一种制备环庚三烯并ε-己内酯类化合物的方法

技术领域

本发明属于有机化学合成和医药中间体领域，具体涉及一种制备环庚三烯并ε-己内酯类化合物的方法。

背景技术

环庚三烯类化合物及其衍生物是许多天然产物和药物分子的关键骨架，其具有多种药理活性，例如，森田（Morita ）等化学工作者发现α-thujaplicin能够抑制粪肠球菌的活性，山根（Yamane）等化学工作者发现β-thujaplicin 可以与二价锌形成复合物，从而起到抗糖尿病的活性。而ε-己内酯类化合物同样普遍存在于自然界中，且具有卓越的药理活性，例如抗癌、抗肿瘤、抗病毒等。因此如何将这两种关键的合成骨架简单有效的组合在一起构建环庚三烯并ε-己内酯类化合物，是药物工作者研究的热点和难点之一。

目前化学家们开发了多种方法用于构建环庚三烯类化合物。2006年，化学工作者维贾伊-奈尔（Vijay Nair）实现了氮杂环卡宾催化肉桂醛与环庚三烯酮的[8+3]环加成反应，以较好的收率合成二氢环庚三烯并吡喃酮类化合物（An N-Heterocyclic Carbene-Catalyzed [8 + 3]Annulation of Tropone and Enals via Homoenolate, J. Org.Chem. 2006, 71, 23, 8964–8965）。

2019年，马蒂亚斯-克里斯特姆（Mathias Christm）研究组采用仲胺作为催化剂，通过Cope重排实现了4-（2-乙烯基环丙基）丁-2-烯醛衍生物合成环庚二烯的合成，随后通过氢化还原，分子内酯交换三步合成了二氢环庚三烯并吡喃酮化合物(Dienamine-InducedDivinylcyclopropane-Cycloheptadiene Rearrangements, Angew. Chem. Int. Ed.2019, 58, 5075-5079)。虽然反应条件相对温和，但是反应步骤有些繁琐，不易推广。

如上所述，尽管现有技术中已经存在合成环庚三烯类化合物的方法，但是文献报道的环庚三烯类化合物的制备方法主要集中与构建二氢环庚三烯并吡喃酮类化合物。截止目前为止还没有文献报道环庚三烯并ε-己内酯类化合物的合成方法。因此，开发一种环庚三烯并ε-己内酯类化合物的制备方法非常有必要。同时对含有该类结构的天然产物和药物分子的开发起着重要的推动作用。

发明内容

针对现有技术中存在的问题，本发明的目的在于提供一种制备环庚三烯并ε-己内酯类化合物的方法。本发明在温和的反应条件下，可以简单高效的构建环庚三烯并ε-己内酯类化合物，满足医药中间体合成中的广泛需求。本发明通过采用简单易得的巴豆酸酯衍生的硫叶立德类化合物和环庚三烯类化合物作为起始原料，在碱和溶剂的作用下，实现了[8+4]高阶环加成反应，合成了环庚三烯并ε-己内酯类化合物。

技术方案：一种制备环庚三烯并ε-己内酯类化合物的方法，步骤如下：在有机溶剂和碱存在的条件下，将式(I)所示环庚三烯类化合物、式(II)所示硫叶立德类化合物进行反应，反应结束后得到反应液，将反应液后进行处理后即得到式(III)所示的环庚三烯并ε-己内酯类化合物；

其中，X为O或S；

R选自C1-C7烷基、C3-C7环烷基、苯基中的一种。

进一步地，所述碱为有机碱、碱金属醇盐、碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐中的至少一种。

更进一步地，所述有机碱包括Et3N、DIPEA、DBU、DMAP、DABCO。

更进一步地，所述碱金属醇盐包括甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾。

更进一步地，所述碱金属氢氧化物为NaOH和/或KOH。

更进一步地，所述碱金属碳酸盐包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铷、碳酸铯。

进一步地，所述碱为碳酸钾、碳酸铷、碳酸铯中的一种。

更进一步地，所述碱为碳酸铯。

进一步地，所述有机溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二氯乙烷、氯仿、乙腈中的任意一种；

所述有机溶剂的用量以式(I)所示环庚三烯类化合物的摩尔量计，为5～50 L/mol。

进一步地，式(I)所示环庚三烯类化合物、式(II)所示硫叶立德类化合物、碱的摩尔比为1:（1-3）:（1-3）。

进一步地，所述反应的反应温度为0-50℃，反应时间为8-24小时。

进一步地，后处理的步骤如下：

将反应液自然冷却至室温，真空浓缩，残留物过200目硅胶柱色谱后得到式(III)所示的环庚三烯并ε-己内酯类化合物，其中：

硅胶柱色谱采用体积比为（3-10）：1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱液。

如上所述，本发明提供了一种制备环庚三烯并ε-己内酯类化合物的方法，提供对反应底物、碱和溶剂的合适选择与组合，从而得到了目的产物，具有良好的工业化应用前景和潜力。

本发明具有以下有益效果：

1、合成方法简单易行，增加了化合物的多样性；

2、具有良好的工业化应用前景和潜力。

附图说明

图1是实施例一制备的环庚三烯并ε-己内酯类化合物的质谱图。

具体实施方式

下面对本发明的具体实施方式详细说明。

在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。

本发明中，式(II)所示硫叶立德类化合物是由简单易得的巴豆酸酯衍生而来的。

在本发明中，C1-C7链状烷基是指具有1-7个碳原子的烷基，其可为直链烷基或支链烷基，C1-C7链状烷基非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、异戊基、正庚基、异庚基。

在本发明中，C3-C7环烷基是指具有3-7个碳原子的烷基，其非限定性地例如可为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基。

实施例一

在25ml 反应管中，加入0.2mmol式(I)化合物、0.3mmol式(II)化合物、0.4mmol碳酸铯和2mL乙腈溶液，过夜反应，反应结束后得到反应液，对反应液进行真空浓缩，残留物过200目硅胶柱色谱，硅胶柱色谱采用体积比为5:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱液，得到环庚三烯并ε-己内酯类化合物；

其中，X为O；

R为甲基。

对实施例一制备的环庚三烯并ε-己内酯类化合物进行核磁谱图检测，其结果如下：

1

13

对实施例一制备的环庚三烯并ε-己内酯类化合物进行质谱检测，其结果如图1所示。

从核磁谱图检测结果和质谱图可以得知，实施例一制备的环庚三烯并ε-己内酯类化合物的结构如下：

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实施例二

一种制备环庚三烯并ε-己内酯类化合物的方法，步骤如下：在有机溶剂和碱存在的条件下，将式(I)所示环庚三烯类化合物、式(II)所示硫叶立德类化合物进行反应，反应结束后得到反应液，将反应液后进行处理后即得到式(III)所示的环庚三烯并ε-己内酯类化合物；

其中，X为O；

R选自乙基。

进一步地，所述碱为等摩尔比的有机碱、碱金属醇盐、碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐的混合物。

更进一步地，所述有机碱为Et3N。

更进一步地，所述碱金属醇盐为甲醇钠。

更进一步地，所述碱金属氢氧化物为NaOH。

更进一步地，所述碱金属碳酸盐为碳酸钠。

进一步地，所述有机溶剂为四氢呋喃；

所述有机溶剂的用量以式(I)所示环庚三烯类化合物的摩尔量计，为5 L/mol。

进一步地，式(I)所示环庚三烯类化合物、式(II)所示硫叶立德类化合物、碱的摩尔比为1:1:1。

进一步地，所述反应的反应温度为0℃，反应时间为24小时。

进一步地，后处理的步骤如下：

将反应液自然冷却至室温，真空浓缩，残留物过200目硅胶柱色谱后得到式(III)所示的环庚三烯并ε-己内酯类化合物，其中：

硅胶柱色谱采用体积比为3：1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱液。

实施例三

一种制备环庚三烯并ε-己内酯类化合物的方法，步骤如下：在有机溶剂和碱存在的条件下，将式(I)所示环庚三烯类化合物、式(II)所示硫叶立德类化合物进行反应，反应结束后得到反应液，将反应液后进行处理后即得到式(III)所示的环庚三烯并ε-己内酯类化合物；

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其中，X为S；

R选自正丙基。

进一步地，所述碱为有机碱，有机碱为等摩尔比的Et3N、DIPEA、DBU、DMAP、DABCO的混合物。

进一步地，所述有机溶剂为1,4-二氧六环；

所述有机溶剂的用量以式(I)所示环庚三烯类化合物的摩尔量计，为50 L/mol。

进一步地，式(I)所示环庚三烯类化合物、式(II)所示硫叶立德类化合物、碱的摩尔比为1:3:3。

进一步地，所述反应的反应温度为50℃，反应时间为8小时。

进一步地，后处理的步骤如下：

将反应液自然冷却至室温，真空浓缩，残留物过200目硅胶柱色谱后得到式(III)所示的环庚三烯并ε-己内酯类化合物，其中：

硅胶柱色谱采用体积比为10：1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱液。

实施例四

一种制备环庚三烯并ε-己内酯类化合物的方法，步骤如下：在有机溶剂和碱存在的条件下，将式(I)所示环庚三烯类化合物、式(II)所示硫叶立德类化合物进行反应，反应结束后得到反应液，将反应液后进行处理后即得到式(III)所示的环庚三烯并ε-己内酯类化合物；

其中，X为O；

R选自异丙基。

进一步地，所述碱为碱金属醇盐，所述碱金属醇盐为等摩尔比的甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾的混合物。

进一步地，所述有机溶剂为甲苯；所述有机溶剂的用量以式(I)所示环庚三烯类化合物的摩尔量计，为25 L/mol。

在另一个实施例中，所述有机溶剂为二氯乙烷。

在又一个实施例中，所述有机溶剂为氯仿。

进一步地，式(I)所示环庚三烯类化合物、式(II)所示硫叶立德类化合物、碱的摩尔比为1:2:2。

进一步地，所述反应的反应温度为30℃，反应时间为16小时。

进一步地，后处理的步骤如下：

将反应液自然冷却至室温，真空浓缩，残留物过200目硅胶柱色谱后得到式(III)所示的环庚三烯并ε-己内酯类化合物，其中：

硅胶柱色谱采用体积比为8：1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱液。

实施例五至实施例二十

与实施例一大致相同，区别仅仅在于：式(II)所示硫叶立德类化合物的取代基R不同：

实施例二十一至实施例二十六

与实施例二大致相同，区别仅仅在于：有机碱和/或碱金属醇盐不同：

实施例二十七至实施例三十

与实施例二大致相同，区别仅仅在于：碱金属氢氧化物和/或碱金属碳酸盐不同：

上面对本发明的实施方式做了详细说明。但是本发明并不限于上述实施方式，在所属技术领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下做出各种变化。