一种那非类化合物冻干片及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种爱地那非冻干片及其制备方法。

背景技术

爱地那非是一种5型磷酸二酯酶(Phosphodieseterase 5，PDE5)抑制剂，用于治疗男性勃起功能障碍(ED)。枸橼酸爱地那非化学名称为1-〔3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯磺酰基〕-顺式-3,5-二甲基哌嗪枸橼酸盐(C23H32N6O4S.C6H8O7),其化学结构：

枸橼酸爱地那非溶解性在生理pH值范围内随着pH的变化而变化，pH升高，其溶解度降低。在pH值为1.2的盐酸溶液中溶解度较高，在pH值6.8的磷酸盐缓冲液中溶解度非常低。目前常见的枸橼酸爱地那非制剂为口服片剂。口腔是个复杂的微生态环境，而口腔内唾液是由唾液腺分泌的黏液，唾液无色无味，pH值为6.6～7.1(正常范围6.2～7.6)，正常人每日分泌约为1.0～1.5升。人的唾液除含有99％的水外，还含有唾液淀粉酶、黏多糖、黏蛋白、溶菌酶、钠、钾、钙等。

冻干口崩片(lyophilized orally disintegrating tablets，LODT)具有独特的制剂优势：崩解速度更快，预冻过程已形成稳定的骨架结构，因此经真空干燥除去水分后，骨架原有结构基本保持不变。其成品疏松多孔似海绵状，具有明显的孔隙，因而能够在口腔中快速崩解，且具有良好的复溶性，崩解时限一般在20秒内，甚至可达5秒。由此制剂特征转化成了独特的临床优势：可实现无水吞服，更适宜于吞咽困难或拒绝服药的患者给药，尤其是易出现吐药、藏药现象的精神病患者及易呛药、拒药的儿童。同时由于其可实现无水吞服，增加了用药者服用的隐秘性，提高顺应性。

然而，冻干型口崩片的制备存在几个难点：首先，冻干型口崩片载药量较低；且对主药性质具有严格要求，理想药物应无不良气味、溶解性较低、稳定性良好；其次该片剂结构疏松多孔，虽可使其快速崩解，但机械强度较差，产品不易成型；由于产品大多是非晶状态，产品吸湿性强，长期稳定性差；产品在口腔中易形成砂砾感，口感差。

此外，口服片剂通过胃肠道吸收，肝脏首过效应导致生物利用度低，例如爱地那非普通片剂需要用水送服，且崩解慢口服后达峰时间约在1h～3h，其达峰时间较长，在极短时间无法达到控制效果，通常需要在性活动前约1小时服用，这会给患者带来诸多不便，导致患者顺应性较差。

因此，从满足患者临床用药需求的角度，需要开发一种新的那非类化合物的口服冻干制剂的制备方法，同时解决药物载样量、复溶、长期稳定性和产品不容易成型的问题，例如制备一种新的爱地那非快速释放和吸收的口服制剂。

发明内容

申请人在开发那非类，例如爱地那非冻干口服制剂的过程中，经过前期的处方摸索，发现此制剂的开发存在几个难点：第一，药物载样量的增加非常困难；第二，随着粘合剂用量的增加，产品的复溶时间加长，无法满足快速复溶的指标要求；第三，随着调整处方，复溶时间加快了，但药品的稳定性又不能够达标，杂质超标；第四，产品的机械强度较差，产品不容易成型。

为了解决现有技术中存在的问题，本公开的目的在于提供一种那非类化合物制剂的制备方法，通过包合的制备工艺和在处方中添加崩解剂的策略，调整载样量、复溶、长期稳定性和产品不容易成型的矛盾，制备的那非类化合物制剂，例如爱地那非冻干口服制剂，成型性好，复溶快，口感良好，无需用水就可以在患者口腔内快速崩解，产品稳定性好。

为了实现上述目的，本公开采用以下具体方案：

在一方面，本公开提供了一种那非类冻干口服制剂，其包括以下组分：那非类化合物或其药用盐、用于包合那非类化合物的增溶剂、赋形剂、崩解剂、粘合剂。

在另一方面，本公开提供了一种前述那非类化合物冻干口服制剂的制备方法，其包括以下步骤：

1)药液配制

在40～70℃的水中加入明胶搅拌使溶解，制得A溶液；优选水温度为60℃；优选水为纯化水；

将增溶剂加入到水中使溶解，加入那非类化合物搅拌使包合，温度控制在10～60℃，优选溶液温度为50℃；然后加入赋形剂、矫味剂和崩解剂，搅拌使溶解，制得B溶液；优选水为纯化水；

将A和B溶液混合，得到药液C；优选混合后搅拌得到溶液C；

2)注模

将步骤1中的所述药液C进行静置，脱气；优选地，采用超声进行脱气；优选地，将脱气后的药液分别灌注于每个铝箔泡罩模具中；

3)速冻

采用液氮喷雾技术对脱气后的药液C进行速冻，优选控制环境温度-120℃～-60℃进行速冻，优选温度为-80℃；

4)冻干

将速冻后的药液C置于-20℃，抽真空，当真空度达10～20Pa以下，保温1～3小时；优选真空度控制在10Pa，保温时间2h；

将温度升至-10℃～0℃，保持0.5～5小时；优选温度控制在-10℃，保温时间2h；

将温度升至0～10℃，保持0.5～5小时；优选温度控制在5℃，保温时间2h；

将温度升至10～20℃，保持0.5～5小时；优选温度控制在15℃，保温时间2h；

将温度升至20～40℃，保温0.5～5小时；优选温度控制在30℃，保温时间2h；

优选地，所述制备方法还包括步骤5)包装；

优选地，用转轮除湿机组控制环境湿度在低于20％RH的条件下采用铝箔进行快速热封包装。

在另一方面，本公开提供了前述制剂或所述的方法在制备药物中的用途，所述药物用于治疗男性勃起功能障碍(ED)。

本公开所取得的有效效果至少如下：

1.本公开提供的那非类冻干口服制剂制备方法，通过将那非类化合物和环糊精制备成包合物，大大提高那非类化合物的溶解度，进而提高冻干口服制剂的载药量；

2.本公开提供的那非类冻干口服制剂制备方法，通过将氯化钠或氯化钾用到此处方工艺中用作崩解剂，既可以很好地促进产品的复溶，又可以提高产品的稳定性。并且，现有技术中并没有公开氯化钠或氯化钾在冻干口服制剂中的应用。氯化钠或氯化钾作为崩解剂的作用机理推测为：分散均匀的氯化钠或氯化钾分子，在冻干口腔崩解片中的孔穴通道中，快速吸水，促进了冻干口腔崩解片的快速崩解。

3.本公开提供的那非类冻干口服制剂，可快速释放和吸收，起效时间快，口感良好，无需用水就可以在患者口腔内快速崩解，产品稳定性好。

具体实施方式

在本公开中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。并且，本文中所用的相关术语和实验室操作步骤均为药物制剂、药物分析、化学药物合成领域内广泛使用的术语和常规步骤。同时，为了更好地理解本公开，下面提供相关术语的定义和解释。

除非另有定义，本公开所使用的所有的技术和科学术语与属于本公开的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本公开的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不用于限制本公开。

本公开的术语“包括”和“具有”以及它们任何变形，意图在于覆盖不排他的包含。例如包含了一系列步骤的过程、方法、装置、产品或设备没有限定于已列出的步骤或模块，而是可选地还包括没有列出的步骤，或可选地还包括对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤。

在本公开中提及的“多个”是指两个或两个以上。“和/或”，描述关联对象的关联关系，表示可以存在三种关系，例如，A和/或B，可以表示：单独存在A，同时存在A和B，单独存在B这三种情况。字符“/”一般表示前后关联对象是一种“或”的关系。同时，为了更好地理解本公开，下面提供相关术语地定义和解释。

在本公开中使用的术语“崩解剂”是指能使片剂在胃肠液中迅速裂碎成细小颗粒的物质，从而使功能成分迅速溶解吸收，发挥作用。这类物质大都具有良好的吸水性和膨胀性，从而实现片剂的崩解。除了缓释片以及某些特殊用途的片剂以外，一般的片剂中都应加有崩解剂。

在本公开中使用的术语“包合”是指一种分子被包嵌于另一种分子的空穴结构，形成的物质称为包合物，包合物是由两种化合物组成的：一种是能将其他化合物囚禁在结构骨架空穴里的化合物，称为包合剂或主体分子；另一种是被囚禁在包合剂结构空穴或孔道中的化合物，称为被包合剂或客体分子。

在一方面，本公开提供了一种那非类冻干口服制剂，其包括以下组分：那非类化合物或其药用盐、用于包合那非类化合物的增溶剂、赋形剂、崩解剂、粘合剂。

在本公开的一些实施方案中，所述崩解剂选自以下中的一种或多种：氯化钠、氯化钾；优选为氯化钠。

在本公开的一些实施方案中，所述增溶剂用于包合那非类化合物。

在本公开的一些实施方案中，所述那非类化合物为10～60重量份、增溶剂为20～100重量份、赋形剂为0～30重量份、崩解剂为0～2重量份、粘合剂为0～10重量份；

优选地，那非类化合物为20～40重量份、增溶剂为30～60重量份、赋形剂为2～10重量份、崩解剂为0.1～1重量份、粘合剂为2～6重量份；

更优选地，那非类化合物、增溶剂、赋形剂、崩解剂、粘合剂重量份分别为20、50、5、0.5、3。

在本公开的一些实施方案中，所述增溶剂选自以下中的一种或多种：羟丙基-β-环糊精、葡萄糖基-β-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精钠、(2,6-二甲基)-β-环糊精、β-环糊精；优选为，羟丙基-β-环糊精或(2,6-二甲基)-β-环糊精；更优选为羟丙基-β-环糊精。

在本公开的一些实施方案中，所述粘合剂选自以下中的一种或多种：明胶、普鲁兰多糖、黄原胶；优选地，所述明胶为药用明胶或水解明胶，更优选为药用明胶。

在本公开的一些实施方案中，所述组分还包括矫味剂，所述矫味剂为甜味剂和/或不同口味香精，其中甜味剂选自以下的一种或多种：甜菊甙、阿司帕坦、三氯蔗糖；香精选自以下的一种或多种：牛奶味香精、巧克力味香精、香橙味香精、草莓味香精。

在本公开的一些实施方案中，所述赋型剂选自以下中的一种或多种：甘露醇、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、赤藓糖醇、木糖、半乳糖、海藻糖、糊精、甘氨酸。

在本公开的一些实施方案中，所述那非类化合物选自以下中的一种：爱地那非、西地那非、伐地那非、他达拉非。

在本公开的一些实施方案中，所述的冻干口服制剂，其包含以下组分：爱地那非(以爱地那非计)20mg、明胶3mg、甘露醇5mg、羟丙基-β-环糊精50mg、三氯蔗糖0.06mg、氯化钠0.50mg。

在另一方面，本公开提供了一种前述那非类化合物冻干口服制剂的制备方法，其包括以下步骤：

1)药液配制

在40～70℃的水中加入明胶搅拌使溶解，制得A溶液；优选水温度为60℃；优选水为纯化水；

将增溶剂加入到水中使溶解，加入那非类化合物搅拌使包合，温度控制在10～60℃，优选溶液温度为50℃；然后加入赋形剂、矫味剂和崩解剂，搅拌使溶解，制得B溶液；优选水为纯化水；

将A和B溶液混合，得到药液C；优选混合后搅拌得到溶液C；

2)注模

将步骤1中的所述药液C进行静置，脱气；优选地，采用超声进行脱气；优选地，将脱气后的药液分别灌注于每个铝箔泡罩模具中；

3)速冻

采用液氮喷雾技术对脱气后的药液C进行速冻，优选控制环境温度-120℃～-60℃进行速冻，优选温度为-80℃；

4)冻干

将速冻后的药液C置于-20℃，抽真空，当真空度达10～20Pa以下，保温1～3小时；优选真空度控制在10Pa，保温时间2h；

将温度升至-10℃～0℃，保持0.5～5小时；优选温度控制在-10℃，保温时间2h；

将温度升至0～10℃，保持0.5～5小时；优选温度控制在5℃，保温时间2h；

将温度升至10～20℃，保持0.5～5小时；优选温度控制在15℃，保温时间2h；

将温度升至20～40℃，保温0.5～5小时；优选温度控制在30℃，保温时间2h；

优选地，所述制备方法还包括步骤5)包装；

优选地，用转轮除湿机组控制环境湿度在低于20％RH的条件下采用铝箔进行快速热封包装。

在本公开的一些实施方案中，所述冻干口服制剂，在37±1℃的模拟唾液中30秒内能够完全溶解，并释放那非类化合物。

在另一方面，本公开提供了前述制剂或权利要求11-12中任一项所述的方法在制备药物中的用途，所述药物用于治疗男性勃起功能障碍(ED)。

实施例

为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

以下实施例中所涉及的原料及辅料，若无特别声明，均可通过市售购得。

实施例1

包合物制备：制备爱地那非(2,6-二甲基)-β-环糊精、爱地那非羟丙基-β-环糊精、爱地那非磺丁基-β-环糊精包合物，测定其中爱地那非(活性医药物成分，Activepharmaceutical ingredient，API)的含量，具体操作如下：在50℃条件下，加过量的爱地那非于不同浓度的环糊精溶液中，搅拌使其进行包合，待包合反应达到平衡后，过滤，测定包合物中原料药含量。不同样品的包合材料浓度对应的溶解度检测数据见表1。

表1包合物制备

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由上表可知，各种环糊精的增溶效果为DM-β-CD＜SBECD＜HP-β-CD，其中以羟丙基-β-环糊精对爱地那非的增溶效果为最佳。

实施例2

本实施例提供一种用于制备爱地那非冻干片的处方组成及制备方法，具体处方组成见表2。

表2实施例2处方组成

1.实验步骤

1.1药液配制

量取50mL纯化水于容器中，设定温度60℃，加入处方量药用明胶搅拌溶解，得溶液A；另外量取400mL纯化水于容器中，设定温度50℃加入处方量的羟丙基-β-环糊精，搅拌溶解后加入处方量爱地那非，搅拌使包合，然后加入甘露醇、三氯蔗糖、氯化钠搅拌溶解，得溶液B；将溶液A和B混合，搅拌均匀，并加水定容至500mL，得到药液C。

1.2注模

将步骤1中的所述药液C进行静置，并采用超声进行脱气；将脱气后的药液分别灌注于每个铝箔泡罩模具中。

1.3速冻

采用液氮喷雾技术，控制环境温度-80℃进行速冻。

1.4冻干

冻干机降温至-20℃，将装有药液的模具放入冻干机，抽真空，当真空度达10Pa以下，保温2小时；

将搁板温度升至-10℃，保持2小时；

将搁板温度升至5℃，保持2小时；

将搁板温度升至15℃，保持2小时；

将搁板温度升至30℃，保温2小时。

1.5包装

用转轮除湿机组控制环境湿度，在低于20％RH的条件下采用铝箔进行快速热封包装。

实施例3-8

制备过程同实施例2，具体组分用量见下表3。

实施例3-8提供了不同处方组成的冻干口服制剂。其中不同羟丙基-β-环糊精用量处方见实施例3和4；不同明胶用量处方见实施例5和6；不同氯化钠用量的处方见实施例7和8。具体如下：

表3实施例3-8的不同处方组成

实施例9-11

实施例9-11提供了西地那非、他达拉非、伐地那非的冻干口服制剂。

制备过程同实施例2，具体组分用量见下表4。

表4实施例9-11制剂的处方组成

对比例1

不含氯化钠的爱地那非冻干口服制剂，处方组成见表5，其制备方法同实施例2。

表5对比例1的处方组成

试验例1

对实施例2-8处方制备的冻干口服制剂和对比例1处方制备的冻干口服制剂进行性状、水分、复溶时间、含量、口感及体内崩解时限的评价。其中，实施例3、4和对比例1基于羟丙基-β-环糊精用量选择对成品制剂的性能进行评价；实施例2、5和6基于明胶用量选择对成品制剂的性能进行评价；实施例2、7、8和对比例1基于氯化钠用量选择对成品制剂的性能进行评价。

1.各性能评价标准

性状：目测，观察外观是否良好，拿起是否易粹。

水分：采用(中国药典2020版第四部通则0832)费休式法测定。

复溶时间：用0.5mL纯化水进行复溶，记录复溶时间。

有效成分的含量：紫外-可见分光光度法(中国药典2020年版通则0401)，测定波长292nm处的吸收值。

口感及体内崩解时限：选取10个志愿者，将药物置于口中，无需用水送服，记录药物崩解时限及服药期间受试者是否感到有苦味，是否有砂砾感、酸甜味是否良好。

2.试验结果

实施例3、4和对比例1基于羟丙基-β-环糊精用量选择对成品制剂的性能进行评价，具体处方组成见表6，质量评价结果见表7。由表7可知，当羟丙基-β-环糊精的用量为30mg(实施例4)时略有苦味且复溶及崩解时间长；当其用量为70mg(实施例3)时口感适中，复溶及崩解时间较快。随着羟丙基-β-环糊精用量减小，复溶及崩解时间增加，且苦味有所增加，说明羟丙基β环糊精不仅可通过包合作用增溶，也可以起到掩味、崩解剂的效果。

表6羟丙基-β-环糊精用量选择-处方组成

表7羟丙基-β-环糊精用量选择-质量评价

实施例2、5和6基于明胶用量选择对成品制剂的性能进行评价，具体处方组成见表8，质量评价结果见表9。由表9可知，实施例2、5和6表明，明胶用量影响样品性状、复溶和崩解时间。当明胶用量过小时样品复溶及崩解时间快，但性状较差，拿起易碎；当明胶用量较大时，样品性状好，但复溶及崩解时间较长；当明胶用量为3mg可保证本品性状良好、复溶和崩解时限较快。

表8明胶用量选择-处方组成

表9明胶用量选择-质量评价

实施例2、7、8和对比例1基于氯化钠用量选择对成品制剂的性能进行评价，具体处方组成见表10，质量评价结果见表11。由表11可知，对比例1、实施例8、2和7氯化钠的用量分别为0mg、0.20mg、0.50mg、0.80mg，随着氯化钠用量增加，产品的崩解及复溶时间减少，但用量过大可影响口感。当氯化钠处方量为0.50mg时，可保证样品口感好且快速复溶和崩解，同时保持99.9％的有效成分的含量。

综上可知，实施例2、实施例3制备的样品0天各项检测指标均良好。

表10氯化钠用量选择-处方组成

表11氯化钠用量选择-质量评价

试验例2稳定性评价

实施例2和实施例3均可制得快速复溶及崩解的样品，因此本试验例将实施例2、实施例3以及无氯化钠的对比例1制备的冻干口服制剂，在恒温恒湿箱中进行6个月的加速稳定性试验。

1.试验条件

温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％(RH)，分别于0、3、6个月取样，进行性状、复溶时间、水分、含量、体内崩解时限、有关物质的检测，对比稳定性。

有关物质中单杂结构如下：

4-乙氧基-3-[1-甲基-7-

检测结果见表12。

表12稳定性测试结果

2.试验结果

由表12可知，在加速稳定性试验中，实施例2和对比例1相比，处方无氯化钠的对比例1复溶时间以及口腔内崩解时间增加；实施例2和实施例3相比，实施例3复溶及崩解时间未发生变化，但水分和有关物质增加。同时，实施例2可显著地改善爱地那非冻干片稳定性及复溶时间。

因此，当处方组成为：爱地那非(以爱地那非计)20mg、明胶3mg、甘露醇5mg、羟丙基-β-环糊精50mg、三氯蔗糖0.06mg、氯化钠0.50mg，所制得的爱地那非冻干口服制剂，既保证了产品的良好复溶，又保障了产品的长期稳定性。显著地改进了冻干口服制剂载药量差、复溶及崩解时间长、稳定性差的问题。

试验例3

对实施例9-11冻干口服制剂进行6个月的加速稳定性试验。

1.试验条件

温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％(RH)，分别于0、3、6个月取样，进行性状、复溶时间、水分、含量、体内崩解时限、有关物质的检测，考察稳定性。具体测试结果见表13。

表13加速稳定性试验测试结果

2.试验结果

由表13可知，与爱地那非类似，本发明制备的西地那非、他达拉非、伐地那非冻干口服制剂加速条件下放置6月，各项检测指标与0天相比无明显变化，均可快速复溶及崩解，稳定性好。

试验例4溶解度考察

冻干口服制剂需要在口腔快速崩解，释放药物，崩解时限检查采用静置试管法，两端开口玻管(直径1.5cm)，一端包封20目筛网，投入药片，放入25ml量筒中，加入37℃±1℃pH6.8人工唾液2mL，静置，记录样品完全溶解的时间即为崩解时间，要求崩解时间控制在30s。

本公开效果最好的实施例2，以及不同羟丙基-β-环糊精用量处方的实施例3；不同明胶用量处方的实施例5；不同氯化钠用量的处方的实施例7；以及含有不同那非类化合物(包括西地那非、他达拉非、伐地那非)冻干口服制剂的实施例9～11；以及与本方法制备方法相同但不含氯化钠的爱地那非冻干口服制剂的对比例1，采用上述实施例以及对比例进行溶解度实验，检测其崩解时间，结果如下：

表14崩解时间

结果分析：

本公开效果最好的实施例2，处方的样品的崩解时间最短，崩解时间仅为4s，显著低于30s，溶解度显著提高。

不同羟丙基-β-环糊精用量处方的实施例3；不同氯化钠用量的处方的实施例7；以及含有不同那非类化合物(包括西地那非、他达拉非、伐地那非)冻干口服制剂的实施例9～11；上述实施例制得的冻干口服制剂崩解时间均较小，控制在4～10s内，远远优于限度30s以内的要求。不同明胶用量处方的实施例5崩解时间27s，虽然崩解时间较本公开最优实施例2的崩解时间略有升高，但仍然低于限度标准30s。

而对比例1采用与本方法制备相同但不含氯化钠的爱地那非冻干口服制剂，其崩解时间显著延长至39s，作为药物活性成分的那非类化合物释放缓慢，远高于限度30s以内的要求，不符合快速溶解的标准，无法制备合格的冻干口服制剂。

以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。