一种组合物在制备治疗和/或辅助治疗慢性阻塞性肺疾病的药物中的用途

技术领域

本发明具体涉及一种组合物在制备治疗和/或辅助治疗慢性阻塞性肺疾病的药物中的用途。

背景技术

COPD是呼吸系统疾病中的常见病，发病率高，病死率高，医疗负担大，是急需全力控制的重大疾病。COPD伴粘痰是COPD主要临床症状，也是限制COPD治疗效果的重要瓶颈。但目前临床缺乏有效药物，西医多以黏液溶解剂治疗，但总体效果难以满意，中医多采用清热燥湿化痰治疗，但缺乏契合证侯、使用便捷、质量可控的中药方剂。

专利CN 201710566740.5公开了一种止咳化痰的中药制剂，其是由桔梗、紫菀、陈皮、紫苏子、浙贝母、胆南星、瓜蒌子、法半夏、黄芩和岩白菜组成。该组合物的用途为治疗咳嗽咳痰。咳嗽和咳痰是临床症状，可能是由多种原因引起的，比如肺结核，上呼吸道感染和下呼吸道感染，也有可能是过敏等原因引起的，咳嗽也是COPD的一种临床表现，但长期咳嗽不会引起COPD。COPD是由肺部慢性疾病引起的，呼吸困难是COPD最重要的症状，因此，单纯使用止咳化痰的药物并不能治疗咳嗽咳痰。

目前还没有将CN 201710566740.5公开了的止咳化痰中药制剂用于治疗COPD的报道，更没有其对COPD影响作用的研究。

发明内容

为解决上述问题，本发明提供了一种组合物在制备治疗和/或辅助治疗慢性阻塞性肺疾病的药物中的用途，所述组合物是由下述重量配比的原料制备而成：

桔梗7～13份、紫菀7～13份、陈皮7～13份、紫苏子7～13份、浙贝母7～13份、胆南星4～8份、瓜蒌子10～20份、法半夏4～12份、黄芩7～13份、岩白菜8～16份。

进一步地，所述组合物是由下述重量配比的原料制备而成：

桔梗10份、紫菀10份、陈皮10份、紫苏子10份、浙贝母10份、胆南星6份、瓜蒌子15份、法半夏9份、黄芩10份、岩白菜12份。

进一步地，所述组合物是由原料的细粉、或原料的水提取物为活性成分，加上药品或食品上可接受的辅料制备而成的口服制剂。

更进一步地，所述口服制剂为颗粒剂、散剂、丸剂、片剂、溶液剂，混悬剂或膏剂，优选颗粒剂；所述片剂包括肠溶片、包衣片、薄膜衣片、糖衣片、浸膏片、分散片、划痕片、缓释片、控释片、咀嚼片；所述胶囊剂包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊。

进一步地，所述药物是提高肺功能的药物。

更进一步地，所述药物是降低气道阻力，提高肺动态顺应性、20s用力呼气量(FEV20)、肺静态顺应性和/或肺活量FVC的药物。

进一步地，所述药物是防止肺部病变的药物。

更进一步地，所述药物是降低肺部炎性细胞浸润、肺泡结构改变、胶原沉积的药物。

进一步地，所述药物是促进排痰的药物。

进一步地，所述药物是减少肺部黏液分泌的药物。

更进一步地，所述药物是治疗和/或辅助治疗痰湿阻肺证型慢性阻塞性肺疾病的药物。

本发明针对COPD伴粘痰中药制剂的空白，瞄准痰多痰黏、排痰困难的临床难点，发挥中医药优势，在“培土生金”理论指导下，创新“润燥、燥湿化痰、理气”的三位一体治法，满足临床对COPD伴粘痰治疗中药产品的迫切需求，医养结合解决COPD急性期和缓解期排痰临床难题，降低COPD住院率，节省医疗费用，提高患者治疗水平，提升患者生活质量。

显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

具体实施方式

实施例1、本发明组合物的制备

配方：桔梗10g、紫菀10g、陈皮10g、紫苏子10g、浙贝母10g、胆南星6g、瓜蒌子15g、法半夏9g、黄芩10g、岩白菜12g

制备方法：按配比称取上述药味，加10倍量水煎煮2次，每次60分钟，滤过，合并滤液，即得溶液剂。

实施例2、本发明组合物的制备

配方：桔梗7g、紫菀7g、陈皮7g、紫苏子7g、浙贝母7g、胆南星4g、瓜蒌子10g、法半夏4g、黄芩7g、岩白菜8g

制备方法：按配比称取上述药味，加10倍量水煎煮2次，每次60分钟，滤过，合并滤液，即得溶液剂。

实施例3、本发明组合物的制备

配方：桔梗7g、紫菀7g、陈皮7g、紫苏子7g、浙贝母7g、胆南星4g、瓜蒌子10g、法半夏4g、黄芩7g、岩白菜8g

制备方法：按配比称取上述药味，加10倍量水煎煮2次，每次60分钟，滤过，合并滤液，滤液减压浓缩成膏剂。

实施例4、本发明组合物的制备

配方：桔梗13g、紫菀13g、陈皮13g、紫苏子13g、浙贝母13g、胆南星8g、瓜蒌子20g、法半夏12g、黄芩13g、岩白菜16g

制备方法：按配比称取上述药味，加15倍量水煎煮2次，每次60分钟，滤过，合并滤液，滤液减压浓缩成稠膏,加上药学上可接受的辅料制成颗粒剂。

实施例5本发明组合物的制备

配方：桔梗10g、紫菀10g、陈皮10g、紫苏子10g、浙贝母10g、胆南星6g、瓜蒌子15g、法半夏9g、黄芩10g、岩白菜12g

制备方法①-颗粒剂：

a、药材预处理：按配方比例称取所有原料药材，加10-15倍水浸泡15分钟；

b、提取：浸泡后的药材用于水煎煮提取，煎煮提取2-4次，每次15-30min，每次煎煮后过滤得滤液，混合所有滤液静止20h；

c、浓缩：将上清液加热浓缩或减压干燥浓缩，至相对密度为1.15-1.3的稠膏；

d、干燥：稠膏可采用减压干燥法、真空冷冻干燥法或喷雾干燥的方式进行干燥，即得提取物；

减压干燥：稠膏放入烘箱60-65度进行烘干16h，干燥致不能流动；再置于减压干燥器(65度，-0.1MPa)中进行减压干燥8小时，彻底干燥得提取物；

真空冷冻干燥：稠膏放-80度冰箱冷冻过夜，次日，置于真空冷冻干燥机进行冷冻干燥60小时；冷冻干燥物再放入烘箱60-65度进行烘干12h即得；

喷雾干燥：药液密度1.05-1.10(60℃)，进风温度为180-200℃、出风温度为90-100℃。

e、制粒：将提取物与其他辅料(白砂糖、麦芽糊精)进行混合，混合均匀以后将物料置于摇摆制粒机中过20目筛进行制粒，50℃干燥10h，干燥后的物料经振荡筛整粒，取20-60目之间颗粒。

F、分装：颗粒经干燥后，按10g/袋分装(每g含生药量约10g)。

制备方法②-合剂：

a、药材预处理：按配方比例称取所有原料药材，加10-15倍水浸泡15分钟；

b、提取：浸泡后的药材用于水煎煮提取，煎煮提取2-4次，每次15-30min，每次煎煮后过滤得滤液，混合所有滤液静止20h；

c、纯化：获得的滤液，经以1500r/min的转速离心25-30min，去除提取液中的杂质；

d、浓缩：将纯化后的提取液与其他辅料(山梨酸、白砂糖)进行混合，混合均匀以后，加热浓缩或减压浓缩，使药液比(原生药：合剂体积)达到1g：3-5ml。

e、分装：将药液按300-500ml/瓶分装。

以下通过试验例来说明本发明的有益效果。

试验例1临床疗效观察

1资料和方法

1.1一般资料

本发明病例均为慢性阻塞性肺疾病人群，纳入病例符合慢性阻塞性肺疾病急性加重期(痰湿阻肺证)的诊断标准，所有患者均获得完整随访，共计160例。

1.2诊断标准

1.2.1西医诊断标准

符合《慢性阻塞性肺病诊治指南2013年修订版》

1.2.2中医诊断及辨证标准

参考中华中医药学会内科分会肺系病专业委员会通过的《慢性阻塞性肺疾病中医诊疗指南(2011版)》

1.3纳入标准

①符合慢性阻塞性肺疾病急性加重期诊断:吸入支气管扩张剂后FEV

②符合中医症候学诊断标准:咳嗽痰多，色白或呈泡沫，喉间痰鸣，喘息不能平卧，胸部彭满，憋闷如塞，面色灰白而暗，唇甲紫绀；舌质暗或紫，舌下瘀筋增粗，苔腻或浊腻，脉弦滑。

③患者知情并同意参加。

1.4分组及治疗160例观察对象随机分为治疗组、对照组各80例；实验组男性54例，女性26例；对照组男性47例，女性33例。卡方检验两组间性别无显著差异。实验组年龄73.69±11.027岁，对照组年龄76.53±12.191岁。两组一般资料对比，差异均无显著性差异(P＞0.05)。所有患者均采用GOLD2022指南给予西药基本治疗：综合CAT评分或mMRC问卷及上一年急性加重次数将患者西药治疗分为A、B、C、D四组，A组：硫酸沙丁胺醇气雾剂(万托林)，必要时吸入。B组：噻托溴铵粉雾剂(天晴速乐)，吸入，每日一次。C组：布地奈德福莫特罗粉吸入剂(信必可都保)1吸/次，吸入，每日两次。D组：布地格福吸入气雾剂(倍择瑞)，2吸/次，吸入，每日两次。对照组予以上常规西医治疗。治疗组在此基础上给予实施例5制备的颗粒剂，用法用量：一天一付，一天三次，每次一袋，倒入杯中开水冲泡后服用。两组观察疗程均为4周。

1.5评估方法本实验采用FEV1、CAT、mMRC及中医症候积分作为主要指标，于治疗前、治疗后4周各评估一次。FEV1、CAT、mMRC三个数值对患者咳嗽、咳痰、气紧等慢阻肺症状严重程度有较好的反应，能够真实的反应患者的综合病情。通过对比实验组、对照组FEV1、CAT、mMRC及中医症候积分在治疗前与治疗后的情况来综合评估疗效，并判断实验组、对照组疗效高低。

1.6评估标准

根据采用尼莫地平法进行评价：[(治疗前症状积分-治疗后症状积分)/治疗前症状积分]*100％，分为:临床控制:急性加重次数减少、临床症状积分改良≥70％；显效:急性加重次数减少、临床症状积分改良50％≤X<70％；有效:急性加重次数减少、临床症状积分改良30％≤X<50％；无效:急性加重次数减少、临床症状积分改良<30％。总有效率＝[(临床控制+显效+有效)/总例数]*100％。

1.7统计学方法

研究数据采用SPSS 26.0软件进行分析，若为计量资料且为正态性数据则采用T检验；若不符合正态分布则采取非参数检验；若为技术资料则采用X

2结果

2.1两组疗效比较

实验组总有效率为93.75％，对照组总有效率为83.75％，实验组疗效优于对照组(P＜0.05)，见表1。

表1两组临床疗效比较[n(％)]

2.2两组中医症候积分比较

治疗后两组中医证候积分均较治疗前下降，且差异有统计学意义(P＜0.01)。治疗后实验组中医症候积分降幅平均值明显大于对照组，且差异有统计学意义(P＜0.01)，见表2。

表2两组治疗前后中医证候积分比较

注:与本组治疗前比较，

2.3两组FVE1比较

T检验表明，FEV1治疗前，实验组与对照组相比无显著性差异(P＞0.05)，FEV1治疗后，实验组与对照组相比具有极显著差异(P＜0.01)，FEV1治疗前后差值，实验组与对照组相比具有极显著差异(P＜0.01)。

表3两组治疗前后FEV

注:与本组治疗前比较，

2.4两组CAT慢性阻塞性肺疾病评估测试结果比较

独立样本曼-惠特尼U检验表明，治疗前CAT实验组与对照组相比无显著性差异(P＞0.05)，治疗后实验组与对照组相比CAT具有极显著差异(P＜0.01)，CAT治疗前后差值，实验组与对照组相比具有极显著差异(P＜0.01)。

表4两组治疗前后CAT比较

注:与本组治疗前比较，

2.5两组mMRC呼吸困难指数比较

独立样本曼-惠特尼U检验表明，mMRC治疗前，实验组与对照组相比无显著性差异(P＞0.05)，mMRC治疗后，实验组与对照组相比具有极显著差异(P＜0.01)，mMRC治疗前后差值，实验组与对照组相比具有极显著差异(P＜0.01)。

表5两组治疗前后mMRC比较

注:与本组治疗前比较，

3讨论

中医中虽然虽无慢性阻塞性肺疾病(COPD)的病名，但根据从古至今中医古籍中的描述，现大多将其归属于“喘症、肺胀"等范畴，其中以“咳、喘、痰、胀、悸、肿、发绀”症状多见的“肺胀”最为相似。而“肺胀”这一病名源于《内经》，书中对其病机、证候进行了描述，如《灵枢·胀论》一篇中述“肺胀者”可见“虚满而喘咳”；《灵枢·经脉》这篇中又提及：“肺手太阴肺经之脉……是动则病肺胀满膨膨而喘咳。”认为病位在肺，证候表现以“胸满、喘咳”为主。张仲景又进行了发挥，在《金匮要略·肺痿肺痈咳嗽上气病脉证并治》指出本病为“咳而上气，此为肺胀，其人喘，目如脱状”。此外《金匮要略.痰饮咳嗽病脉并证并治》中所述之支饮，症见“咳逆倚息，气短不得卧，其形如肿”也与本病类同。中医药治疗COPD能充分体现出中医的整体、辨证治疗的特色和优势，在不同的阶段有着不同经典方药的辨证施治，并且在近现代研究中，专家学者们也在不断完善COPD的病因病机治疗等。李建生指出肺脏感邪是其诱因，同时久病迁延失治后导致肺、肾、脾三脏正气受损，进而引发本病。田正鉴认为COPD病因分为内因和外因，内因是肺虚气虚，外因是六淫之邪和吸烟，痰瘀内阻是主要的病理原因，本虚标实则是该病病理特征。刘氏认为肺热叶焦是该病的基本病机，本病病因与先天禀赋，肺肾两虚有关，病位在肺，邪盛正衰，慢性消耗是发病至关重要之处。杨光勇辨证分型联合西药治疗慢性阻塞性肺疾病，研究观察得出中西医结合法治疗能够有效控制慢性阻塞性肺疾病患者的症状，并能改善肺功能、改善血氧浓度，疗效显著。张进在常规西药治疗基础上加用自拟清肺汤治疗，与常规西药治疗相比较，观察组患者主要临床症状缓解情况及肺功能优于对照组。然而在这方面的研究成果能普及应用的却不多，并且对于大多数的慢性病患者，要求长期服用中药汤剂仍然比较困难，患者依从性欠佳。

唐廷汉主任医师根据多年临床经验认为COPD为虚实夹杂之证，脾、肺、肾三脏虚损为本，痰浊阻肺，影响气道呼吸，继发喘咳为标，“急则治标"，急性加重期当以化痰为首要大法，辅以宣肺、平喘之品。其创制的本发明——十味咳喘方主治咳喘之痰湿阻肺证，以祛湿化痰、止咳平喘为治则。为进一步研究和开发十味咳喘方，本研究对其在COPD急性加重期(痰湿阻肺证)的运用进行系统性、客观性、前瞻性观察。且在研究过程中将其配制成性状、疗效更为稳定的剂型用于临床、科研中，增加了患者的依从性，使得患者更易坚持服用，为十味咳喘方的临床新药研发奠定基础；也增强了科研指标的客观性，实验结果的真实性，避免了药物自行煎煮，方法难以统一、保存保质困难、批次品质差异等问题。本研究最终得出十味咳喘方辅助西医治疗可明显改善COPD急性加重期(痰湿阻肺证)症状，减少其急性发作，实验组治疗后总有效率达到90％以上，且对痰多、口中粘腻等痰湿症状有明显改善，具有较高的临床应用价值。