一种合成手性七元环桥连3,4-稠合三环吲哚的方法

技术领域

本发明涉及一种合成手性七元环桥连3,4-稠合三环吲哚的方法，属于有机化学中不对称合成技术领域。

背景技术

手性3,4-稠合三环吲哚骨架在许多生物活性天然产物和药物中普遍存在其中，七元环桥接3,4-稠合三环吲哚因其生物活性和合成挑战而引起了人们的极大兴趣。

尽管人们可以用一些功能化吲哚衍生物作为起始材料或吲哚环形成策略来构建这些3,4-稠合三环吲哚，但开发一种高效的方法来构建手性七元环桥接3,4-稠合三环吲哚框架是非常可取的。

因此，发展有效的合成方法来制备手性七元环桥连3,4-稠合三环吲哚及其衍生物，具有重要的研究意义。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明公开了一种通过区域选择性和对映选择性的Friedel-Crafts烷基化/N-半缩醛化和脱水串联反应合成手性七元环桥连3,4-稠合三环吲哚的新方法。本发明中利用N-甲基-4-苄胺基吲哚作为1,4-双亲核试剂与β,γ-不饱和α-酮酸酯反应，以良好的收率和对映选择性得到手性七元环桥连3,4-稠合三环吲哚，同时该方法会产生六元环桥接的4,5-稠合三环吲哚副产物。

本发明所述合成手性七元环桥连的3,4-稠合三环吲哚的方法，包括如下步骤：以N-甲基-4-苄胺基吲哚1和β,γ-不饱和α-酮酸酯2为原料，在二价金属盐-PyBPI配体存在下有机溶剂中反应，得到手性七元环桥接3,4-稠合三环吲哚3。

反应方程式如下：

其中：R

进一步地，在上述技术方案中，PyBPI配体，优选R＝2,6-iPr

进一步地，在上述技术方案中，有机溶剂选自三氟甲苯、氯苯、二氯甲烷或甲苯中的一种或多种。优选溶剂为三氟甲苯。

进一步地，在上述技术方案中，二价金属盐选自Co(ClO

进一步地，在上述技术方案中，N-甲基-4-苄胺基吲哚1、β,γ-不饱和α-酮酸酯2与二价金属盐-PyBPI配体摩尔比为1-1.5:1:0.003-0.005。

进一步地，在上述技术方案中，反应温度为20-40℃。反应温度优选为30℃。

进一步地，在上述技术方案中，反应中加入添加剂，添加剂选自

发明有益效果：

1、以N-甲基-4-氨基吲哚和β,γ-不饱和α-酮酸酯为原料，在M(II)-PyBPI配合物催化下，通过区域选择性和对映选择性Friedel-Crafts烷基化/N半缩醛化和脱水串联反应合成手性七元环桥连3,4-稠合三环吲哚3。该反应原料易得，反应收率和对映选择性最高分别可达91％和97％ee。

2、本发明中利用N-甲基-4-苄胺基吲哚为1,4-双亲核试剂，C-3和C-5位置为竞争亲核反应位点，副产物为六元环桥接4,5-稠合三环吲哚4。

具体实施方式

实施例1

以N-甲基-4-氨基吲哚1a和β,γ-不饱和α-酮酸酯2a为原料生成3aa为例，进行反应条件优化，反应方程式如下：

具体反应结果如下表所示：

/>

[a]

在反应条件的筛选过程中，首先考察了金属对反应的影响(标号1-8)。同时通过对照不同配体、添加剂、溶剂、原料当量比和配体用量对反应的影响，最终确定L1为最佳配体，加入量为5mol％，三氟甲苯为最佳反应溶剂，

在试管中加入L1和Ni(OTf)

实施例2

在试管中加入L1和Ni(OTf)

具体结果如下：

代表性核磁表征数据如下：

Methyl(R)-1-benzyl-4-(2-fluorophenyl)-6-methyl-4,6-dihydro-1H-azepino[4,3,2-cd]indole-2-carboxylate(3ab)

黄色固体(33.3mg,78％yield,86％ee).m.p.74.5-76.5℃.R

Methyl(S)-1-benzyl-4-(3-fluorophenyl)-6-methyl-4,6-dihydro-1H-azepino[4,3,2-cd]indole-2-carboxylate(3ac)

黄色固体(38.8mg,91％yield,95％ee).m.p.65.1-68.2℃.R

Methyl(S)-1-benzyl-4-(3-bromophenyl)-6-methyl-4,6-dihydro-1H-aze pino[4,3,2-cd]indole-2-carboxylate(3ae)

黄色固体(40.8mg,84％yield,95％ee).m.p.64.7-69.4℃.R

Methyl(S)-1-benzyl-4-(4-bromophenyl)-6-methyl-4,6-dihydro-1H-aze pino[4,3,2-cd]indole-2-carboxylate(3af)

黄色固体(37.9mg,78％yield,96％ee).m.p.74.3-77.4℃.R

Methyl(S)-1-benzyl-4-(3-chlorophenyl)-6-methyl-4,6-dihydro-1H-azepino[4,3,2-cd]indole-2-carboxylate(3ag)

浅黄色固体(35.8mg,81％yield,96％ee).R

浅黄色固体(35.8mg,81％yield,96％ee).m.p.109.7-112.5℃.R

实施例3

在试管中加入L1和Ni(OTf)

实施例4

在试管中加入L1和Ni(OTf)

实施例5

在试管中加入L1和Ni(OTf)

实施例6

在试管中加入L1和Ni(OTf)

实施例7

在试管中加入L1和Ni(OTf)

实施例8

在试管中加入L1和Ni(OTf)

实施例9

在试管中加入L1和Ni(OTf)

以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。