一种载药聚乳酸微球复合PMMA骨水泥的制备方法

技术领域

本发明涉及一种载药聚乳酸微球复合PMMA骨水泥的制备方法，属于生物医用材料技术领域。

背景技术

随着人口老龄化的日益加剧，有相关研究预测成为第四大致残因素的将是骨关节炎。同时，骨关节结核也是现阶段一大治疗难题。它无法将全部的药物作用于病灶局部，导致病人恢复性差甚至难以恢复。因此，发明一种直接作用于病灶局部、作用时间长以及减少药物的毒副作用，同时能够促进骨缺损修复至关重要。

骨水泥的另一个常用名是骨粘固剂，它是一种用于骨科手术的生物医学材料。骨水泥的应用主要体现在关节置换和椎体成型两个方面。在使用过程中，骨水泥的主要作用是填充骨髓腔，加固人工关节假体，使得假体骨水泥和骨组织这三者之间紧密结合，从而增强植入假体的牢固性和稳定性。同时，在各类骨修补术中，骨水泥用于重建骨缺损部位的形态，恢复其正常功能有广泛应用，骨水泥的消耗量也呈逐年增长的趋势。

最常用的骨水泥包括两大类，一类是聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥(PMMA)，另一类是磷酸钙骨水泥(CPC)。CPC骨水泥作为一种新型的生物活性骨水泥材料，它的凝固时间较长、力学性能较差，只能对非受力部位进行修复，因此应用范围得到限制。而PMMA骨水泥由于具有良好的可塑性、生物惰性和较高的力学强度等优点，被认为是临床上主要使用的骨水泥。因此，本发明所使用的便是PMMA骨水泥。它的主要由粉体和液体组成。粉体包括：聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、过氧化苯甲酰(BPO)和显影剂；液体包括：甲基丙烯酸甲酯(MMA)、N,N-二甲基对甲苯胺(DMPT)和对苯二酚。将粉体与液体充分混合均匀，固化成型，即可得到PMMA骨水泥。

近年来，也有一些治疗方法，但大多数都无法准确的将药物应用到病灶部位，有的则一段时间以后会出现磨损、副作用大以及骨水泥与骨组织具有排斥反应。因此，通过将药物与PMMA骨水泥复合，加入一定的造影剂，可以更加准确的将药物复合骨水泥应用到病灶部位，是一种较为理想的药物释放系统。专利CN201910945700.0描述了一种复合载药高分子微球的磷酸钙骨水泥支架及应用：将载药高分子微球与磷酸钙骨水泥粉末、粘结剂溶液混合，再置于三维打印机的料筒中，进而得到载药高分子微球的磷酸钙骨水泥支架来治疗骨缺损疾病。此方法制得的支架孔隙率高，药物控释效果好。但是由于孔隙率的高低与骨水泥的抗压强度有关，孔隙率越高，抗压强度越小，这也在一定程度上降低了骨水泥的力学性能。而且支架类材料难于根据病灶部位的形状成型，对于其治疗具有一定的弊端。中国专利CN20081015.1286.8描述了一种可载药的羟基磷灰石微球与骨水泥复合多孔微球制备方法：通过制备纳米羟基磷灰石、磷酸三钙粉末、羟基磷灰石微球以及羟基磷灰石微球与骨水泥复合多孔微球的制备。该法制备的孔隙率及微球的大小可以进行调节，且比表面积大，载药量大，可以用于治疗骨组织缺损和修复的药物载体。但是由于制备的过程中大多数需要高温且制备过程较为繁琐，制备的骨水泥复合多孔微球可能会对人体骨出现损伤。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是：提供一种载药聚乳酸微球复合PMMA骨水泥的制备方法。

为了解决上述问题，本发明提供了一种载药聚乳酸微球复合PMMA骨水泥的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤1)：将聚乳酸溶于二氯甲烷中，直至澄清透明，然后加入司盘-80以及利福平，超声乳化，得到乳液；将得到的乳液倒入聚乙烯醇水溶液中，在高速剪切乳化机中剪切分散，得到水包油乳液；将得到的水包油乳液在室温下磁力搅拌后离心，取出底部的微球，用蒸馏水洗涤3-5次，冷冻干燥后即得聚乳酸复合载药微球粉末；

步骤2)：将步骤1)中得到的聚乳酸复合载药微球粉末与聚甲基丙烯酸甲酯、过氧化苯甲酰和造影剂混合，得到粉剂；

步骤3)：将甲基丙烯酸甲酯、N,N-二甲基对甲苯胺和对苯二酚混合均匀，得到液剂；

步骤4)：将步骤2)得到的粉剂与步骤3)得到的液剂混合，固化成型，载药聚乳酸微球复合PMMA骨水泥。

优选地，步骤1)中所述聚乳酸的分子量为25-30万。

优选地，步骤1)中所述高速剪切乳化机的转速为3000-8000r/min。

优选地，步骤2)中聚乳酸复合载药微球粉末与所得粉剂的质量比为1：3～8。

优选地，步骤2)中所述的造影剂为非离子型造影剂。

更优选地，所述的造影剂包括碘佛醇、碘帕醇、碘普胺中的至少一种。

优选地，步骤3)中所述甲基丙烯酸甲酯、N,N-二甲基对甲苯胺、对苯二酚的质量比为3～10：1：1。

优选地，步骤4)中所述粉剂与液剂的质量比为1：1～3。

优选地，步骤4)中固化成型的时间为30-90min。

本发明还提供了一种上述载药聚乳酸微球复合PMMA骨水泥的制备方法制得的载药聚乳酸微球复合PMMA骨水泥。

与现有技术相比，本发明的有益效果在于：

1)本发明制备的载药聚乳酸微球复合PMMA骨水泥工艺简单快速，具有较好的生物活性且具有较长的缓释时间；

2)本发明制备的载药聚乳酸微球复合PMMA骨水泥具有定位功能，可以更加准确的应用到病灶部位。

附图说明

图1为实施例1制备的载药微球复合PMMA骨水泥的形貌特征。

图2为实施例2制备的载药微球复合PMMA骨水泥的形貌特征。

图3为实施例3制备的载药微球复合PMMA骨水泥的形貌特征。

图4为对比例1制备的载药微球复合PMMA骨水泥的形貌特征。

具体实施方式

为使本发明更明显易懂，兹以优选实施例，并配合附图作详细说明如下。

本发明中所使用的试验材料与试剂都是通过泰坦平台商购获得。

骨水泥有无新化学键生成测定采用红外分光光度计(IR)进行测定。

骨水泥形貌采用扫描电镜(SEM)进行测定。

抗压强度采用万能材料试验机进行测定。

孔隙率采用BET进行测定。

实施例1

取5g PLA溶于40mL二氯甲烷中，直至澄清透明。再加入0.25g的司盘-80以及10mg的利福平超声乳化30min，得到乳液；将得到的乳液倒入400mL浓度为1％的PVA(聚乙烯醇)水溶液中，以转速为5000r/min在高速剪切乳化机中剪切分散3min，得到水包油(O/W)乳液；将得到的(O/W)乳液在室温下磁力搅拌；将搅拌后得到的溶液以8000r/min的转速离心10min，用蒸馏水洗涤3次，冷冻干燥24h后即得PLA复合载药微球粉末产品。称取0.5g载药聚乳酸微球，4.2g聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)，0.05g过氧化苯甲酰(BPO)和少量造影剂手动搅拌混合30min，得到粉剂；量筒量取4.6mL甲基丙烯酸甲酯(MMA)，0.5mL N,N-二甲基对甲苯胺(DMPT)和少量对苯二酚混合均匀得到液剂；将粉剂与液剂混合，固化成型，载药聚乳酸微球复合PMMA骨水泥。所得产品的固化时间、抗压强度见表1。

实施例2

取5g PLA溶于40mL二氯甲烷中，直至澄清透明。再加入0.25g的司盘-80以及10mg的利福平超声乳化30min，得到乳液；将得到的乳液倒入400mL浓度为1％的PVA(聚乙烯醇)水溶液中，以转速为5000r/min在高速剪切乳化机中剪切分散3min，得到水包油(O/W)乳液；将得到的(O/W)乳液在室温下磁力搅拌；将搅拌后得到的溶液以8000r/min的转速离心10min，用蒸馏水洗涤3次，冷冻干燥24h后即得PLA复合载药微球粉末产品。称取1.0g载药聚乳酸微球，4.2g聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)，0.05g过氧化苯甲酰(BPO)和少量造影剂手动搅拌混合30min，得到粉剂；量筒量取4.8mL甲基丙烯酸甲酯(MMA)，1.0mL N,N-二甲基对甲苯胺(DMPT)和少量对苯二酚混合均匀得到液剂；将粉剂与液剂混合，固化成型，载药聚乳酸微球复合PMMA骨水泥。所得产品的固化时间、抗压强度见表1。

实施例3

取5g PLA溶于40mL二氯甲烷中，直至澄清透明。再加入0.25g的司盘-80以及10mg的利福平超声乳化30min，得到乳液；将得到的乳液倒入400mL浓度为1％的PVA(聚乙烯醇)水溶液中，以转速为5000r/min在高速剪切乳化机中剪切分散3min，得到水包油(O/W)乳液；将得到的(O/W)乳液在室温下磁力搅拌；将搅拌后得到的溶液以8000r/min的转速离心10min，用蒸馏水洗涤3次，冷冻干燥24h后即得PLA复合载药微球粉末产品。称取1.5g载药聚乳酸微球，4.2g聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)，0.05g过氧化苯甲酰(BPO)和少量造影剂手动搅拌混合30min，得到粉剂；量筒量取5.0mL甲基丙烯酸甲酯(MMA)，1.5mL N,N-二甲基对甲苯胺(DMPT)和少量对苯二酚混合均匀得到液剂；将粉剂与液剂混合，固化成型，载药聚乳酸微球复合PMMA骨水泥。所得产品的固化时间、抗压强度见表1。

对比例1

称取4.2g聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)，0.05g过氧化苯甲酰(BPO)手动搅拌混合30min，得到粉剂；量筒量取4.4mL甲基丙烯酸甲酯(MMA)，0.25mL N,N-二甲基对甲苯胺(DMPT)和少量对苯二酚混合均匀得到液剂；将粉剂与液剂混合，固化成型，载药聚乳酸微球复合PMMA骨水泥。所得产品的固化时间、抗压强度见表1。

对比例1为未加载药聚乳酸微球以及显影剂的结果，以此对比加入造影剂以及不同量的载药聚乳酸微球的固化时间和抗压强度等性能的影响。

表1PMMA骨水泥的性能参数

由表1可知，在进行载药聚乳酸微球复合PMMA骨水泥制备的时候，随着载药聚乳酸微球含量的增加，骨水泥的固化时间也逐渐延长，且抗压强度呈下降趋势。