喷雾干燥的溶剂。

SOL2可以包括甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、丙酮、2-丁酮、THF、乙酸甲酯、乙酸乙酯、二氯甲烷、1,3-二氧戊环或其混合物。

SOL2可以包括一定量的水，使得SOL2保持只具有一个液相。水在SOL2的可能非水溶剂中的溶解度是已知的。取决于可能的非水溶剂SOL2，SOL2可以包括25wt％或更少的水，wt％基于SOL2的重量计。

优选地，SOL2包括甲醇、乙醇、丙酮或其混合物，其中优选地，SOL2包括0至25wt％水，wt％基于SOL2的重量计。

更优选地，SOL2是甲醇、丙酮或其混合物，其中优选地，SOL2包括0至25wt％水，wt％基于SOL2的重量计。

甚至更优选地，SOL2是甲醇，其中优选地，SOL2包括0至25wt％水，wt％基于SOL2的重量计。

通过将DISPPOL与SOL2混合来制备MIXSOL2DISPPOL。

可以通过在4℃至环境压力下的SOL2的沸点的温度下，优选4℃至低于环境压力下的SOL2的沸点的温度，更优选在室温至60℃的温度下将DISPPOL与SOL2混合来制备MIXSOL2DISPPOL。

在一个实施例中，DISPPOL以溶解状态存在于MIXSOL2DISPPOL中，分别选择DISPPOL的量。

在给定温度下，特别是在MIXSOL2DISPPOL与SOLUTION1混合以提供SUPSATSOL时的MIXSOL2DISPPOL的温度下，MIXSOL2DISPPOL中的DISPPOL的浓度优选地分别低于SOL2中的DISPPOL的饱和浓度。

SOL2在环境压力下的沸点可以为115℃或更低。

MIXSOL2DISPPOL或SOLUTION1中的DISPPOL的量可以为0.5wt％至20wt％，优选1wt％至20wt％，更优选2.5wt％至15wt％，甚至更优选5wt％至10wt％，其中wt％分别基于MIXSOL2DISPPOL或SOLUTION1的重量计。

在给定温度下，特别是在SOLUTION1与MIXSOL2DISPPOL或与SOL2混合以提供SUPSATSOL时的SOLUTION1的温度下，AA在SOL1中的溶解度比AA在SOL2中的溶解度高至少5倍，优选至少10倍，更优选至少50倍，甚至更优选至少100倍；可以分别选择SOL1和SOL2。

当通过将SOLUTION1与MIXSOL2DISPPOL或与SOL2混合来制备SUPSATSOL时，SOL1:SOL2的量的比率(w:w)可以是1:1至1:20，优选1:2至1:20，更优选1:5至1:20，甚至更优选1:8至1:20，尤其1:8至1:15，更尤其1:8至1:10。

SOLMIX中的SOL1的量的下限可以是5wt％，优选6wt％，更优选7.5wt％，wt％基于SOLMIX的重量计。

SOLMIX中的SOL1的量的上限可以是50wt％，优选33wt％，更优选25wt％，甚至更优选20wt％，尤其15wt％，更尤其10wt％，其中wt％基于SOLMIX的重量计。

对于SOLMIX中的SOL1的量的范围，任何下限可以与任何上限组合，例如SOLMIX中的SOL1的量可以为5至50wt％，优选5至33wt％，更优选5至25wt％，甚至更优选5至20wt％，尤其5至15wt％，更尤其5至10wt％，wt％基于SOLMIX的重量计。

可以将SUPSATSOL送入喷雾干燥器中，SUPSATSOL的温度为至多环境压力下的SUPSATSOL的沸点；优选4℃至环境压力下的SUPSATSOL的沸点的温度，优选4℃至低于环境压力下的SUPSATSOL的沸点的温度，更优选室温至60℃。在本发明的上下文中，术语“SUPSATSOL可以以SUPSATSOL的温度送入喷雾干燥器中”意指“SUPSATSOL以SUPSATSOL的温度喷雾干燥”。

喷雾干燥器中的SUPSATSOL的喷雾干燥会蒸发SOL1和SOL2。

以下温度可以相同或不同：

·用于制备SOLUTION1的温度，

·用于制备MIXSOL2DISPPOL的温度，

·用于制备SUPSATSOL的温度，和

·用于将SUPSATSOL送入喷雾干燥器的温度

它们可以为室温至60℃；

优选地，

·用于制备SOLUTION1的温度可以为室温到60℃，

·用于制备MIXSOL2DISPPOL的温度可以为室温，

·用于制备SUPSATSOL的温度为室温至60℃，并且

·用于将SUPSATSOL送入喷雾干燥器的温度可以为室温至60℃。

喷雾干燥可以在入口温度为80至165℃的情况下进行。

喷雾干燥可以在出口温度等于或低于SOLMIX中中的具有最高沸点的溶剂的沸点的情况下进行。

喷雾干燥可以用任何常用于喷雾干燥的惰性气体，例如氮气进行。

SUPSATSOL可以进一步包括表面活性剂SURF。

在制备SUPSATSOL之前，SURF可以与SUPSATSOL混合，或者SURF可以与SOLUTION1、MIXSOL2DISPPOL、SOL1或SOL2混合。

SURF可以是例如脂肪酸和烷基磺酸盐；多库酯钠(可购自密苏里州圣路易斯的万灵科特种化学(Mallinckrodt Spec.Chern.))，和聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯(

SURF的量可以为至多10wt％，wt％基于SDD的重量计。

SUPSATSOL可以进一步包括药学上可接受的赋形剂，例如填充剂、崩解剂、颜料、粘合剂、润滑剂、调味剂等，其可以用于常规目的，并且以本领域技术人员已知的典型量使用。

SUPSATSOL的粘度可以比DISPPOL于SOL1中的混合物的粘度低至少2倍，优选至少3倍，所述混合物的DISPPOL浓度与SUPSATSOL中的DISPPOL浓度相同。

SUPSATSOL的粘度可以比SOLUTION1的粘度低至少2倍，优选至少3倍。

在SUPSATSOL喷雾干燥后，SDD可进行第二次干燥，以减少SDD中的任何残留SOL1或SOL2的量。可以使用盘式干燥器或技术人员已知的用于干燥固体的任何搅拌干燥器进行二次干燥。

优选地，最终的SDD可以具有5000ppm或更低、优选500ppm或更低、更优选100ppm或更低的SOL1含量。

优选地，最终的SDD可以具有5000ppm或更低、优选500ppm或更低、更优选100ppm或更低的SOL2含量。

本发明的另一个主题是喷雾干燥固体分散体SDD；其中SDD可通过方法SPRAYDRY获得；

其中SDD和SPRAYDRY以及它们的所有实施例如本文所定义。

实例

材料和缩写

cP 厘泊，厘泊等于SI毫帕斯卡秒(mPa·s)

HPMCAS-MG

(a)20℃下的氢氧化钠水溶液的2w/w％溶液的粘度

(b)HPMCAS的Tg通过DSC实验在以下测试条件下确定：

设备：DSC Q2000(日本的TA仪器)

加热速率：10℃/分钟

涉及第二次加热运行

N

样本量3mg

(c)wt％基于HPMCAS的重量计

尼罗替尼 CAS 641571-10-0；尼罗替尼，游离碱，>99％，购自LC实验室(LCLaboratories)，Woburn,MA 01801,USA。除非另有明确说明，否则术语“尼罗替尼”在所有实例中都指游离碱形式。

尼洛替尼具有两种碱性pKA：一种碱性pKA为2.1，另一种碱性pKA为5.4。

在这些碱性pKA中的每一种下，相应碱性位点的一半被质子化。

PVP-VA64

方法

尼罗替尼的溶解度确定

在相应温度下，在相应溶剂中用过量的晶体尼罗替尼制备尼罗替尼的饱和溶液，并搅拌24小时，获得尼罗替尼于溶剂中的混悬液，其中尼罗替尼饱和。混悬液通过1微米玻璃过滤器过滤。通过重量分析法(称重)分析滤液(其为饱和溶液)来确定晶体溶解度。

细节和结果在表1中给出。

(1)溶解度按以下条件给出

·每ml饱和溶液的尼洛替尼的mg数

·尼洛替尼的wt％基于饱和溶液的重量计

wt％和mg/mL值没有精确比对，因为它们是分别测量的。如有疑问，以wt％值为准。

聚合物于溶剂中的溶液的粘度

通过将400g溶剂加入到设定为20℃的500mL夹套容器中，将聚合物搅拌到溶剂中至0-20wt％的数个重量百分比，并用Hydramotion ReactaVisc粘度计(英国约克郡的海默生有限公司(Hydramotion Ltd.))测量每个重量百分比的粘度，来测量聚合物于溶剂中的溶液的粘度。基于聚合物于溶剂中的溶液的重量计，内插9wt％聚合物的粘度。

表2示出了相应溶剂中的9wt％聚合物的内插粘度[cP]。

实例1——使用溶剂位移提高甲醇:乙酸中的尼罗替尼浓度

溶剂位移路线如下进行：

通过将0.521g尼洛替尼溶解在2.10g乙酸中，在40℃下制备尼洛替尼于冰乙酸中的19.9wt％溶液。在40℃下，将0.218g这种溶液加入到1.80g甲醇中，得到2.15wt％尼洛替尼于91.2:8.8(w:w)甲醇:乙酸中的过饱和溶液。使用这种溶剂位移程序的这种尼罗替尼于SOLMIX中的最终过饱和溶液保持可见地澄清，在至少4小时内没有任何固体沉淀。在7.5小时观察到可见固体。

作为对照，还制备了尼罗替尼于89.5:10.5(w:w)甲醇:乙酸中的2.06wt％混合物；在40℃下，将尼罗替尼直接称重到89.5:10.5(w:w)甲醇:乙酸中。对照混合物产生可见的浆液，即未溶解的尼罗替尼的混悬液，而经由溶剂位移路线制备的最终过饱和溶液是可见地澄清的，在至多4小时内没有任何未溶解的固体。

·SOL1：冰乙酸

·SOL2：甲醇

·SOLMIX：乙酸和甲醇的混合物，基于SOLMIX的重量计，含大约9wt％乙酸。

实例2——在HPMCAS-MG聚合物的存在下使用溶剂位移提高甲醇:乙酸中的尼罗替尼浓度

溶剂位移路线如下进行：

通过将0.521g尼洛替尼溶解在2.10g乙酸中，在40℃下制备尼洛替尼于冰乙酸中的19.9wt％溶液。

通过将0.643g HPMCAS-MG溶解在8.86g甲醇中，在室温下制备HPMCAS-MG于甲醇中的6.77wt％溶液。然后，将这种溶液加热至40℃。

将0.217g 40℃的尼洛替尼于乙酸中的溶液加入到1.81g 40℃的HPMCAS-MG于甲醇中的溶液中，得到40℃的2.13wt％尼洛替尼于85.0:8.8:6.2(w:w:w)甲醇:乙酸:HPMCAS-MG中的最终过饱和溶液。尼洛替尼于SOLMIX中的最终过饱和溶液保持可见地澄清，在至少22小时内没有任何固体沉淀。

·SOL1：冰乙酸

·SOL2：甲醇

·SOLMIX：乙酸和甲醇的混合物，基于SOLMIX的重量计，含大约9wt％乙酸。

实例3——在PVP-VA64聚合物的存在下使用溶剂位移提高甲醇:乙酸中的尼罗替尼浓度

溶剂位移路线如下进行：

通过将0.521g尼洛替尼溶解在2.10g乙酸中，在40℃下制备尼洛替尼于冰乙酸中的19.9wt％溶液。通过将0.651g聚合物溶解在9.24g甲醇中，在室温下制备PVP-VA64于甲醇中的6.58wt％溶液，然后加热至40℃。

将0.223g 40℃的尼洛替尼乙酸溶液加入到1.80g 40℃的PVP-VA64甲醇溶液中，得到40℃的2.19wt％尼洛替尼于85.0:9.0:6.0(w:w:w)甲醇:乙酸:PVP-VA64中的最终过饱和溶液。尼洛替尼于SOLMIX中的最终过饱和溶液保持可见地澄清，在至少2小时内没有任何固体沉淀。在4小时观察到可见固体。

·SOL1：冰乙酸

·SOL2：甲醇

·SOLMIX：乙酸和甲醇的混合物，基于SOLMIX的重量计，含大约10wt％乙酸。

实例4——使用溶剂位移的尼罗替尼/HPMCAS SDD

溶剂位移路线如下进行：

在室温下，将7.5g HPMCAS-MG混合在90g甲醇中，得到7.7wt％溶液。

在50℃下，将2.5g尼洛替尼溶解在10g冰乙酸中，得到20wt％溶液。

在室温搅拌条件下，在2分钟内将温度为50℃的尼洛替尼于冰乙酸中的溶液加入到HPMCAS-MG于甲醇中混合物中，得到尼洛替尼于SOLMIX(其为9:1(w:w)甲醇:乙酸)中的最终过饱和溶液SUPSATSOL。最终过饱和溶液的尼罗替尼浓度为2.27wt％，而HPMCAS-MG浓度为6.82wt％。过饱和溶液在喷雾前继续搅拌大约10分钟，它不含固体形式的尼罗替尼，而是含有完全溶解状态的尼罗替尼，并且它只具有一个液相。

为了喷雾，在室温下使用蠕动泵将具有室温的过饱和溶液泵入实验室规模的0.3m直径的不锈钢喷雾干燥室中。过饱和溶液的流动速率为20克/分钟。雾化是通过由喷雾系统公司(Spraying Systems Company)，Glendale Heights,IL 60187-7901,United States制造的具有1650空气帽和54液体帽的双流体喷嘴1/4J系列进行的。将加热的氮气以130℃的温度和500克/分钟的流动速率引入0.3m直径的不锈钢喷雾干燥室。离开所述室的气体的出口温度为45-48℃。喷雾干燥提供了SDD，使用旋风分离器来从气流中分离出固体颗粒，从而收集所述SDD。

·SOL1：冰乙酸

·SOL2：甲醇

·SOLMIX：乙酸和甲醇的混合物，基于SOLMIX的重量计，含10wt％乙酸。

SDD是无定形的。