一种药物制剂及其制备方法

本发明涉及一种GABA

载药脂肪乳含有大量的脂质成分，有利于细菌繁殖，临床使用过程中，当用注射器从无菌容器中抽取药液时，或其它可能会因某些偶然的非无菌操作导致药物染菌，而带来一定染菌风险。

CN201580001777公开了含一种GABA

因此，需要一种对非故意污染情况下细菌繁殖不敏感的含化合物(I)的药物制剂。

发明内容

本发明提供了一种稳定、安全性好的含GABA

本发明的药物制剂，含有0.01w/v％～5w/v％的活性成分以及0.005w/v％～0.1w/v％的抑菌剂，所述的活性成分为通式(I)所述化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐或前药，

其中R

所述式(I)化合物的前药选自如下式(II)所述化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐：

所述药学上可接受的盐指式(II)化合物与金属阳离子结合形成的盐，例如钠盐、钾盐。

在一些实施例中，R

在一些实施例中，通式(I)所述化合物选自以下结构之一：

在一些实施例中，选自以下结构之一：

关于本发明的药物制剂的优选方案，所述的药物制剂为脂肪乳剂，其包含：

(1)通式(I)化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐或前药，其含量为0.01w/v％～5w/v％；优选0.05w/v％～2.5w/v％；进一步优选0.1w/v％～2w/v％；

(2)油性成分，其含量为5w/v％～30w/v％；优选5w/v％～25w/v％；进一步优选10w/v％～25w/v％；

(3)乳化剂，其含量为0.1w/v％～5w/v％；优选0.2w/v％～3w/v％；进一步优选0.2w/v％～2w/v％；

(4)渗透压调节剂，其含量为0～10w/v％；优选0～5w/v％；进一步优选0～4w/v％；

(5)抑菌剂，其含量为0.0005％～0.1％；优选0.001％～0.05％；进一步优选0.001w/v％～0.03w/v％。

在一些实施例中，所述的油性成分可以选自大豆油、橄榄油、鱼油、亚麻油、中链甘油三酸酯、结构甘油三酯中的任一种或任几种任意比例的混合物；优选自大豆油、橄榄油、中链甘油三酸酯、结构甘油三酯中的任一种或任几种任意比例的混合物；更优选自大豆油、中链甘油三酸酯、结构甘油三酯中的任一种或任几种任意比例的混合物；进一步优选自大豆油、中链甘油三酸酯的任一种或两种任意比例的混合物。

结构甘油三酯是指通过化学法或生物酶法一定手段改变甘油骨架上脂肪酸组成或位置的分布，使其具有特定分子结构和功能的甘油三酯。

中链甘油三酸酯，也称为中链脂肪酸甘油三酯，是指由1分子甘油和3分子中链脂肪酸构成，其中链脂肪酸碳链上碳原子数为6-10的脂肪酸，代表性的主要成分是 辛酸(C8，8个碳原子数)和癸酸(C10，10个碳原子数)。

在一些实施例中，乳化剂成分选自泊洛沙姆、吐温-80、聚乙二醇15羟基硬脂酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、蛋黄卵磷脂或大豆卵磷脂中的任一种或任几种任意比例的混合物；优选自泊洛沙姆、蛋黄卵磷脂或大豆卵磷脂中的任一种或任几种任意比例的混合物；更优选自大豆磷脂或蛋黄卵磷脂中的任一种或两种任意比例的混合物。

在一些实施例中，抑菌剂成分选自辛酸钠、苯甲酸、苯甲醇、苯甲酸钠、苯甲酸甲酯、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、焦性没食子酸酯、乙二胺四乙酸或乙二胺四乙酸盐(如依地酸二钠、依地酸钙、依地酸钙钠等)中的任一种或任几种任意比例的混合物；更优选自苯甲醇、苯甲酸钠、焦亚硫酸钠、乙二胺四乙酸或乙二胺四乙酸盐(如依地酸二钠、依地酸钙、依地酸钙钠等)中的任一种或任几种任意比例的混合物，进一步优选自乙二胺四乙酸、依地酸二钠或依地酸钙钠中的任一种或任几种任意比例的混合物。

在一些实施例中，渗透压调节剂选自甘油、糖类或糖醇类中的任一种或任几种任意比例的混合物，优选甘油、葡萄糖、果糖，麦牙糖、聚乙二醇、山梨醇、丙二醇、木糖醇或甘露醇中的任一种或任几种任意比例的混合物，优选甘油、聚乙二醇或甘露醇中的任一种或任几种任意比例的混合物，进一步优选甘油。

本发明的药物制剂除了活性剂式(I)化合物、油性成分、乳化剂、抑菌剂、渗透压调节剂外，还可以含有pH调节剂，pH调节剂选自所氢氧化钠、氢氧化钾、三乙醇胺、盐酸、磷酸、枸橼酸、醋酸或苹果酸中的任一种或任几种，优选氢氧化钠、氢氧化钾、三乙醇胺、磷酸、枸橼酸或或盐酸中的任一种或任几种任意比例的混合物，进一步优选氢氧化钠或盐酸中的任一种或任几种任意比例的混合物。所述药物制剂的pH为3.0～10.0，优选4.0～9.0，进一步优选6.0～9.0。

本发明的药物制剂除了活性剂式(I)化合物、油性成分、乳化剂、抑菌剂、渗透压调节剂外及pH调节剂外，还可以根据需要将用于改进乳剂稳定性的稳定剂加入本发明的药物制剂中，也可将常用的表面活性剂等用作稳定剂。所述稳定剂的含量范围基于本发明的脂肪乳剂制剂为0～2％(w/v)，如现在脂肪乳注射剂常用稳定剂油酸、油酸钠，但不仅限于此。

本发明关于药物制剂的优选方案，所述的脂肪乳剂，包含：

(1)式(I)的活性成分，其含量为0.1w/v％～2w/v％；

(2)大豆油或中链甘油三酸酯中的任一种或两种任意比例的混合物，其含量为10w/v％～20w/v％；

(3)蛋黄卵磷脂，其含量为0.2w/v％～2w/v％；

(4)依地酸二钠或依地酸钙钠或焦亚硫酸钠或苯甲醇中的任一种或两种任意比例的混合物，其含量为0.001w/v％～0.03w/v％；

(5)甘油，其含量为1w/v％～4w/v％

(6)油酸或油酸钠中的任一种或两种任意比例的混合物，其含量为0.01w/v％～2w/v％；

本发明关于药物制剂的优选方案，所述脂肪乳剂的pH为3.0～10.0，优选4.0～9.0，进一步优选6.0～9.0。

本发明药物制剂的制备方法，包括如下步骤：

(1)油相制备：在惰性气体环境下，将乳化剂、式(I)化合物加入油性组分中，搅拌均匀作为油相；

(2)水相制备：在惰性气体环境下，将渗透压调节剂、稳定剂、抑菌剂加入适量的注射用水中搅拌均匀，作为水相；

(3)制剂制备：在惰性气体环境下，搅拌下将油相缓缓加入水相混合得初乳。经高压均质机反复均质至乳粒合格，过滤，灌封后，灭菌，冷却后即得本发明所述药物制剂。

本发明药物制剂的pH值通常可调整为6.0～9.0，所述的制备方法中，搅拌的方式及转速、时间根据需要而进行控制，初乳制备时优选高剪切混合乳化机，这种选择可以根据需要而进行，对于高压均质机匀化时，匀化的条件和时间是本领域技术人员所熟知的，只要匀化后的乳粒平均粒径不得过300nm，95％的颗粒粒径不得过1.5μm。所述的灭菌可通过高压蒸汽灭菌、热水浸灭菌、喷淋灭菌等，作为更优选的灭菌工艺例子，可利用高压蒸汽灭菌(例如，121℃，12分钟)。

在本发明的制备方法中，所述惰性气体选自但不限于氮气。

本发明采用的制备方法，其显著的特征是通式(I)所述化合物在油性成分和乳化剂中分散均匀并被油相包裹，然后加入含抑菌剂的水相，所制成的水包油脂肪乳剂稳定性良好，临床安全性好，经过加速及长期稳定性试验证明本品质量稳定，有利于规模化生产和保证临床用药安全。

本发明所得的药物制剂，可显著降低临床使用过程中的可能会因某些偶然的非无菌操作导致药物染菌风险，提高临床使用安全性。

本发明还提供了本发明的药物制剂在制备用于诱导和维持动物或者人类的麻醉、促进动物或者人类的镇静催眠、治疗和/或预防焦虑、抑郁、失眠、恶心、呕吐、偏头痛、精神分裂、惊厥和癫痫药物中的应用。

除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。

“w/v”是指质量体积百分含量，即“各组分的重量(g)/分装前溶液体积(ml)”。

图1.实施例3制备样品中5种试验菌生长曲线。

图2.实施例4制备样品中5种试验菌生长曲线。

以下通过具体实施例详细说明本发明的实施过程和产生的有益效果，旨在帮助本领域技术人员更好地理解本发明的实质和特点，不作为对本申请可实施范围的限定。

本发明所需的化合物的制备，均按照专利申请CN201580001777中公开的方法进行制备。

实施例1

配方如下：

称取注射用大豆油(供注射用)(来源：辽宁新兴药业股份有限公司)、中链甘油三酸酯(来源：辽宁新兴药业股份有限公司)，在氮气保护下混合，加热至约50℃，高速搅拌下加入蛋黄卵磷脂(Lipoid E80)(来源：德国Lipoid GmbH)、油酸(来源：德国Lipoid GmbH)、化合物1，搅拌均匀，控制温度为55～75℃作为油相；将依地酸二钠(来源：湖南尔康制药股份有限公司)、甘油(供注射用)[来源：禾大西普化学(四川)有限公司]加入适量注射用水中，混合，用氢氧化钠(来源：湖南尔康制药股份有限公司)调节水相pH值至10.10，控制温度为55～75℃作为水相。在高速搅拌(高剪切混合乳化机，IKA生产)下将油相加入水相中制成初乳，经高压均质机(GEA Niro生产)反复均质，检查乳粒符合要求，乳液过滤后通氮灌封，蒸汽灭菌器中灭菌，

配方如下：

称取注射用大豆油(供注射用)(来源：辽宁新兴药业股份有限公司)，在氮气保护下加热至约50℃，高速搅拌下加入蛋黄卵磷脂(Lipoid E80)(来源：德国Lipoid GmbH)、化合物2，搅拌均匀，控制温度为55～75℃作为油相；将依地酸钙钠(来源：湖南尔康制药股份有限公司)、甘油(供注射用)[来源：禾大西普化学(四川)有 限公司]、油酸钠(来源：德国Lipoid GmbH)加入适量注射用水中，混合，用氢氧化钠(来源：湖南尔康制药股份有限公司)调节水相pH值至9.82，控制温度为55～75℃作为水相。在高速搅拌(高剪切混合乳化机，IKA生产)下将油相加入水相中制成初乳，经高压均质机(GEA Niro生产)反复均质，检查乳粒符合要求，乳液过滤后通氮灌封，蒸汽灭菌器中灭菌，冷却，检查合格后即得含化合物2的乳状注射液。

实施例3

配方如下：

称取注射用大豆油(供注射用)(来源：辽宁新兴药业股份有限公司)、中链甘油三酸酯(来源：辽宁新兴药业股份有限公司)，在氮气保护下混合，加热至约50℃，高速搅拌下加入蛋黄卵磷脂(Lipoid E80)(来源：德国Lipoid GmbH)、化合物3，搅拌均匀，控制温度为55～75℃作为油相；将依地酸二钠(来源：湖南尔康制药股份有限公司)、甘油(供注射用)[来源：禾大西普化学(四川)有限公司]、油酸钠(来源：德国Lipoid GmbH)加入适量注射用水中，混合，用氢氧化钠(来源：湖南尔康制药股份有限公司)调节水相pH值至9.91，控制温度为55～75℃作为水相。在高速搅拌(高剪切混合乳化机，IKA生产)下将油相加入水相中制成初乳，经高压均质机(GEA Niro生产)反复均质，检查乳粒符合要求，乳液过滤后通氮灌封，蒸汽灭菌器中灭菌，冷

按如下配方制备不含抑菌剂的药物制剂：

称取注射用大豆油(供注射用)(来源：辽宁新兴药业股份有限公司)、中链甘油三酸酯(来源：辽宁新兴药业股份有限公司)，在氮气保护下混合，加热至约50℃，高速搅拌下加入蛋黄卵磷脂(Lipoid E80)(来源：德国Lipoid GmbH)、化合物3，搅拌均匀，控制温度为55～75℃作为油相；将甘油(供注射用)[来源：禾大西普化学(四川)有限公司]、油酸钠(来源：德国Lipoid GmbH)加入适量注射用水中，混合，用氢氧化钠(来源：湖南尔康制药股份有限公司)调节水相pH值至9.95，控制温度为55～75℃作为水相。在高速搅拌(高剪切混合乳化机，IKA生产)下将油相加入水相中制成初乳，经高压均质机(GEA Niro生产)反复均质，检查乳粒符合要求，乳液过滤后通氮灌封，蒸汽灭菌器中灭菌，冷却，检查合格后即得含化合物3的乳状注射液。。

实施例5

配方如下：

称取注射用大豆油(供注射用)(来源：辽宁新兴药业股份有限公司)、中链甘油三酸酯(来源：辽宁新兴药业股份有限公司)，在氮气保护下混合，加热至约50℃，高速搅拌下加入蛋黄卵磷脂(Lipoid E80)(来源：德国Lipoid GmbH)、化合物3，搅拌均匀，控制温度为55～75℃作为油相；将依地酸钙钠(来源：湖南尔康制药股份有限公司)、甘油(供注射用)[来源：禾大西普化学(四川)有限公司]、油酸钠(来源：德国Lipoid GmbH)加入适量注射用水中，混合，用氢氧化钠(来源：湖南尔康制药股份有限公司)调节水相pH值至9.87，控制温度为55～75℃作为水相。在高速搅拌(高剪切混合乳化机，IKA生产)下将油相加入水相中制成初乳，经高压均质机(GEA Niro生产)反复均质，检查乳粒符合要求，乳液过滤后通氮灌封，蒸汽灭菌器中灭菌，冷

配方如下：

称取注射用大豆油(供注射用)(来源：辽宁新兴药业股份有限公司)、中链甘油三酸酯(来源：辽宁新兴药业股份有限公司)，在氮气保护下混合，加热至约50℃，高速搅拌下加入蛋黄卵磷脂(Lipoid E80)(来源：德国Lipoid GmbH)、化合物3，搅拌均匀，控制温度为55～75℃作为油相；将依地酸二钠(来源：湖南尔康制药股份有限公司)、甘油(供注射用)[来源：禾大西普化学(四川)有限公司]、油酸钠(来源：德国Lipoid GmbH)加入适量注射用水中，混合，用氢氧化钠(来源：湖南尔康制药股份有限公司)调节水相pH值至9.69，控制温度为55～75℃作为水相。在高速搅拌(高剪切混合乳化机，IKA生产)下将油相加入水相中制成初乳，经高压均质机(GEA Niro 生产)反复均质，检查乳粒符合要求，乳液过滤后通氮灌封，蒸汽灭菌器中灭菌，冷却，检查合格后即得含化合物3的乳状注射液。

实施例7

配方如下：

称取注射用大豆油(来源：辽宁新兴药业股份有限公司)，在氮气保护下混合，加热至约50℃，高速搅拌下加入蛋黄卵磷脂(Lipoid E80)(来源：德国Lipoid GmbH)、化合物5，搅拌均匀，控制温度为55～75℃作为油相；将依地酸钙钠(来源：湖南尔康制药股份有限公司)、甘油(供注射用)[来源：禾大西普化学(四川)有限公司]、油酸钠(来源：德国Lipoid GmbH)加入适量注射用水中，混合，用氢氧化钠(来源：湖南尔康制药股份有限公司)调节水相pH值至10.05，控制温度为55～75℃作为水相。在高速搅拌(高剪切混合乳化机，IKA生产)下将油相加入水相中制成初乳，经高压均质机(GEA Niro生产)反复均质，检查乳粒符合要求，乳液过滤后通氮灌封，

配方如下：

称取注射用大豆油(供注射用)(来源：辽宁新兴药业股份有限公司)、中链甘油三酸酯(来源：辽宁新兴药业股份有限公司)，在氮气保护下混合，加热至约50℃，高速搅拌下加入蛋黄卵磷脂(Lipoid E80)(来源：德国Lipoid GmbH)、化合物3，搅拌均匀，控制温度为55～75℃作为油相；将焦亚硫酸钠(来源：湖南尔康制药股份有限公司)、甘油(供注射用)[来源：禾大西普化学(四川)有限公司]、油酸钠(来源：德国Lipoid GmbH)加入适量注射用水中，混合，用氢氧化钠(来源：湖南尔康制药股份有限公司)调节水相pH值至9.99，控制温度为55～75℃作为水相。在高速搅拌(高剪切混合乳化机，IKA生产)下将油相加入水相中制成初乳，经高压均质机(GEA Niro生产)反复均质，检查乳粒符合要求，乳液过滤后通氮灌封，蒸汽灭菌器中灭菌，冷

配方如下：

称取注射用大豆油(供注射用)(来源：辽宁新兴药业股份有限公司)、中链甘油三酸酯(来源：辽宁新兴药业股份有限公司)，在氮气保护下混合，加热至约50℃，高速搅拌下加入蛋黄卵磷脂(Lipoid E80)(来源：德国Lipoid GmbH)、化合物3，搅拌均匀，控制温度为55～75℃作为油相；将依地酸二钠(来源：湖南尔康制药股份有限公司)、甘油(供注射用)[来源：禾大西普化学(四川)有限公司]、油酸钠(来源： 德国Lipoid GmbH)加入适量注射用水中，混合，用氢氧化钠(来源：湖南尔康制药股份有限公司)调节水相pH值至9.89，控制温度为55～75℃作为水相。在高速搅拌(高剪切混合乳化机，IKA生产)下将油相加入水相中制成初乳，经高压均质机(GEA Niro生产)反复均质，检查乳粒符合要求，乳液过滤后通氮灌封，蒸汽灭菌器中灭菌，冷却，检查合格后即得含化合物3的乳状注射液。

实施例50

配方如下：

称取注射用大豆油(供注射用)(来源：辽宁新兴药业股份有限公司)、中链甘油三酸酯(来源：辽宁新兴药业股份有限公司)，在氮气保护下混合，加热至约50℃，高速搅拌下加入蛋黄卵磷脂(Lipoid E80)(来源：德国Lipoid GmbH)、化合物3，搅拌均匀，控制温度为55～75℃作为油相；将苯甲醇(来源：湖南尔康制药股份有限公司)、甘油(供注射用)[来源：禾大西普化学(四川)有限公司]、油酸钠(来源：德国Lipoid GmbH)加入适量注射用水中，混合，用氢氧化钠(来源：湖南尔康制药股份有限公司)调节水相pH值至9.49，控制温度为55～75℃作为水相。在高速搅拌(高剪切混合乳化机，IKA生产)下将油相加入水相中制成初乳，经高压均质机(GEA Niro生产)反复均质，检查乳粒符合要求，乳液过滤后通氮灌封，蒸汽灭菌器中灭菌，冷却，检查合格后即得含化合物3的乳状注射液。

实施例11

配方如下：

称取注射用大豆油(供注射用)(来源：辽宁新兴药业股份有限公司)、中链甘油三酸酯(来源：辽宁新兴药业股份有限公司)，在氮气保护下混合，加热至约50℃，高速搅拌下加入蛋黄卵磷脂(Lipoid E80)(来源：德国Lipoid GmbH)、油酸(来源：德国Lipoid GmbH)、化合物3，搅拌均匀，控制温度为55～75℃作为油相；将焦亚硫酸钠(来源：湖南尔康制药股份有限公司)、甘油(供注射用)[来源：禾大西普化学(四川)有限公司]加入适量注射用水中，混合，用氢氧化钠(来源：湖南尔康制药股份有限公司)调节水相pH值至9.75，控制温度为55～75℃作为水相。在高速搅拌(高剪切混合乳化机，IKA生产)下将油相加入水相中制成初乳，经高压均质机(GEA Niro生产)反复均质，检查乳粒符合要求，乳液过滤后通氮灌封，蒸汽灭菌器中灭菌，冷却，检查合格后即得含化合物3的乳状注射液。

实施例12

配方如下：

称取注射用大豆油(供注射用)(来源：辽宁新兴药业股份有限公司)，在氮气保护下加热至约50℃，高速搅拌下加入蛋黄卵磷脂(Lipoid E80)(来源：德国Lipoid GmbH)、油酸(来源：德国Lipoid GmbH)、化合物4，搅拌均匀，控制温度为55～75℃作为油相；将乙二胺四乙酸(来源：成都市科隆化学品有限公司)、甘油(供注射用)[来源：禾大西普化学(四川)有限公司]加入适量注射用水中，混合，用氢氧化钠(来源：湖南尔康制药股份有限公司)调节水相pH值至9.98，控制温度为55～75℃作为水相。在高速搅拌(高剪切混合乳化机，IKA生产)下将油相加入水相中制成初乳，经高压均质机(GEA Niro生产)反复均质，检查乳粒符合要求，乳液过滤后通氮灌封，蒸汽灭菌器中灭菌，冷却，检查合格后即得含化合物4的乳状注射液。

实施例13

配方如下：

称取注射用大豆油(供注射用)(来源：辽宁新兴药业股份有限公司)、中链甘油三酸酯(来源：辽宁新兴药业股份有限公司)，在氮气保护下混合，加热至约50℃，高速搅拌下加入蛋黄卵磷脂(Lipoid E80)(来源：德国Lipoid GmbH)、油酸(来源：德国Lipoid GmbH)、化合物5，搅拌均匀，控制温度为55～75℃作为油相；将焦亚硫酸钠(来源：湖南尔康制药股份有限公司)、甘油(供注射用)[来源：禾大西普化学(四川)有限公司]加入适量注射用水中，混合，用氢氧化钠(来源：湖南尔康制药股份有限公司)调节水相pH值至10.34，控制温度为55～75℃作为水相。在高速搅拌(高剪切混合乳化机，IKA生产)下将油相加入水相中制成初乳，经高压均质 机(GEA Niro生产)反复均质，检查乳粒符合要求，乳液过滤后通氮灌封，蒸汽灭菌器中灭菌，冷却，检查合格后即得含化合物5的乳状注射液。

实施例14

配方如下：

称取注射用大豆油(供注射用)(来源：辽宁新兴药业股份有限公司)、中链甘油三酸酯(来源：辽宁新兴药业股份有限公司)，在氮气保护下混合，加热至约50℃，高速搅拌下加入蛋黄卵磷脂(Lipoid E80)(来源：德国Lipoid GmbH)、化合物6，搅拌均匀，控制温度为55～75℃作为油相；将依地酸二钠(来源：湖南尔康制药股份有限公司)、甘油(供注射用)[来源：禾大西普化学(四川)有限公司]、油酸钠(来源：德国Lipoid GmbH)加入适量注射用水中，混合，用氢氧化钠(来源：湖南尔康制药股份有限公司)调节水相pH值至9.79，控制温度为55～75℃作为水相。在高速搅拌(高剪切混合乳化机，IKA生产)下将油相加入水相中制成初乳，经高压均质机(GEA Niro生产)反复均质，检查乳粒符合要求，乳液过滤后通氮灌封，蒸汽灭菌器中灭菌，冷却，检查合格后即得含化合物6的乳状注射液。

实施例15

配方如下：

称取橄榄油(来源：德国Lipoid GmbH)，在氮气保护加热至约50℃，高速搅拌下加入蛋黄卵磷脂(Lipoid E80)(来源：德国Lipoid GmbH)、化合物7，搅拌均匀，控制温度为55～75℃作为油相；将焦亚硫酸钠(来源：湖南尔康制药股份有限公司)、甘油(供注射用)[来源：禾大西普化学(四川)有限公司]、油酸钠(来源：德国Lipoid GmbH)加入适量注射用水中，混合，用氢氧化钠(来源：湖南尔康制药股份有限公司)调节水相pH值至10.55，控制温度为55～75℃作为水相。在高速搅拌(高剪切混合乳化机，IKA生产)下将油相加入水相中制成初乳，经高压均质机(GEA Niro生产)反复均质，检查乳粒符合要求，乳液过滤后通氮灌封，蒸汽灭菌器中灭菌，冷却，检查合格后即得含化合物7的乳状注射液。

实施例16

配方如下：

称取注射用大豆油(供注射用)(来源：辽宁新兴药业股份有限公司)、中链甘油三酸酯(来源：辽宁新兴药业股份有限公司)，在氮气保护下混合，加热至约50℃，高速搅拌下加入蛋黄卵磷脂(Lipoid E80)(来源：德国Lipoid GmbH)、化合物8，搅拌均匀，控制温度为55～75℃作为油相；将依地酸钙钠(来源：湖南尔康制药股份有限公司)、甘油(供注射用)[来源：禾大西普化学(四川)有限公司]、油酸钠(来 源：德国Lipoid GmbH)加入适量注射用水中，混合，用氢氧化钠(来源：湖南尔康制药股份有限公司)调节水相pH值至9.91，控制温度为55～75℃作为水相。在高速搅拌(高剪切混合乳化机，IKA生产)下将油相加入水相中制成初乳，经高压均质机(GEA Niro生产)反复均质，检查乳粒符合要求，乳液过滤后通氮灌封，蒸汽灭菌器中灭菌，冷却，检查合格后即得含化合物8的乳状注射液。

稳定性测试：

将实施例3、4、6所制备样品于30±2℃/65％±5％RH、25±2℃/60％±5％RH条件下稳定性留样，数据如下表1-3所示：

表1、实施例3所制备样品稳定性测试结果

表2、实施例6所制备样品稳定性测试结果

表3、实施例4所制备样品稳定性测试结果

试验结果表明，在质量标准范围内，实施例3和实施例6的甲氧基苯胺值、杂质C情况优于实施例4，说明在处方中加入依地酸二钠，可明显改善药物稳定性。

生物测试例

测试方法：

参照《中国药典》2015年版四部1121抑菌效力检查法，取本发明药物制剂，分别接种0.1ml(10

以实施例3和实施例4样品为例。分别取实施例3和实施例4所制备样品，参照《中国药典》2015年版四部1121抑菌效力检查法，分别接种金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、白色念珠菌菌悬液和黑曲霉孢子悬液(约10

由附图1、2可知，实施例3制备样品中金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、白色念珠菌和黑曲霉的12小时存活菌数与0小时存活菌数比较均小于0.5lg；实施例4制备样品中仅有铜绿假单胞菌和黑曲霉的12小时存活菌数与0小时存活菌数比较小于0.5lg。

实施例3中添加的抑菌剂浓度不能产生足够的抑菌作用，不符合中国药典2015年版四部中的抑菌效力要求；然而，上述抑菌试验结果表明，在处方中加入0.005％的依地酸二钠确有减缓微生物生长作用，可保证临床用药安全。

测试结果：

表1供试品接种菌悬液后不同放置时间计数及换算为对数值cfu/ml(lg)

试验结果表明，通过添加适量的抑菌剂成分如依地酸二钠、依地酸钙钠、焦亚硫酸钠、苯甲醇及乙二胺四乙酸等，可以明显的抑制污染菌的生长。例如，本发明药物制剂(实施例3)在保持较好的制剂稳定性的基础上，在使用周期内对污染菌的生长有明显的抑制生长作用，不含抑菌剂的样品(实施例4)对金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌和白色念珠菌的生长无抑制作用。故本发明药物制剂降低了在临床使用过程中受不确定因素导致的潜在染菌风险，提高了临床使用安全性。

虽然已经对本发明的具体实施方案进行了描述，但是本领域技术人员应认识到，在不偏离本发明的范围或精神的前提下可以对本发明进行多种改变与修饰。因而，本发明意欲涵盖落在附属权利要求书及其同等物范围内的所有这些改变与修饰。