一种含离子液体的凝胶体系及其应用

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种含离子液体的凝胶体系及其应用。

背景技术

离子液体(ionic liquids,ILs)是由阴离子和阳离子按照一定的化学计量比、在一定条件下形成的液态混合物。离子液体的制备工艺简单，具有挥发性低、稳定性高、电导率高和不易燃等优点，被广泛应用于各领域。

在药学研究中，离子液体在药物提取、合成、晶体工程中都有广泛应用。在药物递送领域，离子液体可以用作药物溶剂，促进药物吸收，有研究人员用由胆碱和香叶酸合成的ILs递送牛血清白蛋白、卵清蛋白和胰岛素，使3种蛋白质/多肽在表皮层和真皮层的含量显著提高,促渗作用明显【Transdermal protein delivery using choline and geranate(CAGE)deep eutectic solvent[J].Adv Healthc Mater,2017,6:1601411.】。更重要的是，对于部分难溶性药物，由于其化学结构中具有给出电子或接受电子的基团，亦可以用于制备含药物活性成分的离子液体(active pharmaceutical ingredient-ILs,API-ILs)体系。这种体系具有多种优势：(1)以药物自身作为离子液体的组分，从而减少辅料用量；(2)提高难溶性药物溶解度，增强药物跨越生理屏障(黏膜、皮肤等)的作用；(3)为药物选择具有特定功能的反离子，使API-ILs能够进一步发挥提高药物/制剂稳定性和药物渗透性的作用。因此，API-ILs在药物递送领域具有广阔的应用前景。

近年来，以凝胶为载体的药物递送系统备受关注。凝胶制剂不仅可以通过局部给药实现局部治疗乃至全身给药，其还具有缓释特性，能够延长药物作用时间。而将API-ILs与凝胶药物递送系统相结合，可以充分发挥二者优势，提高药物的生物利用度和病人顺应性。而药物释放行为通常由凝胶特性(如凝胶材料种类、凝胶黏度/机械强度等)所决定，对于特定处方的凝胶药物递送系统，其黏度/机械强度通常只能通过调节凝胶浓度或在处方中增加其他物质来实现，使对于凝胶性能的调控带来一定的局限性。

此外，温敏水凝胶作为一类重要的凝胶药物递送系统，其在一定温度范围(如冷藏或室温)下为液体(即，凝胶前体溶液)，而在温度达到或超过相变胶凝温度时发生相转变形成凝胶。可相变温敏水凝胶不仅可以作为外用制剂使用，由于其具有一定的通针性，亦可用于制备注射制剂。但是，温敏水凝胶相变胶凝温度的调节往往也只能改变凝胶浓度或在处方中增加其他物质来实现。

因此，研究如何将ILs和凝胶药物递送系统有效结合，为凝胶性能的调节提供一种不依赖辅料/凝胶浓度、简便易行的可选方案，具有重要意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种含离子液体的凝胶体系，先将活性药物(API)与其对应的反离子或由两种不同的API形成含药物活性组分的离子液体(API-ILs)，然后将API-ILs与凝胶材料结合，制备含离子液体的凝胶体系，以实现优化凝胶处方、调节凝胶释药性能、拓展凝胶应用场景的效果。

为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种含离子液体的凝胶体系，包括：含药物活性组分的离子液体1％-30％，凝胶材料10％-40％，溶剂60％-90％。优选地，含药物活性组分的离子液体为1％-10％，凝胶材料为15％-30％。

所述含药物活性组分的离子液体由药物活性组分与其对应的反离子或由两种不同的药物活性组分形成；

所述温敏凝胶材料为泊洛沙姆或聚N-异丙基丙烯酰胺，优选为泊洛沙姆；

所述溶剂为水。

进一步地，所述含药物活性组分的离子液体中药物活性组分选自局麻药、非甾体抗炎药、抗真菌药物、抗病毒药物、抗胆碱能药物、抗生素类药物、角质软化剂或抗痤疮药物。

进一步地，所述凝胶体系还包括水凝胶材料，用量以质量百分比计为1％-10％。所述水凝胶材料选自海藻酸钠、透明质酸、壳聚糖、明胶、黄原胶、聚乙烯醇、卡波姆或纤维素衍生物。

上述凝胶体系的制备方法是：先将含药物活性组分的离子液体加至溶剂中，然后加入凝胶材料，溶胀后得到所述凝胶体系。

上述凝胶体系在制备外用制剂中的应用。

所述外用制剂可以用于完整皮肤表面以缓解扭伤、风湿、急性或慢性神经痛、伤害性疼痛等的镇痛消炎，或用于擦伤、烫伤、割伤、术后等的伤口镇痛，或用于腔道或黏膜表面，或用于眼部疾病。

上述凝胶体系在制备注射制剂中的应用。

所述注射制剂利用凝胶体系的温敏可相变特性，即凝胶前体溶液在注射前为液体，注射至体内后转变为凝胶，可在局部持续释放药物的缓释作用，发挥局部或全身治疗的作用。

在本发明中，药物活性组分可以为局麻药，包括但不限于利多卡因、布比卡因、左旋布比卡因、罗哌卡因、丁卡因、二丁卡因、丙胺卡因、甲哌卡因、哌罗卡因、苯佐卡因、普鲁卡因、氯普鲁卡因、依替卡因、赛罗卡因、氨布卡因、阿米卡因、氨苯丁酯、环美卡因、丙美卡因、丁哌卡因、丁氧卡因、丙胺卡因、丙玛卡因、利索卡因、环甲卡因、羟丁卡因、美普卡因、布他卡因、托利卡因、羟乙卡因、芬那卡因、丙哌卡因、奥索卡因、氨基苯甲酸乙酯、丙氧卡因、尤普罗辛、左沙屈尔、对乙氧卡因、普莫卡因、达克罗宁，及上述任意组合。

药物活性组分也可以是非甾体抗炎药，包括但不限于布洛芬、酮洛芬、萘普生、水杨酸、双氯芬酸、阿司匹林、吲哚美辛、尼美舒利、美洛昔康、吡罗昔康、替诺昔康、氯诺昔康、伊索昔康、舒多昔康、洛索洛芬钠、氟比洛芬、非诺洛芬、苯恶洛芬、吲哚洛芬、吡洛芬、卡洛芬、芬布芬、氟布芬、普拉洛芬、舒洛芬、阿明洛芬、二氟尼柳、水杨酸甲酯、保泰松、齐多美辛、阿西美辛、塞来考昔、伐地考昔、依托考昔、罗非昔布、芦米考昔、舒林酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸钠、托美汀、噁丙嗪、双氯芬酸二乙胺、双氯芬酸依泊胺，及上述任意组合。

药物活性组分也可以是抗真菌药物，包括但不限于特比萘芬、益康唑、伊曲康唑、酮康唑、硫康唑、氟康唑、噻康唑、特康唑、异康唑、克霉唑、布康唑、咪康唑、奥昔康唑、舍他康唑、托萘酯、环吡酮、十一烯酸、联苯苄唑、阿莫罗芬、噻苯达唑、两性霉素B、制霉菌素、氟胞嘧啶，及上述任意组合。

药物活性组分也可以是抗胆碱能药物，包括但不限于阿托品、山莨菪碱、东莨菪碱、颠茄、后马托品、樟柳碱、红古豆碱、托品酰胺、溴丙胺太林、异丙托溴铵、新斯的明，及上述任意组合。

药物活性组分还可以是抗生素类药物，包括但不限于克林霉素、红霉素、四环素、青霉素、氯霉素、磺胺醋酰、磺胺二甲嘧啶、磺胺嘧啶、磺胺甲嘧啶、磺胺甲二唑、磺胺异噁唑、苄青霉素、阿莫西林、链霉素、新霉素、灰黄霉素、硫链丝菌素、氟苯尼考、恩氟沙星、杆菌肽、庆大霉素、夫西地酸、多粘菌素B、氯霉素、马波沙星，及上述任意组合。

药物活性组分还可以是角质软化剂，包括但不限于尿素、水杨酸、果酸、煤焦油、乳酸、尿囊素，及上述任意组合。

药物活性组分还可以是痤疮治疗药物，如类维生素A(如，视黄酸、阿达帕林、及他扎罗丁)、磺胺类(如，磺乙酰胺钠)、间苯二酚、皮质类固醇(如，去炎松)、α-羟基酸(如，乳酸和乙醇酸)、α-酮酸(如，乙醛酸)及具体指明用于治疗痤疮的抗菌剂，如壬二酸、克林霉素、红霉素、甲氯环素、米诺环素、那氟沙星、头孢氨苄、去氧环素、氧氟沙星。

对于本发明的凝胶体系而言，在制成外用制剂或注射制剂时，可含有一种或多种药学上可接受的赋形剂。诸如透皮吸收促进剂、抗氧化剂、表面活性剂、防腐剂、保湿剂、芳香剂及其组合。任何添加剂都不应显著干扰包含它们的组合物或递送系统的所需化学和物理性质。

适用的透皮吸收促进剂包括表面活性剂类、醇类化合物、脂肪酸类化合物、萜烯类化合物、酯类化合物、酰胺类化合物、二甲基亚砜及其类似物、吡咯酮衍生物、氮酮类化合物、氨基酸及其衍生物、尿素、有机溶剂类等药学上可接受的透皮吸收促进剂中的一种以及任何上述物质的组合。

适用的抗氧剂包括但不限于维生素E、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、硫脲、半胱氨酸、二丁基苯酚(BHG)、四[亚甲基(3，5-二叔丁基-4-羟基氢肉桂酸酯)]甲烷、1，3，5-三甲基-2，4，6-三(3，5-二叔丁基-4-羟基苄基)苯、亚磷酸三(2，4-二叔丁基苯基)酯、抗坏血酸、酒石酸、枸橼酸、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸或其盐、抗坏血酸棕榈酸酯、生育酚乙酸酯、α-生育酚、没食子酸丙酯、丁基羟基苯甲醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、双(1，2，2，6，6-五甲基-4-哌啶基)-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苄基)丁基丙二酸酯或3，5-二-叔丁基-4-羟基氢肉桂酸十八烷基酯的组合和双(1，2，2，6，6-五甲基-4-哌啶基癸二酸酯)及药学上可接受的抗氧剂中的一种以及任何上述物质的组合。

适用的防腐剂包括但不限于对氯间甲酚、苯乙醇、苯氧基乙醇、氯丁醇、羟苯酯类、苯甲酸及其盐类、山梨酸及其盐、硼酸及其盐类、苯扎氯铵、苯扎溴铵、苯甲醇、三氯叔丁醇、氯己定、氯己定碘、聚维酮碘、硫柳汞、醋酸苯汞、硝酸苯汞、氯化十六烷基吡啶、氯化十六烷胺、氯己定二乙酸盐或葡萄糖酸盐、乙醇和丙二醇及药学上可接受的防腐剂中的一种以及任何上述物质的组合。

适用的保湿剂包括但不限于润肤剂如凡士林、植物油、丙二醇、二甲基硅油、油酸、蓖麻油等；封闭剂如凡士林、石蜡油、可可脂、羊毛脂等；吸湿剂如甘油、蜂蜜、尿素、维生素、乳酸、明胶、透明质酸及蛋白质等药学上可接受的保湿剂中的一种以及任何上述物质的组合。

本发明将水难溶性药物制成含药物活性组分的离子液体(API-ILs)后加入水凝胶中，可得到澄清透明溶液，不仅在离子液体基础上极大地增加了药物水溶解度，而且通过调节离子液体的种类和用量，可实现调节凝胶体系机械强度的作用。当凝胶体系具有温敏性时，离子液体还可实现对相变胶凝温度的调节作用，对优化温敏凝胶处方、调节温敏凝胶释药性能、拓展温敏凝胶应用场景等均具有重要意义。

附图说明

图1为对比例1中温敏组合物的外观照片。

图2为对比例2中温敏组合物的外观照片。

图3为实施例1中温敏组合物的外观照片。

具体实施方式

下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步详细说明，但不应理解为对本发明的限制。在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本发明的范围。实施例中未注明具体条件的实验方法及未说明配方的试剂均为按照本领域常规条件。

对比例1-6

在对比例1-对比例6中，使用表1中列出的成分制备凝胶体系。

表1

对比例1的制备过程为：

将处方量的利多卡因加入到纯化水中，加入处方量的泊洛沙姆407于水溶液表面，放入4℃冰箱溶胀过夜，搅拌均匀即得。

观察对比例1的外观性状，如图1所示，利多卡因沉积在底部，未完全溶解。

对比例2的制备过程为：

将处方量的布洛芬加入到纯化水中，加入处方量的泊洛沙姆407于水溶液表面，放入4℃冰箱溶胀过夜，搅拌均匀即得。

观察对比例2的外观性状，如图2所示，布洛芬悬浮在凝胶中，未完全溶解。

对比例3的制备过程为：

将处方量的泊洛沙姆407倒在水溶液表面，放入4℃冰箱溶胀过夜，搅拌均匀即得。

对比例4的制备过程为

将利多卡因和布洛芬按摩尔比1:1加入茄形瓶中，加热搅拌至均一透明的液体，得到利多卡因-布洛芬离子液体；将所制离子液体加入纯化水中，搅拌均匀得到离子液体水溶液。

对比例5的制备过程为：

将利多卡因和癸酸按摩尔比1:1加入茄形瓶中，加热搅拌至均一透明的液体，得到利多卡因-癸酸离子液体；将所制离子液体加入纯化水中，搅拌均匀得到离子液体水溶液。

对比例6的制备过程为：

将利多卡因和癸酸按摩尔比1:1加入茄形瓶中，加热搅拌至均一透明的液体，得到利多卡因-癸酸离子液体；将处方量黄原胶加入纯化水中，搅拌均匀，加入所制离子液体搅拌均匀即得。

观察对比例6的外观性状，黄原胶水溶液为澄清透明，加入利多卡因-癸酸离子液体后变浑浊，证明离子液体与单独使用的黄原胶水凝胶体系不相容。

实施例1

本实施例提供一种凝胶体系，由如下组分配制而成：

凝胶体系处方：

该凝胶体系的制备工艺包括如下步骤：

(1)离子液体的制备

将利多卡因和布洛芬按摩尔比1:1加入茄形瓶中，加热搅拌至均一透明的液体，即得利多卡因-布洛芬离子液体。

(2)含离子液体温敏水凝胶的制备

将处方量离子液体加入纯化水中，称取处方量泊洛沙姆407于水溶液表面，放入4℃冰箱溶胀过夜，搅拌均匀即得。

观察实施例1的外观性状，如图3所示，该凝胶体系澄清透明，利多卡因-布洛芬离子液体完全溶解。

实施例2

本实施例提供一种凝胶体系，由如下组分配制而成：

凝胶体系处方：

该凝胶体系的制备工艺包括如下步骤：

(1)离子液体的制备

将利多卡因和癸酸按摩尔比1:1加入茄形瓶中，加热搅拌至均一透明的液体，即得利多卡因-癸酸离子液体。

(2)含离子液体温敏水凝胶的制备

将处方量离子液体加入纯化水中，称取处方量泊洛沙姆407于水溶液表面，放入4℃冰箱溶胀过夜，搅拌均匀即得。

实施例3

本实施例提供一种凝胶体系，由如下组分配制而成：

凝胶体系处方：

该凝胶体系的制备工艺包括如下步骤：

1)离子液体的制备

将利多卡因和癸酸按摩尔比1:1加入茄形瓶中，搅拌至均一透明的液体，即得利多卡因-癸酸离子液体。

2)含离子液体温敏水凝胶的制备

将处方量离子液体加入纯化水中，称取处方量泊洛沙姆407于水溶液表面，放入4℃冰箱溶胀过夜，搅拌均匀即得。

试验例1

(1)相变胶凝温度的测定

将对比例3和实施例1-3中的样品采用小瓶倒置法测定相变胶凝温度，量取约4mL样品至西林瓶中，置恒温水浴中，自15℃开始升温加热，升温速度1℃/min。每升高1℃在该温度下平衡5min，将西林瓶倾斜90°至水平，观察凝胶表面是否滑动。若30s内未出现任何滑动，则将精度为0.2℃的温度计插入凝胶中，完全没过水银球，稳定后读数即为该样品的相变胶凝温度，见表2。

(2)外观性状观察

取对比例3-6和实施例1-3中样品适量，放入透明西林瓶中，于自然光下观察样品外观性状，见表2。

(3)粒径的测定

将对比例3-5和实施例1-3中样品溶液用纯化水稀释10倍，置马尔文激光粒度仪中测定粒径，见表2。

(4)凝胶强度的测定

使用流变仪测定样品在37℃的凝胶强度。取对比例3、实施例1和实施例3中样品适量于流变仪，strain值为1％，角速度为20rad/s，测定37℃时样品的储能模量(G

表2

从表2可看出，使用离子液体与泊洛沙姆407制备的凝胶体系外观性状澄清透明，其中离子液体粒径大幅减小，稳定性增加。

在表2中，从对比例3、实施例2和实施例3可看出，加入5％利多卡因-癸酸离子液体可降低温敏水凝胶的相变胶凝温度，加入10％利多卡因-癸酸离子液体可升高温敏水凝胶的相变胶凝温度；从对比例3、实施例1和实施例3可看出，加入10％利多卡因-布洛芬离子液体可使温敏水凝胶的相变胶凝温度降低2.03℃，加入10％利多卡因-癸酸离子液体可使温敏水凝胶的相变胶凝温度升高4.09℃。离子液体加入的种类和量的不同可使温敏水凝胶的相变胶凝温度升高或降低。因此可通过调节离子液体种类、摩尔比和加入量来按需调节凝胶体系的相变胶凝温度。

在表2中，通过比较37℃时的凝胶强度，从对比例3、实施例1和实施例3可看出，加入10％利多卡因-布洛芬离子液体可使凝胶体系的机械强度升高，加入10％利多卡因-癸酸离子液体可使凝胶体系的机械强度降低。因此可通过调节离子液体种类、摩尔比和加入量来按需调节凝胶体系的凝胶强度。

实施例4

本实施例提供一种凝胶体系，由如下组分配制而成：

凝胶体系处方：

/>

该凝胶体系的制备工艺包括如下步骤：

(1)离子液体的制备

将普鲁卡因和双氯芬酸按摩尔比1:1加入茄形瓶中，加热搅拌至均一透明的液体，即得普鲁卡因-双氯芬酸离子液体。

(2)含离子液体温敏水凝胶的制备

将处方量的泊洛沙姆407和泊洛沙姆188加入水中，于4℃冰箱溶胀至完全溶解，得温敏水凝胶。将普鲁卡因-双氯芬酸离子液体加入温敏水凝胶中，搅拌均匀即得含离子液体的温敏水凝胶。

实施例5

本实施例提供一种凝胶体系，由如下组分配制而成：

凝胶体系处方：

该凝胶体系的制备工艺包括如下步骤：

(1)离子液体的制备

将处方量的布比卡因和癸酸按摩尔比1:1加入茄形瓶中，加热搅拌至均一透明的液体，即得布比卡因-癸酸离子液体。

(2)含离子液体温敏水凝胶的制备

将处方量布比卡因-癸酸离子液体、聚乙烯醇1788、月桂氮酮和薄荷脑加入纯化水中，称取处方量泊洛沙姆407于水溶液表面，放入4℃冰箱溶胀过夜，搅拌均匀即得。

实施例6

本实施例提供一种凝胶体系，由如下组分配制而成：

凝胶体系处方：

该凝胶体系的制备工艺包括如下步骤：

1)离子液体的制备

将处方量的罗哌卡因和水杨酸加入茄形瓶中，加热搅拌至均一透明的液体，即得罗哌卡因-水杨酸离子液体。

2)含离子液体温敏水凝胶的制备

将所制罗哌卡因-水杨酸离子液体、黄原胶、氮酮和薄荷脑加入纯化水中，称取处方量泊洛沙姆407和泊洛沙姆188于水溶液表面，放入4℃冰箱溶胀过夜，搅拌均匀即得。

实施例7

本实施例提供一种凝胶体系，由如下组分配制而成：

凝胶体系处方：

该凝胶体系的制备工艺包括如下步骤：

将处方量的双十烷基二甲基溴化铵溶于140mL蒸馏水中，将处方量的布洛芬钠溶于40mL蒸馏水中。将两种溶液合并，搅拌加热30min。当反应混合物冷却至室温时，加入60mL二氯甲烷，并搅拌30min。进行硝酸银测试与无机盐相关的氯离子被除去。将溶剂在旋转蒸发器上于50℃下除去，然后在50℃下在高真空下干燥24h，得到无色粘稠液体。

将处方量的薄荷脑、苯扎溴铵和离子液体加入纯化水中，搅拌至完全溶解后，加入处方量的泊洛沙姆407于溶液表面，放入4℃冰箱溶胀过夜，搅拌均匀即得。

实施例8

本实施例提供一种凝胶体系，由如下组分配制而成：

凝胶体系处方：

该凝胶体系的制备工艺包括如下步骤：

(1)离子液体的制备

将处方量的利多卡因和双氯芬酸加入茄形瓶中，加热搅拌至均一透明的液体，即得利多卡因-双氯芬酸离子液体。

(2)含离子液体温敏水凝胶的制备

将处方量利多卡因-双氯芬酸离子液体加入纯化水中，称取处方量泊洛沙姆188于水溶液表面，放入4℃冰箱溶胀过夜，搅拌均匀即得。

实施例9

本实施例提供一种凝胶体系，由如下组分配制而成：

凝胶体系处方：

该凝胶体系的制备工艺包括如下步骤：

首先制备氨苄西林-胆碱离子液体，将制得的氨苄西林-胆碱离子液体加入纯化水中，称取处方量泊洛沙姆407于水溶液表面，放入4℃冰箱溶胀过夜，再加入透明质酸和薄荷醇搅拌至完全溶解即得。

将实施例1-9的凝胶体系从4℃冰箱取出，可在一定温度下从液态变为凝胶态，放回冰箱后10min内变为液态，取出后可再次相变，重复数次可发生相同现象。证明该凝胶体系可发生溶胶态和凝胶态的可逆変化。

实施例10

本实施例提供一种凝胶体系，由如下组分配制而成：

凝胶凝胶体系处方：

该凝胶体系的制备工艺包括如下步骤：

(1)离子液体的制备

将处方量维A酸溶于500mL乙醇中，缓慢滴入到80wt％的碳酸氢胆碱水溶液中，室温搅拌24h以确保反应完成。然后在40℃下旋转蒸发2h初步去除乙醇和水，最后将混合物在真空冷冻干燥器中彻底干燥48h，即得维A酸-胆碱离子液体。

(2)含离子液体水凝胶的制备

将处方量维A酸-胆碱离子液体加入纯化水中，称取处方量泊洛沙姆407和泊洛沙姆188于水溶液表面，放入4℃冰箱溶胀过夜，搅拌均匀，即得。将水凝胶灌装至软管中，室温放置即可使用。

实施例11

本实施例提供一种凝胶体系，由如下组分配制而成：

凝胶体系处方：

该组合物的制备工艺包括如下步骤：

(1)离子液体的制备

将处方量利多卡因和壬二酸加入玛瑙研钵中研磨，直至获得均一液体，即得利多卡因-壬二酸离子液体。

(2)含离子液体水凝胶的制备

将处方量利多卡因-壬二酸离子液体和月桂氮酮加入纯化水中，称取处方量泊洛沙姆407于水溶液表面，放入4℃冰箱溶胀过夜，搅拌均匀，再向其中加入处方量的羟丙甲纤维素，加热搅拌一段时间后放至室温，置于冰水浴中，搅拌冷却，直至形成澄清透明的粘稠溶液，即得。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干修改和改进，这些修改和改进也应视为本发明的保护范围。