一种非布司他纳米包合物的制备方法

技术领域

本发明涉及制药技术领域，尤其涉及一种非布司他纳米包合物的制备方法。

背景技术

高尿酸血症是由单钠尿酸盐沉积所致嘌呤代谢紊乱，尿酸排泄减少所引起的晶体相关性疾病，多发病于中年男性。痛风患者临床典型症状主要为突发关节红肿剧痛、痛风石、关节僵硬，畸形及受累关节及周围组织功能受限等和高尿酸血症。

非布司他(febuxostat)是由日本武田制药公司开发的一种为黄嘌呤氧化酶(XO)抑制药，临床上用于治疗伴随痛风的高尿酸血症患者。非布司他属于生物分类系统(BCS)II类药物，溶解度呈pH依赖性，随着pH增加药物溶解度降低。由于非布司他的溶解度较低，非布司他片口服后体内吸收不完全，药物在生物体内变异性较大，临床疗效不稳定。因此进行了不同剂型的研制。

目前上市的非布司他剂型均为片剂，片剂有计量准确、携带运输服用方便、稳定性高、生产成本低等优点。张春静(非布司他多晶型研究[D].广东:华南理工大学,2020.)对非布司他药物的晶型进行研究，包括晶型的筛选制备、表征、溶解性和溶出度评价、晶型A及晶型C热转化研究、晶型物质状态的稳定性考察，得出了其中A晶型稳定性较高，且通过湿法制粒压片法制备了非布司他片。非布司他片剂是在流化床造粒机中加入非布司他A晶体、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、部分预胶化淀粉、羟甲基纤维素，并对其喷水制粒得制粒物后干燥，在对制粒物进行筛分，筛分后加入交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混匀后用旋转式压片机进行压片所得素片，最后用由蒸馏水、聚乙二醇及羟丙基纤维素构成的包衣液进行包衣得薄膜包衣片。

将非布司他制备成缓控释制剂，可避免血药浓度峰谷波动大的现象，并且给药间隔可增大，提高患者的顺应性。王芳等通过制备非布司他的口服缓控释制剂解决了非布司他的突释问题。陈阳生等制备含托吡司特和非布司他的复方控释制剂，是由将托吡司特与控释材料制成的速释颗粒以及与非布司他制成的控释颗粒一起装入胶囊中所得，所得的控释制剂服用方便、溶出迅速，生物利用度也得到提高。王雪峰通过控制包衣膜和丸芯的组成成分制备的微孔膜控释包衣非布司他微丸有效的掩盖非布司他的苦味，也避免了药物在没有完全吸收前被排泄掉。姚晨等使用高速粉碎机粉碎非布司他原料，在高压均质机中制备非布司他纳米混悬液，在流化床底喷包衣制备非布司他纳米载药微丸，缓释层衣使用丙烯酸树脂RL30D和丙烯酸树脂RS30D，最终制备成非布司他纳米缓释微丸。

除上述剂型外，固体分散体制剂、胶囊剂、肠溶制剂等剂型的相关研究也在陆续报道。但控释制剂因其局部刺激小、生物利用度高、释药稳定，可使药物发挥较好的疗效和减少不良反应等优势，已成为非布司他剂型的主要研究方向。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明提供了一种非布司他纳米包合物，突破了原料药溶解度的限制，溶出度得到大幅提升，提高了生物利用度。

本发明的第一个目的是提供一种非布司他纳米包合物的制备方法，包括以下步骤：

S1、将非布司他原料药与辅料混合，经气流粉碎后采用介质研磨法进行研磨；

S2、对步骤S1研磨后的产物进行隔离层包覆；

S3、将步骤S2包覆后的产物采用蛋白质进行包衣，干燥后得到所述非布司他纳米包合物。

进一步地，在步骤S1中，所述辅料包括羟丙甲纤维素或聚维酮。

进一步地，在步骤S1中，所述辅料还包括铝碳酸镁。

进一步地，在步骤S1中，所述介质研磨法为将步骤S1研磨后的产物进行分散，加入载有0.1-0.8mm研磨珠的介质中进行研磨，研磨速度为500-1000r/min，温度设置15-30℃。

进一步地，在步骤S1中，研磨至少4h。

进一步地，在步骤S2中，所述隔离层包括隔离层助剂，其中，所述隔离层助剂选自羟丙甲纤维素、明胶或阿拉伯胶。

进一步地，在步骤S2中，所述隔离层还包括润滑剂，其中，所述润滑剂选自滑石粉、微粉硅胶或硬脂酸镁。

进一步地，在步骤S2中，所述隔离层的组成为：隔离层助剂、聚乙二醇，润滑剂、无水乙醇和水。

进一步地，在步骤S3中，所述蛋白质包括分离乳清蛋白、大豆蛋白、酪蛋白中的一种或一种以上组合。

进一步地，在步骤S3中，所述的包衣为Wurster包衣。

进一步地，在步骤S3中，所述步骤S2包覆后的产物与蛋白质的质量比为1:1-1:5。

进一步地，在步骤S3中，干燥温度为130-180℃。

本发明的第二个目的是提供一种通过上述制备方法制得的非布司他纳米包合物。

本发明的第三个目的是提供上述非布司他纳米包合物在制药中的应用。

借由上述方案，本发明至少具有以下优点：

本发明通过将非布司他原料药进行介质研磨，再在其表面包覆隔离层，制备得到的隔离层药丸通过蛋白质进行包衣，得到的非布司他包合物粒径小，与传统的非布司他药物相比，本发明制备的药物溶出效率更高，速度更快，生物利用度高，并且在稳定性测试中表现良好，利于药物的保存和运输。

上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例并配合详细附图说明如后。

附图说明

为了使本发明的内容更容易被清楚的理解，下面根据本发明的具体实施例并结合附图，对本发明作进一步详细的说明。

图1为最优条件下制备的非布司他纳米粉剂的溶出情况；

图2为非布司他累积释放度测定结果。

具体实施方式

下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好地理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。

实施例1原料药与辅料的相容性

(1)取不同辅料(羟丙甲纤维素、聚维酮、糖浆、淀粉浆)与主药非布司他按质量比5:1混合均匀，分别置于高温(50℃)、高湿(空气湿度82％)条件下放置15天，15天后取样，观察外观性状、测定各样品的相关物质，样品配置、外观和各物质含量见表1。

表1非布司他与辅料配比

在处方设计前研究药物与辅料的相容性，即考察原料药与辅料间相互作用情况，为处方筛选中辅料的选择提供有益的信息和参考，可以在一定程度上简化筛选过程。由表1可知，选择辅料为HPMC时，在高温高湿环境下放置15天与第0天相比外观性状及有关物质无明显改变，说明主药与HPMC间相容性最好。

实施例2

配制含有质量浓度为10mg/mL HPMC的溶液，取经气流粉碎的实施例1制备的非布司他10g，分散到200mL上述HPMC溶液中，加入载有直径为0.3mm氧化锆球珠的介质研磨机中进行研磨，研磨速度为700r/min，温度设置20℃，在不同时间点取样测定粒径分布及多聚分散系数(PDI)，结果见表2。

表2不同时间点粒径分布及PDI(n＝3)

研磨时间对减小非布司他粒径极其重要，研磨时间太短，难以获得粒径细小且均匀的纳米颗粒，研磨时间过长，不仅不能继续减小药物粒径，还可能导致粒径分布不均匀，因此在研磨过程中要监控粒径及PDI，确定最佳的研磨时间。由表2可知，随着研磨时间的延长，非布司他的粒径逐渐减小，在研磨开始阶段粒径减小较为明显，研磨4h后粒径减小至514.2±21.3nm，继续研磨至5h，粒径不再减小，而PDI呈现增加趋势。因此确定采用介质研磨法的研磨时间为4h。

实施例3隔离层的制备

(1)取实施例2研磨4h后的非布司他药物400g，隔离层助剂(羟丙甲纤维素、明胶、阿拉伯胶)10g，PEG6000 1g，润滑剂(滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁)6g，无水乙醇250mL以及纯水100mL，设置流化床设备参数为：进风温度40-50℃，物料温度30-35℃，风机频率15-20Hz，喷液频率5-8Hz，后将产物置于干燥箱中干燥2h，制得隔离层含药丸。测定隔离层含药释放度(以包隔离层前的释放度为100％计)，结果见表3。

表4包隔离层前后释放度变化情况

由表4可知，当隔离层助剂选用羟丙甲纤维素、润滑剂选用滑石粉或硬脂酸镁时，药物释放度高于98％，与包隔离层前的释放度变化不大，说明隔离层对释放没有影响，因此，确定两种包隔离层工艺，且以硬脂酸镁为最优工艺，以下实施例选用该工艺下制备的药物继续试验。

(2)将最优工艺下制备的隔离层含药丸置于显微镜下观察，结果见图1，可知包隔离层后药物表面更光滑。

实施例4包合物的制备

取3.0g实施例3制备的非布司他和15.0g分离乳清蛋白进行Wurster包衣，并于180℃下干燥。对本实施例制备得到的包合物进行包封率和粒径的测定，结果见表5。

表5

实施例5包合物的制备

取3.0g实施例3制备的非布司他和15.0g酪蛋白进行Wurster包衣，并于130℃下干燥。对本实施例制备得到的包合物进行包封率和粒径的测定，结果见表6。

表6

实施例6包合物的制备

取9.0g实施例3制备的非布司他和9.0g大豆蛋白进行Wurster包衣，并于180℃下干燥。对本实施例制备得到的包合物进行包封率和粒径的测定，结果见表7。

表7

实施例7包合物的优化

(1)取10.0g羟丙甲纤维素与2.0g主药非布司他混合均匀，再向其中加入1.0g铝碳酸镁。

(2)配制含有质量浓度为10mg/mL HPMC的溶液，取经气流粉碎的(1)中非布司他，分散到200mL上述HPMC溶液中，加入载有直径为0.3mm氧化锆球珠的介质研磨机中进行研磨4h，研磨速度为700r/min，温度设置20℃。

(3)取研磨后的非布司他，取羟丙甲纤维素10g，PEG6000 1g，硬脂酸镁6g，无水乙醇250mL以及纯水100mL，设置流化床设备参数为：进风温度40-50℃，物料温度30-35℃，风机频率15-20Hz，喷液频率5-8Hz，后将产物置于干燥箱中干燥2h，制得隔离层含药丸。

(4)取3.0g(3)中制备的非布司他和15.0g分离乳清蛋白进行Wurster包衣，并于180℃下干燥，得到包合物。

实施例8释放度测定

参照FDA推荐的非布司他溶出度测定方法并结合《化学药物口服缓释制剂药学研究技术指导原则》，采用中国药典2015年版四部通则0931第一法(篮法)装置测定释放度，释放介质：0.05mol/L pH6.0磷酸盐缓冲溶液，介质体积：900mL，水浴温度：37℃，篮转速：100r/min，分别于0、1、2、4、6、8h取5mL释放介质，经0.22μm微孔滤膜过滤，取续滤液按照HPLC法测定释放介质中药物浓度，计算非布司他累积释放度，结果见图2。

实施例9稳定性测试

将上述实施例7制备的包合物分别放置40℃、60℃、光照(25℃，5000±500lux)及加速条件(25℃±2℃，60％±5％RH)、长期条件(2～8℃)条件下后进行溶解，对得到的溶液进行稳定性考察，结果如下表所示。

表8稳定性测试结果

非布司他原料药由于溶解度限制稳定性极差，而由上表可知，制备成包合物形式后，不仅包封率和溶出效果有所增加，稳定性也有所提高。

显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引申出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。