一种羟甲基取代的N,N-二甲基脂环胺的制备方法

技术领域

本申请涉及医药分子砌块制备领域，更具体地说，它涉及一种羟甲基取代的N,N-二甲基脂环胺的制备方法。

背景技术

分子砌块是一种小分子化合物，其分子量通常小于300，属于底层的结构化合物。通过使用新颖多样化的药物分子砌块，可以拼接设计药物的活性成分，从而缩短药物的研发时间。羟甲基取代的N,N-二甲基脂环胺是一类重要的医药中间体砌块，由于具有羟甲基和N,N-二甲基两种重要的基团，在药物的合成中具有广泛的应用。

目前，相关技术通过将氨基环己基甲酸还原生成粗氨基环己基甲醇后，使粗氨基环己基甲醇、36wt％甲醛溶液和三乙酰氧基硼氢化钠反应的方法，来制备羟甲基取代的N,N-二甲基环己胺，并通过乙酸乙酯萃取的方法进行纯化。

但是，由于原料、中间产物和目标产物的极性均较大，使用乙酸乙酯萃取很难将三者充分分离，得到的反应液中还存在有部分反应物和中间产物，成分较为复杂。检测结果表明，制备得到的羟甲基取代的N,N-二甲基环己胺纯度达72％，产物的纯度较低，限制了羟甲基取代的N,N-二甲基脂环胺的生产和使用。因此，迫切需要一种能提高羟甲基取代的N,N-二甲基脂环胺纯度的方法。

发明内容

为了提高羟甲基取代的N,N-二甲基脂环胺的产率和纯度，本申请提供一种羟甲基取代的N,N-二甲基脂环胺的制备方法。

一种羟甲基取代的N,N-二甲基脂环胺的制备方法，包括如下步骤：

还原反应：在-30-0℃下，将通式(Ⅰ)表示的化合物、溶剂和氢化铝锂混合，升温至20-28℃搅拌反应2-3h，然后，升温至60-80℃反应12-17h，干燥，过滤，洗涤得到中间体(Ⅰ)；

N-甲基化反应：将中间体(Ⅰ)、甲醛水溶液和甲酸水溶液混合，回流反应，反应结束后，打浆，过滤，浓缩得到白色固体，重结晶，得到中间体(Ⅱ)，然后将中间体(Ⅱ)与碳酸氢钠混合反应，浓缩，然后利用二氯甲烷-甲醇混合液溶解浓缩液，过滤，将滤液浓缩，得到羟甲基取代的N,N-二甲基脂环胺；

通式(Ⅰ)中，n为0或1。

优选的，n＝1时，通式(Ⅰ)中的-COOH基团作为1号位，-NH

通过采用上述技术方案，本申请中，先通过还原氨基脂环烷甲酸制备羟甲基脂环胺，并通过埃施魏勒-克拉克反应，制备得到N-甲基化的羟甲基脂环胺的甲酸盐，此时，产物以盐酸盐的形式存在，通过打浆、过滤、重结晶等简单提纯操作，即可得到纯度较高的目标产物盐酸盐形态的物质，从而实现对原料、中间体(Ⅰ)的除杂。最后通过使用无机碱解离甲酸，并通过几乎不溶无机盐的二氯甲烷-甲醛溶液进行溶解过滤，将无机杂质去除，从而得到纯度较高的羟甲基取代的N，N-二甲基脂环胺。

优选的，所述溶剂为四氢呋喃或无水乙醚。

优选的，所述通式(Ⅰ)表示的化合物与氢化铝锂的投料比为1mmol:(1-2)mmol。

通过采用上述技术方案，氢化铝锂的还原能力较强，在四氢呋喃或无水乙醚为溶剂的条件下，使用氢化铝锂进行还原，可以提高中间产物醇的产率，从而有效降低反应液中原料的含量，进而提高目标产物的产率和纯度。

优选的，还原反应完成后，加入氢氧化钠水溶液猝灭。

更优选的，所述氢氧化钠水溶液浓度为8-18wt％。

通过采用上述技术方案，加入氢氧化钠后可以将过量的氢化铝锂除去，从而对氢化铝锂与中间产物的反应进行抑制，从而对反应进行猝灭，以控制反应进行，有效减少了副产物的产生率，从而减少了副产物对目标产物后处理的影响，进一步提高目标产物的纯度。

优选的，所述中间体(Ⅰ)、甲醛和甲酸的投料比为1g:(4.27-5.7)g:(11.32-13.78)g。

优选的，所述二氯甲烷和甲醇的混合溶液中，甲醇和二氯甲烷的重量比为1:(8-12)。

通过采用上述技术方案，二氯甲烷具有广谱的溶解能力，对生成的有机产物的溶解能力较强，且具有相对而言最好的惰性，可以保证产物的稳定性，甲醇可以起到良好的分散和渗透作用，从而辅助提高二氯甲烷的溶解能力，同时，二氯甲烷/甲醇混合液几乎不溶无机盐，可以将高纯度的目标产物与无机盐分离。当二氯甲烷与甲醇的配比处于1:(8-12)的范围内时，分离效果最好，从而保证了产物的纯度。

优选的，所述N-甲基化反应中，重结晶过程使用无水乙醇和石油醚的混合溶液。

通过采用上述技术方案，石油醚和无水乙醇是目标分子的最佳溶剂，可以将中间体(Ⅱ)溶解，得到较高纯度的中间体(Ⅱ)，从而提高后续反应中的反应效率，减少原料及中间体对后处理的影响，进而提高目标产物的纯度。

综上所述，本申请具有以下有益效果：

1、由于本申请采用通式(Ⅰ)所表示的带有羧基的化合物作为原料，并使用还原性能较好的氢化铝锂对羧基进行还原处理，得到了带有羟甲基的脂环胺，并通过使用甲醛和甲酸溶液对氨基进行N-甲基化反应，得到对应的盐酸盐产物，通过简单的打浆、过滤和重结晶的过程，即可将原料、中间体等其他物质去除，得到高纯度的盐酸盐产物，随后通过对甲酸盐解离，并通过二氯甲烷/甲醇溶液进行溶解和过滤，将无机盐和目标产物分离，即可得到高纯度的目标产物，有效提高目标产物的纯度。

2、本申请中优选采用二氯甲烷/甲醇混合溶液溶解解离后的产物，对无机盐和目标产物进行分离，并通过优化各组分的配比，提高目标产物的溶解度，从而有效提高了目标产物的纯度。

具体实施方式

以下结合实施例和对比例对本申请作进一步详细说明。

实施例

实施例1

一种羟甲基取代的N,N-二甲基脂环胺，其结构式为：

上述羟甲基取代的N,N-二甲基脂环胺合成反应方程式如下：

上述合成反应的具体步骤为：

还原反应：取2.0g(52.74mmol)氢化铝锂加入至干燥的装有氮气导管、搅拌器、滴加装置和回流装置的500mL的三颈烧瓶中，向三颈烧瓶中通入氮气，并通过乙酸乙酯的干冰浴将体系冷却至-30℃，随后滴加90mL无水四氢呋喃，滴加完成后，将5.0g(34.97mmol)式(Ⅰ-1)表示的化合物稀释于20mL无水四氢呋喃中，并将稀释后的式(Ⅰ-1)表示的化合物的四氢呋喃溶液缓慢滴加至氢化铝锂的四氢呋喃溶液中，并通过干冰浴控制温度为0℃，滴加完成后，撤去干冰浴，将体系升温至25℃，并搅拌2.5h，反应稳定后，升温至70℃反应15h，通过HNMR监测，反应完全后，降低体系温度至-30℃，并依次向体系中滴加4mL水，12.5mL、10wt％的氢氧化钠水溶液，4mL水淬灭反应，加入无水硫酸钠干燥，并将反应液过滤，滤饼以无水甲醇洗涤，最后，将得到的母液浓缩，即可得4.5g中间体(Ⅰ-1)，收率为99.7％，纯度为97％；

N-甲基化反应：将得到的中间体(Ⅰ-1)稀释于52mL、37wt％的甲醛水溶液，加入52mL、98wt％甲酸，在120℃和氮气保护的条件下，搅拌15h，回流反应结束后，浓缩反应液，得到白色固体，用无水乙醇打浆，过滤，然后将得到的母液浓缩，并使用重量比为1:2.5的无水乙醇/石油醚混合溶剂重结晶，即可得到中间体(Ⅱ-1)，使中间体(Ⅱ-1)与过量饱和碳酸氢钠水溶液混合搅拌，并对混合液进行浓缩后，使用重量比为10：1的二氯甲烷/甲醇混合溶液溶解浓缩液，使用硅藻土过滤，将过滤得到的母液浓缩，即可得到3.6g终产物，HNMR(D

实施例2

一种羟甲基取代的N,N-二甲基脂环胺，其结构式为：

上述羟甲基取代的N,N-二甲基脂环胺合成反应方程式如下：

上述合成反应的具体步骤为：

还原反应：取2.0g(52.74mmol)氢化铝锂加入至干燥的装有氮气导管、搅拌器、滴加装置和回流装置的500mL的三颈烧瓶中，向三颈烧瓶中通入氮气，并通过干冰浴将体系冷却至-30℃，随后滴加90mL无水四氢呋喃，滴加完成后，将5.0g(34.97mmol)式(Ⅰ-2)稀释于20mL无水四氢呋喃中，并将稀释后的式(Ⅰ-2)表示的化合物的无水四氢呋喃溶液缓慢滴加至氢化铝锂的四氢呋喃溶液中，并通过干冰浴控制温度为0℃，滴加完成后，撤去干冰浴，将体系升温至25℃，并搅拌2.5h，反应稳定后，升温至70℃反应15h，通过HNMR监测，反应完全后，降低体系温度至-30℃，并依次向体系中滴加4mL水，12.5mL、10wt％的氢氧化钠水溶液，和4mL水淬灭反应，加入无水硫酸钠干燥，并将反应液过滤，滤饼以无水甲醇洗涤，将得到的母液浓缩，即可得4.45g中间体(Ⅰ-2)，收率为98.6％，纯度为97％；N-甲基化反应：将得到的中间体(Ⅰ-2)稀释于52mL、37wt％的甲醛水溶液，加入52mL、98wt％甲酸，在120℃和氮气保护的条件下，搅拌15h，回流反应结束后，浓缩反应液，得到白色固体，用无水乙醇打浆，过滤，将得到的母液浓缩，使用重量比为1:2.5的无水乙醇/石油醚混合溶剂重结晶，即可得到中间体(Ⅱ-2)，然后，使中间体(Ⅱ-2)与过量饱和碳酸氢钠水溶液混合搅拌，并对混合液进行浓缩后，使用重量比为10：1的二氯甲烷/甲醇混合溶液溶解浓缩液，并通过硅藻土过滤，将过滤得到的母液浓缩，即可得到3.4g终产物，HNMR(D

实施例3

一种羟甲基取代的N,N-二甲基脂环胺，其结构式为：

上述羟甲基取代的N,N-二甲基脂环胺合成反应方程式如下：

上述合成反应的具体步骤为：

还原反应：取2.0g(52.74mmol)氢化铝锂加入至干燥的装有氮气导管、搅拌器、滴加装置和回流装置的500mL的三颈烧瓶中，向三颈烧瓶中通入氮气，并通过干冰浴将体系冷却至-30℃，随后滴加90mL无水四氢呋喃，滴加完成后，将5.0g(34.97mmol)式(Ⅰ-3)稀释于20mL无水四氢呋喃中，并将稀释后的式(Ⅰ-3)表示的化合物的无水四氢呋喃溶液缓慢滴加至氢化铝锂的四氢呋喃溶液中，并通过干冰浴控制温度为0℃，滴加完成后，撤去干冰浴，将体系升温至25℃，并搅拌2.5h，反应稳定后，升温至70℃反应15h，通过HNMR监测，反应完全后，降低体系温度至-30℃，并依次向体系中滴加4mL水，12.5mL、10wt％的氢氧化钠水溶液，和4mL水淬灭反应，加入无水硫酸钠干燥，并将反应液过滤，滤饼以无水甲醇洗涤，将得到的母液浓缩，即可,4.30g中间体(Ⅰ-3)，收率为95.3％，纯度为97％；N-甲基化反应：将得到的中间体(Ⅰ-3)稀释于52mL、37wt％的甲醛水溶液，加入52mL、98wt％甲酸，在120℃和氮气保护的条件下，搅拌15h，回流反应结束后，浓缩反应液，得到白色固体，用无水乙醇打浆，过滤，将得到的母液浓缩，使用重量比为1:2.5的无水乙醇/石油醚混合溶剂重结晶，即可得到中间体(Ⅱ-3)，然后，使中间体(Ⅱ-3)与过量饱和碳酸氢钠水溶液混合搅拌，并对混合液进行浓缩后，使用重量比为10：1的二氯甲烷/甲醇混合溶液溶解浓缩液，并通过硅藻土过滤，将过滤得到的母液浓缩，即可得到3.5g终产物，HNMR(D

实施例4

一种羟甲基取代的N,N-二甲基脂环胺，其结构式为：

上述羟甲基取代的N,N-二甲基脂环胺合成反应方程式如下：

上述合成反应的具体步骤为：

还原反应：取2.0g(52.74mmol)氢化铝锂加入至干燥的装有氮气导管、搅拌器、滴加装置和回流装置的500mL的三颈烧瓶中，向三颈烧瓶中通入氮气，并通过干冰浴将体系冷却至-30℃，随后滴加90mL无水四氢呋喃，滴加完成后，将4.5g(34.88mmol)式(Ⅰ-4)稀释于20mL无水四氢呋喃中，并将稀释后的式(Ⅰ-4)表示的化合物的无水四氢呋喃溶液缓慢滴加至氢化铝锂的四氢呋喃溶液中，并通过干冰浴控制温度为0℃，滴加完成后，撤去干冰浴，将体系升温至25℃，并搅拌2.5h，反应稳定后，升温至70℃反应15h，通过HNMR监测，反应完全后，降低体系温度至-30℃，并依次向体系中滴加4mL水，12.5mL、10wt％的氢氧化钠水溶液，和4mL水淬灭反应，加入无水硫酸钠干燥，并将反应液过滤，滤饼以无水甲醇洗涤，将得到的母液浓缩，即可得3.75g中间体(Ⅰ-4),收率为93.1％，纯度为97％；N-甲基化反应：将得到的中间体(Ⅰ-4)稀释于52mL、37wt％的甲醛水溶液，加入52mL、98wt％甲酸，在120℃和氮气保护的条件下，搅拌15h，回流反应结束后，浓缩反应液，得到白色固体，用无水乙醇打浆，过滤，将得到的母液浓缩，使用重量比为1:2.5的无水乙醇/石油醚混合溶剂重结晶，即可得到中间体(Ⅱ-4)，然后，使中间体(Ⅱ-4)与过量饱和碳酸氢钠水溶液混合搅拌，并对混合液进行浓缩后，使用重量比为10：1的二氯甲烷/甲醇混合溶液溶解浓缩液，并通过硅藻土过滤，将过滤得到的母液浓缩，即可得到3.40g终产物，HNMR(D

实施例5

一种羟甲基取代的N,N-二甲基脂环胺，其结构式为：

上述羟甲基取代的N,N-二甲基脂环胺合成反应方程式如下：

上述合成反应的具体步骤为：

还原反应：取2.0g(52.74mmol)氢化铝锂加入至干燥的装有氮气导管、搅拌器、滴加装置和回流装置的500mL的三颈烧瓶中，向三颈烧瓶中通入氮气，并通过干冰浴将体系冷却至-30℃，随后滴加90mL无水四氢呋喃，滴加完成后，将4.5g(34.88mmol)式(Ⅰ-5)稀释于20mL无水四氢呋喃中，并将稀释后的式(Ⅰ-5)表示的化合物的无水四氢呋喃溶液缓慢滴加至氢化铝锂的四氢呋喃溶液中，并通过干冰浴控制温度为0℃，滴加完成后，撤去干冰浴，将体系升温至25℃，并搅拌2.5h，反应稳定后，升温至70℃反应15h，通过HNMR监测，反应完全后，降低体系温度至-30℃，并依次向体系中滴加4mL水，12.5mL、10wt％的氢氧化钠水溶液，和4mL水淬灭反应，加入无水硫酸钠干燥，并将反应液过滤，滤饼以无水甲醇洗涤，将得到的母液浓缩，即可得3.70g中间体(Ⅰ-5)，收率为91.8％，纯度为97％；N-甲基化反应：将得到的中间体(Ⅰ-5)稀释于52mL、37wt％的甲醛水溶液，加入52mL、98wt％甲酸，在120℃和氮气保护的条件下，搅拌15h，回流反应结束后，浓缩反应液，得到白色固体，用无水乙醇打浆，过滤，将得到的母液浓缩，使用重量比为1:2.5的无水乙醇/石油醚混合溶剂重结晶，即可得到中间体(Ⅱ-5)，然后，使中间体(Ⅱ-5)与过量饱和碳酸氢钠水溶液混合搅拌，并对混合液进行浓缩后，使用重量比为10：1的二氯甲烷/甲醇混合溶液溶解浓缩液，并通过硅藻土过滤，将过滤得到的母液浓缩，即可得到3.3g终产物，HNMR(D

实施例6

一种羟甲基取代的N,N-二甲基脂环胺，其结构式为：

上述羟甲基取代的N,N-二甲基脂环胺合成反应方程式如下：

上述合成反应的具体步骤为：

还原反应：取2.0g(52.74mmol)氢化铝锂加入至干燥的装有氮气导管、搅拌器、滴加装置和回流装置的500mL的三颈烧瓶中，向三颈烧瓶中通入氮气，并通过干冰浴将体系冷却至-30℃，随后滴加90mL无水四氢呋喃，滴加完成后，将4.5g(34.88mmol)式(Ⅰ-6)稀释于20mL无水四氢呋喃中，并将稀释后的式(Ⅰ-6)表示的化合物的无水四氢呋喃溶液缓慢滴加至氢化铝锂的四氢呋喃溶液中，并通过干冰浴控制温度为0℃，滴加完成后，撤去干冰浴，将体系升温至25℃，并搅拌2.5h，反应稳定后，升温至70℃反应15h，通过HNMR监测，反应完全后，降低体系温度至-30℃，并依次向体系中滴加4mL水，12.5mL、10wt％的氢氧化钠水溶液，和4mL水淬灭反应，加入无水硫酸钠干燥，并将反应液过滤，滤饼以无水甲醇洗涤，将得到的母液浓缩，即可得3.8g中间体(Ⅰ-6),收率为94.3％，纯度为97％；N-甲基化反应：将得到的中间体(Ⅰ-6)稀释于52mL、37wt％的甲醛水溶液，加入52mL、98wt％甲酸，在120℃和氮气保护的条件下，搅拌15h，回流反应结束后，浓缩反应液，得到白色固体，用无水乙醇打浆，过滤，将得到的母液浓缩，使用重量比为1:2.5的无水乙醇/石油醚混合溶剂重结晶，即可得到中间体(Ⅱ-6)，然后，使中间体(Ⅱ-6)与过量饱和碳酸氢钠水溶液混合搅拌，并对混合液进行浓缩后，使用重量比为10：1的二氯甲烷/甲醇混合溶液溶解浓缩液，并通过硅藻土过滤，将过滤得到的母液浓缩，即可得到3.5g终产物，HNMR(D

实施例7

一种羟甲基取代的N,N-二甲基脂环胺，与实施例1的区别之处在于：使用无水乙醚对氢化铝锂及式(Ⅰ-1)表示的化合物进行溶解，将式(Ⅰ-1)表示的化合物的无水乙醚溶液缓慢滴加至氢化铝锂的无水乙醚溶液中时，通过干冰浴控制温度为-20℃，滴加完成后，撤去干冰浴，将体系升温至20℃，并搅拌2h，反应稳定后，升温至60℃反应12h。

经检测，得到的羟甲基取代的N,N-二甲基脂环胺的氢谱数据与实施例1一致，生成目标产物的质量为3.3g，收率为60.11％，纯度为96％。

实施例8

一种羟甲基取代的N,N-二甲基脂环胺，与实施例1的区别之处在于：将稀释后的式(Ⅰ-1)表示的化合物的无水四氢呋喃溶液缓慢滴加至氢化铝锂的四氢呋喃溶液中时，通过干冰浴控制温度为0℃，滴加完成后，撤去干冰浴，将体系升温至28℃，并搅拌3h，反应稳定后，升温至80℃反应17h。

经检测，得到的羟甲基取代的N,N-二甲基脂环胺的氢谱数据与实施例1一致，生成目标产物的质量为3.7g，收率为67.4％，纯度为94％。

实施例9

一种羟甲基取代的N,N-二甲基脂环胺，与实施例1的区别之处在于：氢化铝锂的用量为1.3g(34.28mmol)，通式(Ⅰ-1)表示的化合物与氢化铝锂的投料比为1mmol:1mmol。

经检测，得到的羟甲基取代的N,N-二甲基脂环胺的氢谱数据与实施例1一致，生成目标产物的质量为3.3g，收率为60.11％，纯度为97.5％。

实施例10

一种羟甲基取代的N,N-二甲基脂环胺，与实施例1的区别之处在于：氢化铝锂的用量为2.6g(68.56mmol)，通式(Ⅰ-1)表示的化合物与氢化铝锂的投料比为1mmol:2mmol。

经检测，得到的羟甲基取代的N,N-二甲基脂环胺的氢谱数据与实施例1一致，生成目标产物的质量为3.7g，收率为67.4％，纯度为95％。

实施例11-12

一种羟甲基取代的N,N-二甲基脂环胺，与实施例1的区别之处在于，氢氧化钠水溶液的浓度不同，见下表1所示。

经检测，得到的羟甲基取代的N,N-二甲基脂环胺的氢谱数据与实施例1一致，收率和纯度见下表1所示。

表1

实施例13

一种羟甲基取代的N,N-二甲基脂环胺，与实施例1的区别之处在于：甲醇和二氯甲烷的重量比为1:8。

经检测，得到的羟甲基取代的N,N-二甲基脂环胺的氢谱数据与实施例1一致，生成目标产物的质量为3.7g，收率为67.4％，纯度为94％。

实施例14

一种羟甲基取代的N,N-二甲基脂环胺，与实施例1的区别之处在于：甲醇和二氯甲烷的重量比为1:12。

经检测，得到的羟甲基取代的N,N-二甲基脂环胺的氢谱数据与实施例1一致，生成目标产物的质量为3.6g，收率为65.58％，纯度为94％。

对比例

对比例1

一种羟甲基取代的N,N-二甲基脂环胺的制备方法，与实施例1不同之处在于，羟甲基取代的N,N-二甲基脂环胺合成反应的具体步骤为：

在0℃的条件下，将860mg(6.0mmol)氨基环己基甲酸与10mL四氢呋喃混合，并在23℃的条件下，向混合液中滴加30mL、1.0mol/L的硼烷四氢呋喃溶液，在70℃下加热48h，用氢氧化锕淬火，真空浓缩，得到600mg粗羟甲基取代的氨基环己胺；

将835mg(9.3mmol)、36wt％甲醛溶液，2032mg(23.25mmol)乙酸、1949mg(9.3mmol)NaBH和600mg(4.65mmol)粗羟甲基取代的氨基环己胺混合，在室温下搅拌12小时，并将反应液倒入饱和的碳酸氢钠水溶液中，用1.8L乙酸乙酯分三次萃取，并将得到的液体减压浓缩，得到600mg目标产物，HNMR(D

通过比较实施例1和对比例1可知，对比例1通过甲醛、三乙酰氧基硼氢化钠参与的还原胺化反应构建二甲氨基，并使用乙酸乙酯萃取，来进行后处理，得到目标产物，此过程中萃取液的用量较大，萃取效率较低，且提纯效果不理想。

对比例2

一种羟甲基取代的N,N-二甲基脂环胺的制备方法，与实施例1不同之处在于，羟甲基取代的N,N-二甲基脂环胺合成反应的具体步骤为：

还原反应：在氮气的保护下，将5.0g(34.97mmol)式(Ⅰ-1)表示的化合物与20mL无水四氢呋喃混合，并将混合液置于干燥的装有氮气导管、搅拌器、滴加装置和回流装置的500mL的三颈烧瓶中，冰浴下缓慢滴加29.6mL、1.0M硼烷四氢呋喃溶液，滴加完毕后，升温至25℃，搅拌16h，通过HNMR监测，反应完全后，冰浴下加甲醇20mL淬灭，乙酸乙酯萃取，洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤饼以无水甲醇洗涤，将得到的母液浓缩，即可得中间体(Ⅰ-1)；

N-甲基化反应：将得到的中间体(Ⅰ-1)稀释于52mL、37wt％的甲醛水溶液，加入52mL、98wt％甲酸，在120℃和氮气保护的条件下，搅拌15h，回流反应结束后，浓缩反应液，得到白色固体，用无水乙醇打浆，过滤，将得到的母液浓缩，使用重量比为1:2.5的无水乙醇/石油醚混合溶剂重结晶，即可得到中间体(Ⅱ-1)，然后，使中间体(Ⅱ-1)与过量饱和碳酸氢钠水溶液混合搅拌，并对混合液进行浓缩后，使用重量比为10：1的二氯甲烷-甲醇混合溶液溶解浓缩液，并通过硅藻土过滤，将过滤得到的母液浓缩，即可得到3.1g终产物，HNMR(D

通过比较实施例1和对比例2的合成方法可知，相比于实施例1中记载的合成方法，对比例2使用硼烷四氢呋喃作为还原剂，制备中间体(Ⅰ-1)，硼烷的还原性较氢化铝锂的还原性弱，易造成反应不完全，中间体(Ⅰ-1)的生成率较低，从而导致目标产物的收率和纯度较低。同时，硼烷类还原剂会与氨基络合，影响了目标产物的纯度。

本具体实施例仅仅是对本申请的解释，其并不是对本申请的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本申请的权利要求范围内都受到专利法的保护。