一种甲状腺激素受体β激动剂及其应用

技术领域

本发明涉及一种甲状腺激素受体β激动剂及其应用，属于医药技术领域。

背景技术

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征，与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的获得性代谢应激性肝损伤，包括单纯性脂肪肝(SFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其相关肝硬化。在过去20年里，NASH的发病率已翻倍，成为导致患慢性肝病及肝酶异常的首要原因。在美国，NASH已成为继慢性丙肝之后美国肝移植的第二大常见原因，预计在2020年将成为首要原因，全球NASH患者预计于2030年将突破3.5亿。尽管患者人数众多，并可能对生命造成威胁，但治疗手段仍然匮乏，尚未有对疾病治疗的特效药物获批上市。

临床前动物实验表明甲状腺激素通过肝脏的甲状腺激素受体(THR-β)参与糖异生、脂肪酸β氧化与合成、胆固醇合成与吸收、胆固醇转化成胆汁酸和HDL受体的合成等重要生理过程。同时，在病理状态下肝脏甲状腺激素功能系统的紊乱也会引起包括脂肪肝在内的肝脏疾病。因此，目前许多公司开发THR激动剂来选择性激动肝脏THR-β发挥抗NASH作用。

发明内容

本发明针对可用于治疗和预防NASH相关疾病的药物相对匮乏的缺陷，提供一种甲状腺激素受体β激动剂及其应用。

本发明解决上述技术问题的技术方案如下：

本发明的目的之一在于提供一种甲状腺激素受体β激动剂，其含有式(I)所示化合物和/或其药学上可接受的衍生物，

其中，

所述R

R

X选自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)

Y选自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)

Ar选自被1～3个选自取代基a的基团取代的苯环或者吡啶环；

取代基a相互独立的选自氢原子、C

在上述技术方案的基础上，本发明还可以作出如下的改进：

进一步，所述R

所述R

所述X选自-O-、-S-、-CH

所述Y选自-O-、-S-、-CH

所述Ar选自被1～3个选自取代基a的基团取代的苯环；

所述取代基a相互独立的选自氢原子或者卤素。

进一步，所述甲状腺激素受体β激动剂含有如下化合物1-7的结构和/或其药学上可接受的衍生物：

进一步，所述衍生物包括所述化合物在药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物、异构体、晶型或其前药。

本发明的目的之二在于提供一种如上所述的甲状腺激素受体β激动剂的应用，主要用作制备治疗和/或预防与THR-β活性有关疾病的药物。

进一步，所述疾病包括高脂血症或者脂肪肝。

本发明的优点在于：本发明提供的化合物或/和其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物、异构体、晶型或其前药可用于治疗和/或预防与THR-β活性有关的疾病，例如高脂血症和脂肪肝等；与现有技术相比，本发明的甲状腺激素受体β激动剂化合物在体内吸收效果更好，血药浓度更高，有利于化合物产生更好的抗NASH效果。

附图说明

图1为化合物在小鼠体内吸收代谢及组织分布结果；

图2为实施例1的化合物1的氢谱；

图3为实施例1的化合物1的碳谱；

图4为实施例2的化合物2的氢谱；

图5为实施例2的化合物2的碳谱；

图6为实施例3的化合物3的氢谱；

图7为实施例3的化合物3的碳谱；

图8为实施例4的化合物4的氢谱；

图9为实施例4的化合物4的碳谱；

图10为实施例5的化合物5的氢谱；

图11为实施例5的化合物5的碳谱；

图12为实施例6的化合物6的氢谱；

图13为实施例6的化合物6的碳谱；

图14为实施例7的化合物7的氢谱；

图15为实施例7的化合物7的碳谱。

具体实施方式

以下结合附图对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。

本发明的甲状腺激素受体β激动剂所包含的化合物制备过程中所需要的中间化合物的合成路线如下：

1.中间体A-1的合成

称取2-异丙基苯酚(1.4g，10.2mmol)于50mL单口圆底烧瓶中，加入DCM(10mL)溶解，N

2.中间体A-2的合成

称取2-异丙基-4-溴苯酚(1.3g，6.3mmol，1.0eq)于50mL单口圆底烧瓶中，加入DMF(15mL)溶解，N

3.中间体A-3的合成

称取2,6-二甲基-4-羟基苯甲醛(1g，6.6mmol，1.0eq)于50mL单口圆底烧瓶中，加入THF(15mL)溶解，N

4.中间体A-4的合成

称取化合物A-3(1.8g,5.8mmol,1.2eq)于50mL单口圆底烧瓶中，加入无水THF(10mL)溶解，N

5.中间体A-5的合成

称取化合物A-4(2.3g，4.3mmol，1.0eq)于50mL单口圆底烧瓶中，加DCM(20mL)溶解，20-25℃。称取TBAF(6.8g，0.5eq)加入反应瓶中，20-25℃，反应40min。TLC监测反应，原料消失，反应结束，加水淬灭反应，DCM萃取，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋干，经柱层析纯化得白色固体产物1.4g，收率89.1％。

6.中间体A-6的合成

称取化合物A-5(1.5g，3.8mmol，1.0eq)于50mL单口圆底烧瓶中，加DMF(12mL)溶解，冰水浴，N

7.中间体A-7的合成

称取化合物A-6(1.1g，2.1mmol，1.0eq)于50ml单口圆底烧瓶中，加乙酸乙酯溶解，加质量分数10％的Pb/C(60mg)，H

8.中间体A-8的合成

称取化合物A-7(2g，4.76mmol，1.0eq)于100mL单口圆底烧瓶中，DCM(30ml)溶解，N

9.中间体A-9的合成

将上步所得粗品(4.76mmol，1.0eq)用无水DMF(40ml)溶解。依次称取吡啶(8ml)，DCC(2.8g，2.9eq)，加入反应瓶中。称取(S)-1-(3-氯苯基)-1,3-丙二醇(2.22g，11.9mmol，2.5eq)，加入反应瓶中，70℃反应，LC-MS监测反应结束，冷却至室温，抽滤，母液减压浓缩，柱层析纯化得白色纯品1.1g，收率44.1％。

实施例1

化合物1的制备：

取25mL茄形瓶，将中间体化合物A-9(257.5mg,0.5mmol)溶于DCM(5mL)中，加入三乙胺(101mg,2eq)，冰水浴预冷，0℃条件下滴加软脂酰氯(165mg,1.2eq)，自然升温。TLC检测反应结束后，冷却至室温，旋干溶剂，用水-二氯甲烷萃取、饱和NaCl水溶液洗涤，最后有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，经硅胶柱层析纯化得到白色固体化合物1。

实施例2

化合物2的制备：

该化合物的合成方法参考实施例1，将实施例1中步骤中的原料软脂酰氯换成硬脂酰氯，最终得到化合物2。

实施例3

化合物3的制备：

该化合物的合成方法参考实施例1，将实施例1中的原料软脂酰氯换成油酸酰氯，最终得到化合物3。

实施例4

化合物4的制备：

该化合物的合成方法参考实施例1，将实施例1中的原料软脂酰氯换成亚油酸酰氯，最终得到化合物4。

实施例5

化合物5的制备：

该化合物的合成方法参考实施例1，将实施例1中的原料软脂酰氯换成亚麻酸酰氯，最终得到化合物5。

实施例6

化合物6的制备：

该化合物的合成方法参考实施例1，将实施例1中的原料软脂酰氯换成十八烷酰氯，最终得到化合物6。

实施例7

化合物7的制备：

该化合物的合成方法参考实施例1，将实施例1中的原料软脂酰氯换成二十碳五烯酸酰氯，最终得到化合物7。

性能测试结果

1、

参见图2-15，对本发明实施例1-7所得化合物的

表1化合物的

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2、生物学评价

试验1：高胆固醇血症大鼠的治疗实验。

实验方法：

大鼠维持饲料适应性喂养后，按体重随机分组，给予模型饲料喂养。给予模型饲料两周后，禁食12h后眼内眦采血测定血清TC水平(血清总胆固醇水平)，并根据TC水平随机分组，分组后各组间比较TC水平差异均无显著性。给药剂量：0.5mg/kg。

共灌胃给药1次，给药体积10ml/kg。给药前称体重，并按新的体重调整给药体积。给药期间观察大鼠的外观、行为活动。各组均以自身组为对照，给药1天后，检测各组大鼠中血清中TC含量，结果见表2。

表2大鼠血清TC水平

由表2中的试验数据可知，本发明实施例1-7制得的化合物在高胆固醇血症大鼠模型上均具有一定的降脂作用，其中化合物1对活性明显强于阳性对照化合物VK-2809。

试验2：化合物在小鼠体内的吸收和组织分布实验

SPF级ICR小鼠(雄性)72只，随机分成A～I8个组，每组9只小鼠。依次灌胃给予化合物1-7及阳性药(VK-2809)，于给药后0.5h、2h、6h各对每组3只小鼠进行采血并安乐死，并采集心、肝、脾、肺、肾，采集全血12000rpm离心5min取上清，冻于-20℃保存。

称取80mg样品组织加500μL水进行匀浆。吸取50μL组织匀浆液加入200μL甲醇，涡旋1min，12000rpm离心5min，取上清至1.5L EP管中，12000rpm二次离心5min，取上清进样。采用质谱检测样品中VK-2809的含量。

实验结果分析：化合物1-7是在化合物VK-2809的结构基础上利用前药设计得来的，因此，实验检测化合物在小鼠体内吸收和代谢产生的VK-2809的量，以此来评价前药设计效果。实验结果见下图1，从图1中发现，在同等给药剂量的情况下，前药设计得到的化合物除化合物5以外，相比于VK2809组，血液及各种组织样本中的药物VK-2809的浓度都是更高的，这说明本发明利用前药设计合成的化合物1-7有利于提高化合物在体内吸收效果，进而有利于化合物产生更好的抗NASH效果。

3、药用片剂的制备：

将实施例1制备的化合物1(1g)与乳糖(23g)和微晶纤维素(5.7g)用混合机混合。用滚轴压紧机将所得混合物压制成型，值得薄片状压制物料。用锤式粉碎机将所述薄片状压制物料研磨成粉，使所得粉状物料通过20目筛过筛。将轻质二氧化硅(0.3g)和硬脂酸镁(0.3g)加入到已过筛的物料中，并混合。所得混合产物用制片机压片，制备片剂。

以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。