一种治疗结肠炎的肠溶片剂
文献发布时间：2023-06-19 19:30:30
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种治疗结肠炎的肠溶片剂。
背景技术
美沙拉秦，化学名称：2-羟基-5-氨基-苯甲酸；分子式：C
美沙拉秦是一种用于治疗炎症性肠病(IBD)的氨基水杨酸盐。IBD本身表现为各种形式，最常见形式是克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)。CD是一种通常以非连续模式可以影响整个胃肠道的慢性透壁性肠炎。CD的最初位置最常见于下回肠，炎症通常由此处向小肠近端部分扩散，然而，经常也涉及结肠。UC是一种仅仅影响结肠且显示连续分布在胃肠粘膜的慢性炎性肠病。在大多数患者中，经常随着近端扩散，主要是结肠和直肠的远端发炎。在最严重的病例中，整个结肠受到影响(“全结肠炎”)。
美沙拉秦在结肠、大肠部位发挥抗炎作用，主要用于轻、中度溃疡性结肠炎急性发作及缓解期，溃疡性结肠炎长期维持治疗。临床试验证明，美沙拉秦对于溃疡性结肠炎的治疗能够消除炎症，缓解基本的临床症状；长期服用能够维持临床症状的缓解；减少副反应的发生率；防止并发症的发生，是溃疡性结肠炎的一线用药。但由于其结构中具有氨基、羟基和羧基三个活泼的反应性基团，可以进行多种反应，在生产过程中很容易被氧化，失效，从而影响治疗效果，因此必须通过对温度、湿度的控制，减少化学反应的发生，保护有效成分的含量，减少有关物质的产生。
中国专利文献CN1355694A公开了美沙拉秦控释口服药物组合物，包含：a)内部亲脂性基质，由熔点低于90℃的物质组成，其中至少部分包容有活性成分；b)外部亲水性基质，其中分散有亲脂性基质；c)可选的其他赋形剂。该工艺中采用亲脂性基质与美沙拉秦制粒而制备片剂，由于其所用的亲脂性基质由熔点低于90℃的物质组成，制粒过程中需要用到特殊的生产设备，增加了工艺的复杂性。
中国专利文献CN101721385A公开了一种美沙拉秦口服结肠靶向缓释药物组合物，包含：a)含有美沙拉秦或其药用盐或其溶剂化物和亲水性基质的缓释片芯，其中美沙拉秦或其药用盐分散于亲水性基质中；b)在片芯外部包一层含有耐酸材料的包衣；c)所述组合物在pH7.2的模拟肠液中1小时释放小于20％，4小时释放30～60％，8小时释放大于70％。该组合物制造工艺简单、成本低，在小肠和结肠缓慢释放美沙拉秦，达到一日一次结肠靶向给药和局部治疗效果。该专利文献工艺采用含水溶剂制粒，在干燥过程中必须严格控制干燥温度及干燥时间，稍有不慎有关物质容易增加，给产品质量带来安全隐患。
因此，人们对于产品质量好、成本低的美沙拉秦制剂仍存在需求。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种治疗结肠炎的肠溶片剂，该肠溶片剂可防止在胃和小肠等消化道前段溶解，而在结肠内迅速溶出释放，从而保证它在结肠病变部位局部浓度高，发挥更好的治疗效果。
为实现上述发明目的，本发明所采用的技术方案具体如下：
一种治疗结肠炎的肠溶片剂，由内至外依次包括：片芯、肠溶层和着色层；
所述片芯包含：
所述肠溶层包含：
成膜剂 80～150重量份
抗黏剂 5～20重量份
增塑剂 5～20重量份
所述填充剂为：乳糖、淀粉、微晶纤维素、甘露醇中的一种或多种；
所述pH调节剂为：碳酸钙、碳酸钠、甘氨酸、甘氨酸-碳酸钠复合物中的一种或多种；
所述崩解剂为：低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮中的一种或多种；
所述粘合剂为：羟丙基纤维素、聚维酮、羟丙甲基纤维素中的一种或多种；
所述助流剂为：胶态二氧化硅、滑石粉、微粉硅胶中的一种或多种；
所述润滑剂为：硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠中的一种或多种；
所述成膜剂为：甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯(1:1)共聚物(尤特奇L100)、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯(1:2)共聚物(尤特奇S100)、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸(1:1)共聚物(尤特奇L100-55)中的一种或多种；
所述抗黏剂为：滑石粉、单硬脂酸甘油酯、微粉硅胶中的一种或多种；
所述增塑剂为：聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯中的一种或多种。
优选地，
所述填充剂为：微晶纤维素；
所述pH调节剂为：甘氨酸和碳酸钠(重量比为1:11)、或甘氨酸-碳酸钠复合物；
所述崩解剂为：交联羧甲基纤维素钠；
所述粘合剂为：聚维酮；
所述助流剂为：胶态二氧化硅；
所述润滑剂为：硬脂酸镁；
所述成膜剂为：甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯(1:1)共聚物(尤特奇L100)；
所述抗黏剂为：滑石粉；
所述增塑剂为：聚乙二醇。
优选地，
所述片芯包含：
所述肠溶层包含：
成膜剂 90～130重量份
抗黏剂 5～20重量份
增塑剂 5～20重量份
进一步优选地，
所述片芯包含：
所述肠溶层包含：
成膜剂 90～120重量份
抗黏剂 5～15重量份
增塑剂 5～15重量份
优选地，所述肠溶层的重量为片芯重量的15％～17％。
优选地，所述着色层中，包衣材料为欧巴代。
优选地，所述着色层的重量为片芯和肠溶层总重量的2％～4％。
优选地，所述片芯通过干法制粒工艺制成颗粒，再压片得到。
所述干法制粒中，压辊压力控制在约10bar～70bar，压辊转速控制在约6rpm～20rpm，整粒转速控制在约100rpm～150rpm，筛网孔径控制在0.6mm～2.0mm；所述片芯的硬度控制在约80N～150N。
进一步优选地，所述干法制粒中，压辊压力控制在约10bar～50bar，压辊转速控制在约6rpm～15rpm，整粒转速控制在约110rpm～140rpm，筛网孔径控制在0.8mm～1.5mm。
更进一步优选地，所述干法制粒中，压辊压力控制在约10bar～40bar，压辊转速控制在约6rpm～15rpm，整粒转速控制在约120rpm～130rpm，筛网孔径控制在1.0mm～1.5mm。
优选地，所述片芯的硬度控制在约90N～140N；更优选地，所述片芯的硬度控制在约100N～130N。
在一个具体实施方式中，所述干法制粒中，压辊压力控制在约30bar，压辊转速控制在约10rpm，整粒转速控制在约130rpm，筛网孔径控制在1.0mm。
在一个具体实施方式中，所述片芯的硬度控制在约120N。
所述片芯包含：美沙拉秦500重量份、微晶纤维素65重量份、聚维酮20重量份、交联羧甲基纤维素钠15重量份、甘氨酸10重量份、碳酸钠110重量份、胶态二氧化硅10重量份、硬脂酸镁10重量份；
所述肠溶层包含：甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯(1:1)共聚物(尤特奇L100)100重量份、滑石粉9.2重量份、聚乙二醇9.2重量份。
在一个具体实施方式中，本发明所述的治疗结肠炎的肠溶片剂，每一个单位制剂包含：
根据本发明所述的治疗结肠炎的肠溶片剂，在0.1N盐酸、桨法100rpm的溶出条件下，2小时片子未出现裂缝或崩解，然后在pH6.8的模拟肠液、桨法100rpm的溶出条件下，15min的释放小于5％，60min的释放超过80％。
优选地，本发明所述的治疗结肠炎的肠溶片剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)将美沙拉秦、填充剂、pH调节剂、崩解剂、粘合剂、助流剂混合均匀，再加入部分润滑剂混合均匀得预混粉；
(2)设定干法制粒机的压辊转速为10rpm、压辊压力为30bar、整粒转速为130rpm和筛网孔径为1.0mm，将预混粉进行干法制粒，得颗粒；
(3)将所得颗粒与剩余润滑剂混合均匀，压制片剂，片剂硬度为120N；得到片芯；
(4)将所得片芯包肠溶层和着色层。
本发明提供的治疗结肠炎的肠溶片剂，质量稳定，保障了用药的安全有效，且具有和原研药基本一致的释放曲线。该片剂在0.1N盐酸、桨法100rpm的溶出条件下，2小时片子未出现裂缝或崩解，然后在pH6.8的模拟肠液、桨法100rpm的溶出条件下，15min的释放小于5％，60min的释放超过80％；可防止在胃和小肠等消化道前段溶解，而在结肠内迅速溶出释放，从而保证它在结肠病变部位局部浓度高，发挥更好的治疗效果。
附图说明
图1为实施例1中处方1制备的治疗结肠炎的肠溶片剂和原研药的溶出曲线图。其中折线A为本发明治疗结肠炎的肠溶片剂的溶出曲线，折线B为原研药的溶出曲线；
图2为实施例2制备的治疗结肠炎的肠溶片剂和原研药的溶出曲线图。其中折线A为本发明治疗结肠炎的肠溶片剂的溶出曲线，折线B为原研药的溶出曲线；
图3为实施例3制备的治疗结肠炎的肠溶片剂和原研药的溶出曲线图。其中折线A为本发明治疗结肠炎的肠溶片剂的溶出曲线，折线B为原研药的溶出曲线。
具体实施方式
为了更好的理解和阐明本发明，以下就本发明提供的治疗结肠炎的肠溶片剂给出示例性说明，但其不应被理解为对发明内容的限制。
以下实施例中所用设备仪器主要包括：FZB-150型粉碎整粒机；LGS-120型干法制粒机；BSL-25型混合机；ZP-10A型压片机；YD-35片剂硬度仪；BGB-5F型高效包衣机；RC806溶出仪；安捷伦1260型高效液相色谱仪。
所述甘氨酸-碳酸钠复合物(monosodium glycine carbonate，CAS登录号：50610-34-9)：生产厂家为印度的FINAR公司；国内代理商为罗辅医药：批号：307103517LS。
实施例1
(1)处方如表1所示：
表1美沙拉秦肠溶片处方
(2)制备方法
片芯制备：
按表1处方，将微晶纤维素、聚维酮、胶态二氧化硅、美沙拉秦、甘氨酸、无水碳酸钠和交联羧甲基纤维素钠混合均匀，再加入部分润滑剂混合均匀得预混粉；
设定干法制粒机的压辊转速为10rpm、压辊压力为30bar、整粒转速为130rpm和筛网孔径为1.0mm，将预混粉进行干法制粒，得颗粒；
所得颗粒与剩余润滑剂混合均匀，压制片剂，片剂硬度为120N；得到片芯；
包肠溶衣：
将尤特奇L100在搅拌状态下缓缓加入到95％乙醇中，搅拌至尤特奇L100完全溶解之后，加入滑石粉和聚乙二醇，混合均匀，备用。
将上述片芯置于包衣锅内，预热至预定温度后开始喷液包衣。包衣过程中调节出风温度为25℃～35℃、包衣锅转速6～10r/min、雾化压力0.10～0.20MPa、喷液速度30～60r/min。
包着色衣：
将欧巴代在搅拌下均匀分散于纯化水中，备用。
将上述包衣片置于包衣锅内，预热至预定温度后开始喷液包衣。包衣过程中调节出风温度为30℃～50℃、包衣锅转速6～10r/min、雾化压力0.10～0.20MPa、喷液速度15～30r/min。
实施例2
(1)处方如表2所示：
表2美沙拉秦肠溶片处方
(2)制备方法
片芯制备：
将微晶纤维素、聚维酮、胶态二氧化硅、美沙拉秦、甘氨酸-碳酸钠复合物和交联羧甲基纤维素钠混合均匀，再加入部分润滑剂混合均匀得预混粉；
设定干法制粒机的压辊转速为10rpm、压辊压力为30bar、整粒转速为130rpm和筛网孔径为1.0mm，将预混粉进行干法制粒，得颗粒；
所得颗粒与剩余润滑剂混合均匀，压制片剂，片剂硬度为120N；得到片芯；
包肠溶衣：
将尤特奇L100在搅拌状态下缓缓加入到95％乙醇中，搅拌至尤特奇L100完全溶解之后，加入滑石粉和聚乙二醇，混合均匀，备用。
将上述片芯置于包衣锅内，预热至预定温度后开始喷液包衣。包衣过程中调节出风温度为25℃～35℃、包衣锅转速6～10r/min、雾化压力0.10～0.20MPa、喷液速度30～60r/min。
包着色衣：
将欧巴代在搅拌下均匀分散于纯化水中，备用。
将上述包衣片置于包衣锅内，预热至预定温度后开始喷液包衣。包衣过程中调节出风温度为30℃～50℃、包衣锅转速6～10r/min、雾化压力0.10～0.20MPa、喷液速度15～30r/min。
实施例3
(1)处方如表3所示：
表3美沙拉秦肠溶片处方
(2)制备方法
片芯制备：
将微晶纤维素、聚维酮、胶态二氧化硅、美沙拉秦、甘氨酸-碳酸钠复合物和交联羧甲基纤维素钠混合均匀，再加入部分润滑剂混合均匀得预混粉；
设定干法制粒机的压辊转速为10rpm、压辊压力为30bar、整粒转速为130rpm和筛网孔径为1.0mm，将预混粉进行干法制粒，得颗粒；
所得颗粒与剩余润滑剂混合均匀，压制片剂，片剂硬度为120N；得到片芯；
包肠溶衣：
将尤特奇L100在搅拌状态下缓缓加入到95％乙醇中，搅拌至尤特奇L100完全溶解之后，加入滑石粉和聚乙二醇，混合均匀，备用。
将上述片芯置于包衣锅内，预热至预定温度后开始喷液包衣。包衣过程中调节出风温度为25℃～35℃、包衣锅转速6～10r/min、雾化压力0.10～0.20MPa、喷液速度30～60r/min。
包着色衣：
将欧巴代在搅拌下均匀分散于纯化水中，备用。
将上述包衣片置于包衣锅内，预热至预定温度后开始喷液包衣。包衣过程中调节出风温度为30℃～50℃、包衣锅转速6～10r/min、雾化压力0.10～0.20MPa、喷液速度15～30r/min。
实施例4耐酸力实验
将实施例1中处方1～处方5的美沙拉秦肠溶片剂与市售原研药
结果表明：在0.1N盐酸和pH6.8磷酸盐缓冲液中检测耐酸力，处方1～处方5的耐酸力检测结果均和原研药相似。
实施例5溶出实验
方法：进口注册标准(JX20080236)，桨法100rpm。
溶出介质：0.1N盐酸/pH6.8磷酸盐缓冲液，1000ml。
检测样品：实施例1处方1、实施例2和实施例3制备的本发明的治疗结肠炎的肠溶片剂和原研药(生产厂家为Losan Pharma GmbH，批号L20039A)。
检测结果：见图1～图3。图1为实施例1处方1制备的治疗结肠炎的肠溶片剂和原研药的溶出曲线图，其中折线A为本发明治疗结肠炎的肠溶片剂溶出曲线，折线B为原研药的溶出曲线。图2为实施例2制备的治疗结肠炎的肠溶片剂和原研药的溶出曲线图，其中折线A为本发明治疗结肠炎的肠溶片剂溶出曲线，折线B为原研药的溶出曲线。图3为实施例3制备的治疗结肠炎的肠溶片剂和原研药的溶出曲线图，其中折线A为本发明治疗结肠炎的肠溶片剂溶出曲线，折线B为原研药的溶出曲线。
结果表明：实施例1处方1、实施例2和实施例3制备的治疗结肠炎的肠溶片剂在0.1N盐酸+pH6.8磷酸盐缓冲液中的释放曲线趋势与原研药
实施例5稳定性实验
条件：温度：50℃±2℃；湿度：75％RH±5％RH；考察时间：4周，在0点、2周、4周取样考察其稳定性，结果如下：
结果表明：实施例1处方1、实施例2和实施例3制备的治疗结肠炎的肠溶片剂在50℃/75％RH条件下放置2周、4周，有关物质含量均未见明显增长。
基于以上发明内容的描述，本领域技术人员能够全面地应用本发明，所有相同原理或类似的改动均应视为包括在本发明的范围之内。