一种6,6-二甲基-3-氮杂双环3.1.0己烷的制备方法

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法，尤其涉及一种对环境友好的6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法。

背景技术

6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷是药物瑞德西韦的关键片段，常规做法就是用卡隆酸酐经过氨基开环，关环，还原得到。但是卡隆酸酐的合成需要经过高锰酸钾氧化等危险步骤，同时大量产生大量的黑色废水废酸，另外单位成本也较高，对于降低瑞德西韦的生产成本极为不利。

CN114591217A公开了一种6,6-二甲基-3-氮杂双环-[3.1.0]-己烷及其内酯中间体的制备方法，该内酯中间体的制备方法如下：在金属配位催化剂的作用下，2-重氮基丙酸酯化合物与2,5-二氢呋喃进行加成反应，反应结束后经过后处理得到式I所示的内酯中间体，得到的内酯中间体经过还原反应、脱醇羟基和胺化可以得到6,6-二甲基-3-氮杂双环-[3.1.0]-己烷。该制备方法采用该内酯中间体作为关键中间体来制备6,6-二甲基-3-氮杂双环-[3.1.0]-己烷化合物，反应路线短，原子经济性高。

CN115043772A公开了一种6,6-二甲基-3-氮杂双环-[3.1.0]-己烷的制备方法，包括以下步骤：(1)2-重氮丙烷与式(III)所示的2,5-二氢五元杂环化合物进行加成反应得到式(I)所示的中间体；(2)式(I)所示的中间体转化为6,6-二甲基-3-氮杂双环-[3.1.0]-己烷。该制备方法整个反应路线短，原子经济性高，三废少。

但上述方法中所用原料均非常规化工品，成本较高，且涉及的反应较为复杂，不适合大规模生产，加之现有技术中的其他方法也存在污染和成本问题。因此如何提供一种成本低，环境友好的6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法，成为了亟待解决的问题。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法，尤其提供一种对环境友好的6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法。本发明提供的制备方法原料简单易得、成本低，反应条件温和，生产过程安全，对环境友好。

为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：

本发明提供了一种6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法，所述制备方法路线如下：

所述制备方法包括如下步骤：

(1)将丙酮、氰基乙酸乙酯、第一碱混合反应，之后与溴素混合反应，得到化合物1；

(2)将化合物1和第二碱混合反应，得到化合物2；

(3)将化合物2与酸混合反应，得到化合物3；

(4)将化合物3与还原剂、路易斯酸混合反应，得到所述6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷。

上述制备方法以丙酮为起始原料，经四步反应得到产物，反应原料简单易得，反应条件温和，成本低，制备过程安全，不会产生大量废水废酸，对环境友好。

优选地，步骤(1)所述第一碱包括醋酸钾、醋酸钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾中任意一种或至少两种的组合，例如醋酸钾和醋酸钠的组合、碳酸钠和碳酸钾的组合或碳酸钠和碳酸氢钠的组合等，但不限于以上所列举的组合，上述组合范围内其他未列举的组合同样适用。

优选地，步骤(1)所述氰基乙酸乙酯和丙酮、第一碱的摩尔比为1:(2-4):(1.5-3)。

优选地，步骤(1)所述氰基乙酸乙酯和溴素的摩尔比为1:(2-4)。

优选地，步骤(1)所述丙酮、氰基乙酸乙酯、第一碱混合反应的温度为10-40℃，时间为0.5-1.5h。

优选地，步骤(1)所述与溴素混合反应的温度为10-50℃，时间为1-8h。

其中，氰基乙酸乙酯和丙酮、第一碱的摩尔比可以是1:2:1.5、1:2.5:1.7、1:3:2.3、1:3.5:2.7或1:4:3等，氰基乙酸乙酯和溴素的摩尔比可以是1:2、1:2.5、1:3、1:3.5或1:4等，丙酮、氰基乙酸乙酯、第一碱混合反应的温度可以是10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃或40℃等，时间可以是0.5h、0.6h、0.7h、0.8h、0.9h、1h、1.1h、1.2h、1.3h、1.4h或1.5h等，与溴素混合反应的温度可以是10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃或50℃等，时间可以是1h、2h、3h、4h、5h、6h、7h或8h等，但不限于以上所列举的数值，上述数值范围内其他未列举的数值同样适用。

优选地，步骤(2)所述第二碱包括叔丁醇钠、叔丁醇钾或叔丁醇锂中任意一种或至少两种的组合，例如叔丁醇钠和叔丁醇钾的组合、叔丁醇钾和叔丁醇锂的组合或叔丁醇钠和叔丁醇锂的组合等，但不限于以上所列举的组合，上述组合范围内其他未列举的组合同样适用。

优选地，步骤(2)所述化合物1与第二碱的摩尔比为1:(1-1.5)。

优选地，步骤(2)所述反应的温度为10-40℃，时间为8-12h。

其中，化合物1与第二碱的摩尔比可以是1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4或1:1.5等，反应的温度可以是10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃或40℃等，时间可以是8h、9h、10h、11h或12h等，但不限于以上所列举的数值，上述数值范围内其他未列举的数值同样适用。

优选地，步骤(4)所述还原剂包括硼氢化钠或四氢铝锂，优选硼氢化钠。

上述优选的还原剂能够有效提高反应的产率，提高收益。

优选地，步骤(4)所述路易斯酸包括三氯化铝、硫酸、三氟乙酸、碘、三氟甲磺酸、三氯化铁或氯化锌中任意一种或至少两种的组合，例如三氯化铝和硫酸的组合、硫酸和三氟乙酸的组合或三氟乙酸和三氟甲磺酸的组合等，但不限于以上所列举的组合，上述组合范围内其他未列举的组合同样适用，优选硫酸。

优选地，步骤(4)所述化合物3与还原剂、路易斯酸的摩尔比为1:(5-10):(2-5)。

优选地，步骤(4)所述反应的温度为10-90℃，时间为6-10h。

其中，化合物3与还原剂、路易斯酸的摩尔比可以是1:5:2、1:6.5:3、1:8.5:4或1:10:5等，反应的温度可以是10℃、20℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃或90℃等，时间可以是6h、7h、8h、9h或10h等，但不限于以上所列举的数值，上述数值范围内其他未列举的数值同样适用。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

本发明提供了一种全新的6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法，以丙酮为起始原料，经四步反应得到产物，反应原料简单易得，反应条件温和，成本低，制备过程安全，不会产生大量废水废酸，对环境友好。

具体实施方式

为更进一步阐述本发明所采取的技术手段及其效果，以下结合本发明的优选实施例来进一步说明本发明的技术方案，但本发明并非局限在实施例范围内。

实施例1

本实施例提供了一种6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法，具体步骤如下：

第一步

氰基乙酸乙酯(113g，1mol)，乙醇(3L)和无水醋酸钾(294g，2mol)和丙酮(290g，3mol)，分别加入到5L的反应瓶中，20℃下搅拌1小时。然后冰浴下滴加溴素(479g，3mol)的乙醇(500mL)溶液，然后自然升温至20℃搅拌1小时，再继续加热到40℃，并保持5小时。冷却到10℃，搅拌1小时，过滤，得到淡黄色沉淀。乙醇重结晶，得到白色粉末211g，收率80％。

第二步

第一步产品(150g，0.567mol)溶于甲苯(1.6L)，然后加入叔丁醇钠(68g，0.71mol)，20℃下搅拌10小时。然后加水(600mL)搅拌30分钟。过滤，水洗，干燥，得到白色粉末110g，收率82％。

第三步

第二步产物(100g，0.423mol)溶于50％的硫酸(500mL)，20℃搅拌10小时，再加热回流4小时。反应液冷却到0℃，然后用10M的氢氧化钠溶液调pH为8-9之间。二氯甲烷萃取(200mL×3)，有机相水洗，饱和食盐水洗，干燥，浓缩，得到目标物50g，收率85％。

第四步

硼氢化钠(105g，2.76mol)溶于乙二醇二甲醚(1L)，冷却到0℃，搅拌下，滴加浓硫酸(128g，1.3mol)，再冷却至0℃，滴入第三步产物(55g，0.39mol)乙二醇二甲醚(500mL)的溶液。自然升温至25℃，搅拌3小时，然后升温至70℃保温5小时。冷却至20℃。加入乙酸乙酯(600mL)，反应液用10％的氢氧化钠溶液(600mL)洗涤，之后饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸馏，经纯化得到最终品6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷39g，收率89％。

实施例2

本实施例提供了一种6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法，具体步骤如下：

第一步

氰基乙酸乙酯(1mol)，乙醇(3L)和无水醋酸钠(1.5mol)和丙酮(2mol)，分别加入到5L的反应瓶中，10℃下搅拌1.5小时。然后冰浴下滴加溴素(2mol)的乙醇(500mL)溶液，然后自然升温至10℃搅拌1小时，再继续加热到40℃，并保持7小时。冷却到10℃，搅拌1小时，过滤，得到淡黄色沉淀。乙醇重结晶，得到白色粉末200g，收率76％。

第二步

第一步产品(150g，0.567mol)溶于甲苯(1.6L)，然后加入叔丁醇钾(0.567mol)，10℃下搅拌11小时。然后加水(600mL)搅拌30分钟。过滤，水洗，干燥，得到白色粉末107g，收率80％。

第三步

第二步产物(100g，0.423mol)溶于50％的硫酸(500mL)，20℃搅拌10小时，再加热回流4小时。反应液冷却到0℃，然后用10M的氢氧化钠溶液调pH为8-9之间。二氯甲烷萃取(200mL×3)，有机相水洗，饱和食盐水洗，干燥，浓缩，得到目标物49g，收率84％。

第四步

硼氢化钠(1.95mol)溶于乙二醇二甲醚(1L)，冷却到0℃，搅拌下，分批加入三氯化铝(0.78mol)，滴入第三步产物(0.39mol)乙二醇二甲醚(500mL)的溶液。自然升温至10℃，搅拌3小时，然后升温至70℃保温7小时。冷却至20℃。加入乙酸乙酯(600mL)，反应液用10％的氢氧化钠溶液(600mL)洗涤，之后饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸馏，经纯化得到最终品6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷37g，收率85％。

实施例3

本实施例提供了一种6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法，具体步骤如下：

第一步

氰基乙酸乙酯(113g，1mol)，乙醇(3L)和无水醋酸钾(3mol)和丙酮(4mol)，分别加入到5L的反应瓶中，40℃下搅拌0.5小时。然后冰浴下滴加溴素(4mol)的乙醇(500mL)溶液，然后自然升温至10℃搅拌8小时，过滤，得到淡黄色沉淀。乙醇重结晶，得到白色粉末195g，收率74％。

第二步

第一步产品(0.567mol)溶于甲苯(1.6L)，然后加入叔丁醇钠(0.85mol)，40℃下搅拌8小时。然后加水(600mL)搅拌30分钟。过滤，水洗，干燥，得到白色粉末106g，收率79％。

第三步

第二步产物(100g，0.423mol)溶于50％的硫酸(500mL)，20℃搅拌10小时，再加热回流4小时。反应液冷却到0℃，然后用10M的氢氧化钠溶液调pH为8-9之间。二氯甲烷萃取(200mL×3)，有机相水洗，饱和食盐水洗，干燥，浓缩，得到目标物51g，收率87％。

第四步

硼氢化钠(3.9mol)溶于乙二醇二甲醚(1L)，冷却到0℃，搅拌下，滴加浓硫酸(1.95mol)，再冷却至0℃，滴入第三步产物(55g，0.39mol)乙二醇二甲醚(500mL)的溶液。自然升温至25℃，搅拌3小时，然后升温至90℃保温3小时。冷却至20℃。加入乙酸乙酯(600mL)，反应液用10％的氢氧化钠溶液(600mL)洗涤，之后饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸馏，经纯化得到最终品6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷38g，收率87％。

实施例4

本实施例提供了一种6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法，具体步骤如下：

第一步至第三步与实施例1一致。

第四步

四氢铝锂(2.63mol)溶于乙二醇二甲醚(1L)，冷却到0℃，搅拌下，分批加入三氯化铝(1.3mol)，滴入第三步产物(55g，0.39mol)乙二醇二甲醚(500mL)的溶液。自然升温至25℃，搅拌3小时，然后升温至70℃保温5小时。冷却至20℃。加入乙酸乙酯(600mL)，反应液用10％的氢氧化钠溶液(600mL)洗涤，之后饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸馏，经纯化得到最终品6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷39g，收率89％。

实施例5

本实施例提供了一种6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法，具体步骤如下：

第一步至第三步与实施例1一致。

第四步中，除将浓硫酸替换为等摩尔量的三氯化铝外，其余与实施例1一致。

最终得到6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷35g，收率80％。

实施例6

本实施例提供了一种6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法，具体步骤如下：

第一步至第三步与实施例1一致。

第四步中，除将浓硫酸替换为等摩尔量的三氟乙酸外，其余与实施例1一致。

最终得到6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷33g，收率75％。

上述示例充分说明本发明提供的制备方法能够有效制备6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷，制备过程简单，原料易得，成本低，反应条件温和，制备过程安全，对环境友好；同时比较实施例1和实施例4可以发现，本发明通过采用特定的还原剂能够进一步提高产物的收率，提高收益；同时比较实施例15-6可以发现，本发明通过采用特定的路易斯酸能够进一步提高产物的收率，提高收益。

申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。

另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。