用于角膜交联的有机硅装置

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本申请要求2020年10月16日提交的美国临时申请第63/092,759号的权益，其公开内容通过引用全部并入本文。

公开的领域

本公开涉及治疗角膜病症，并且更具体地，涉及用于角膜交联的装置和方法。

背景

圆锥角膜是一种眼部疾病，其可导致角膜结构的变薄和/或变弱，使得角膜逐渐凸出成圆锥形。在许多患者中，这种疾病会导致视力模糊、复视、近视、不规则散光和光敏感，以及其他潜在的生活质量下降。虽然最初可以用眼镜或软性隐形眼镜矫正病情，但如果病情继续发展，可能需要专门的镜片，并且在少数人中，可能会出现角膜疤痕，从而潜在地需要角膜移植。鉴于这些风险，可以使用矫正程序例如角膜胶原交联来加强角膜，并有可能减缓或停止进一步凸出。类似地，可以进行交联以保持由眼疗法诸如热角膜移植术、LASIK手术等产生的角膜组织的所需重塑。

通常，角膜胶原蛋白交联涉及对眼睛施用交联溶液，例如核黄素或其他合适的溶液，其通过用例如紫外线照射光激活。活化的溶液导致在角膜的基质层中的胶原链之间形成新的键，这恢复并保持角膜的一些机械强度。此外，已知存在于角膜的胶原层中的氧在交联反应中起作用。例如，众所周知，交联反应会受到存在的氧的量限制。例如，参见美国专利号8,574,277；9,644,089；9,907,698；和10,010,449，其全部内容通过引用并入本文。此外，参见美国公开号2014/249,509和2013/178,821，其全部内容通过引用并入本文。此外，参见Hill等人，Optimization of Oxygen Dynamics，UVA Delivery，and Drug FormulationforAccelerated Epi-On Corneal Crosslinking (用于加速的Epi-On角膜交联的氧动力学、UV-A递送和药物配方的优化)，当前眼科研究(Current eye research)，45(4)，450-458，2020，其全部内容通过引用并入本文。对于角膜胶原交联装置和系统的进一步改进将是期望的。

概述

根据本公开的实施方案，公开了一种用于稳定角膜组织并提高其生物力学强度的角膜交联装置。各种实施方案以改进的用于执行交联眼疗法的装置的形式提供益处，包括改进实施能力和增加交联过程中的氧浓度。角膜中的交联率与用光活化光照射交联剂时存在的O

此外，各种实施方案以可用于帮助治疗角膜感染的装置的形式提供益处。角膜溃疡和感染可由多种生物引起，例如细菌、病毒、真菌、霉菌和变形虫。通常难以用眼药水治疗这些角膜感染，因为在通过眨眼和小管引流机制将药物从眼睛的表面移除之前，药物不会与角膜接触很长时间。由于这个原因，必须非常频繁地使用滴剂，并且药物滴剂必须配制成非常高的浓度，以便在角膜基质中达到MIC(平均抑制浓度)或MBC(平均杀菌浓度)。因此，各种实施方案通过允许抗生素/抗真菌/抗阿米巴药物与角膜组织保持直接接触历时所需的时间长度而提供益处。此外，可以对含有药物的角膜上方的室加压，将额外的药物推入角膜组织中，超出基于药物浓度的简单扩散速率。该室允许在整个角膜上均匀分布。这应当允许药物在角膜基质中达到比眼睛滴剂所能达到的浓度高得多的浓度。如果需要，也可以将氧气鼓泡通过室中的抗感染液体药物，产生氧自由基。也可以通过室的顶部递送UVA光，从而进一步杀死传染性生物。

因此，本公开的各种实施方案提供了一种角膜交联装置，所述角膜交联装置包括：主体，所述主体包括从顶部延伸到底部并围绕中心轴的侧壁，所述顶部包括顶表面，并且所述底部限定底边缘和进入由所述侧壁和所述顶表面限定的内部空腔中的第一孔。在一个或多个实施方案中，所述装置包括角膜夹持部，所述角膜夹持部定位在所述内部空腔中并限定前室和眼室之间的分离，所述眼室经由内部侧壁和所述角膜夹持部成形以适形于患者的眼睛，所述角膜夹持部限定孔，所述孔被配置成允许角膜的一部分通过以延伸到所述前室中。在一个或多个实施方案中，所述装置包括多用途流体端口，所述多用途流体端口定位在所述侧壁上并且限定两个以上的流体通道，所述两个以上的流体通道将一对外部端口分别连接到前室端口和眼室端口，以允许流体进入到所述装置的内部和从所述装置的内部出来。

在各种实施方案中，所述装置由弹性体构成，并且其中所述眼室端口可附接到真空源，使得能够在眼睛和所述眼室的内壁之间施加抽吸，使得所述角膜夹持部适形于眼睛并且起到的作用是为了将流体在没有通过在所述前室和所述眼室之间的孔泄漏的情况下插入所述前室中而密封所述前室。

以上概述并非旨在描述本公开的每个示出的实施方案或每个实施方式。

附图的若干视图的简要说明

本申请中包含的附图并入说明书并构成说明书的一部分。它们说明了本公开的实施方案，并且与说明书一起用于解释本公开的原理。附图仅是某些实施方案的示例，并不限制本公开。

图1描绘了根据本公开的一个或多个实施方案的交联装置的透视图；

图2描绘了根据本公开的一个或多个实施方案的交联装置的横截面平面图；

图3描绘了根据本公开的一个或多个实施方案的在使用中的交联装置的透视图；

图4A-4B描绘了根据本公开的一个或多个实施方案的在使用中的交联装置的透视图和截面图；

图5描绘了使用根据本公开的一个或多个实施方案的交联装置的角膜交联方法；

图6描绘了根据本公开的一个或多个实施方案的交联装置的横截面平面图；

图7描绘了根据本公开的一个或多个实施方案的具有外部支撑侧壁的交联装置的横截面平面图；

图8描绘了根据本公开的一个或多个实施方案的具有外部支撑侧壁的交联装置的透视图。

虽然本公开的实施方案可以进行各种修改和替代形式，但其细节已在附图中以实例的方式示出并将被详细描述。然而，应当理解，其目的不是将公开内容限制为所描述的特定实施方案。相反，意图是涵盖落入到本公开的精神和范围内的所有修改、等同物和替代物。

详细描述

参照图1-2，描绘了根据一个或多个实施方案的交联装置100。在各种实施方案中，装置100包括由从装置的顶部112延伸到底部116的侧壁108限定的主体104。如图1所示，装置100具有大致圆柱形或管状的形状，其中主体104的侧部120围绕中心轴122在顶部112和底部116之间延伸。

在一个或多个实施方案中，顶部112限定顶表面124，而底部116限定底边缘126和进入由侧壁108限定的装置100的内部空腔134的第一孔130。在一个或多个实施方案中，内部空腔134包括至少两个部分，包括前室136和眼室138，并且角膜夹持部140定位在所述室之间并限定其间的边界。在一个或多个实施方案中，角膜夹持部140是内部侧壁142的一部分，其朝向中心轴线122向内延伸并且限定具有位于前室136和眼室138之间的孔的内部凸缘和/或脊。在各种实施方案中，角膜夹持部140包括围绕内部侧壁142延伸的一个或多个周向脊141。在某些实施方案中，并且在下文进一步描述的，部分140包括真空凹陷143，其被配置成允许在使用时将真空施加在眼室中以附接至角膜。在这样的实施方案中，周向脊141将夹持部140配置成在脊141之间的内部侧壁的多个部分处选择性地弯曲，以在使用中产生使装置100的内部侧壁142紧密适形于角膜的夹持弯曲运动。

如此，在一个或多个实施方案中，并且在下文进一步描述的，眼室138经由角膜夹持部140成形为具有弯曲的或基本上半球形的形状，其被配置为在使用中适形于和适合于患者的眼睛和/或角膜的形状。

在一个或多个实施方案中，前室136具有容积，所述容积由所述角膜夹持部140沿着侧部120的长度的布局和/或顶表面124的直径限定。例如在图1-2中描绘的，角膜夹持部140被布置在侧部120的距底边缘126的总垂直长度的约三分之一处。作为结果，侧部120的长度的约三分之二起到的作用是限定前室的容积，而侧部的长度的约三分之一起到的作用是限定眼室138的容积。还描绘的是，顶表面124的直径大于由底边缘126限定的第一孔130的直径。如此，在装置100的上部中贡献了更大量的容积。

在这样的实施方案中，前室136的容积将大于眼室138的容积。在一些实施方案中，前室136的容积比眼室138的容积大5％至50％。然而，在某些实施方案中，前室136的容积可以比眼室138的容积大50％。

在各种实施方案中，多用途流体端口146定位在侧壁108的侧部120上并且限定一对流体通道150、152，所述一对流体通道150、152将一对外部流体端口153、154分别连接到前室端口155和眼室端口156。在这样的实施方案中，流体通道150、152限定允许液体、气体和其他流体进入装置的内部和从装置的内部出来的路径。如此，如本文所用，术语“流体”旨在指代液体和气体。

在一个或多个实施方案中，多用途流体端口146包括进入装置的内部的两个以上的流体通道。在这样的实施方案中，端口146允许在使用装置的同时发生多个流体输入或流体抽取功能。例如下文进一步描述的，端口146允许将真空施加到一个流体通道，同时可以将其他流体经由另一个流体通道输入装置中或从装置抽出。

在一个或多个实施方案中，在侧壁的侧部120中另外包括压力释放端口170。在这样的实施方案中，端口170限定了进入前室136的附加流体通道，其可以经由插头174、阀门、压力阀或其他装置选择性地打开或关闭。在一个或多个实施方案中，压力释放端口170允许前室的压力平衡以防止在使用时对装置的损坏和/或装置弹出。例如下文进一步描述的，当装置被固定到患者的眼睛时，端口170允许使用泵将核黄素或其他流体引入前室中而不会使前室过度加压。如果加压过大，该装置可能会在使用中破裂或简单地从患者的眼睛中弹出。类似地，端口170允许将真空施加到所述室以从前室移除核黄素，同时亦防止侧壁由于所施加的真空的压力而塌陷。如图1-4B所示，端口170经由一端具有圆形凸缘和手柄的塑料插头174选择性地打开和关闭。然而，在各种实施方案中，端口170可以经由压力开关、压力阀或其他装置选择性地打开/关闭。例如，在图6中所描绘的，压力释放端口604的另一个实施方案以狭缝阀的形式描绘，其是在环的顶角中的自密封狭缝，其提供压力释放并防止装置弹出。在这样的实施方案中，不需要塑料插头或单独的装置。取而代之的是，压力释放端口604设计为在指定压力下打开以允许进入或离开装置的平衡。

在一个或多个实施方案中，装置100由聚合物、弹性体等中的一种或多种构成。例如，在各种实施方案中，装置100由有机硅、橡胶、乳胶中的一种或多种构成。在一个或多个实施方案中，装置100被构造为单个工件。然而，在一些实施方案中，装置100可以由被组装或以其他方式装配在一起的多个工件构成。

在各种实施方案中，装置100的材料是至少部分透明的。例如，在各种实施方案中，材料足够透明，使得UV光可以穿过装置的材料以激活前室136内的交联溶液。例如，在各种实施方案中，装置100的顶表面124由有机硅制成，其具有允许出色的UV光传输的期望性能。此外，它还允许外科医生在使用时清楚地观察角膜表面。

参考图3和4A-4B，描绘了根据本公开的一个或多个实施方案的交联装置100在使用中的透视图和横截面图。

在一个或多个实施方案中，将该装置在患者的眼睛304上方居中并降低到患者眼睛304上。如所述的，眼室138的内部侧壁142具有被配置为适形于角膜308的形状和尺寸。在一个或多个实施方案中，角膜夹持部140限定第二孔312，所述第二孔312被配置成允许角膜308的部分404通过以进入前室136，使得部分404可以暴露于交联溶液和/或定位在装置100上方的UV光源401。

如所述的，眼室端口154限定进入装置100的眼室138的流体通道152。如此，当装置100位于眼睛304上时，可以将眼室端口154连接到真空源410并且可以经由流体通道152施加抽吸，以在眼睛304和眼室138的内壁142之间的真空凹陷143中施加抽吸，从而将装置紧密地保持到角膜308。

在各种实施方案中，因为装置100由弹性体或其他柔性材料例如有机硅构成，装置100将响应于当在眼睛304和内壁142之间施加时的真空的力而收缩并适形于眼睛。结果，在各种实施方案中，角膜夹持部140、周向脊141和内部侧壁142紧密适形于眼睛，并且角膜夹持部140起到的作用是密封前室136并且允许将液体或其他溶液在没有经由孔312的泄漏的情况下插入前室136中。结果，可以更严密地控制交联溶液以仅暴露在角膜308的暴露部分404上，同时保持眼睛的其余部分不暴露。在一个或多个实施方案中，周向脊141将夹持部140配置成在脊141之间的内部侧壁的多个部分处选择性地弯曲以产生夹持弯曲运动，该夹持弯曲运动在使用中将装置100的内部侧壁142紧密地适形于角膜。

在一个或多个实施方案中，前室端口153限定进入前室空腔136的流体通道150。在一个或多个实施方案中，包括储液器416和氧源418的流体供应系统414通过一个或多个导管420连接到端口153，使得一旦使用角膜夹持部140和真空源410密封前室136，就可以使用各自的供应源416、418将流体供应到前室中或从前室中排出。在各种实施方案中，液体供应系统414可以包括元件诸如泵、阀或用于控制流体流动的其他元件。例如，在一个或多个实施方案中，储液器416包括交联溶液，例如核黄素，其首先被泵送或以其他方式通过端口153输入。在饱和之后，可以通过端口153吸出液体并且接着经由氧源418通过相同的端口153泵入氧。

参照图5，描绘了根据本公开的一个或多个实施方案使用交联装置进行交联的方法500。在一个或多个实施方案中，方法500在操作504处包括将交联装置定位在眼睛上。在各种实施方案中，交联装置与上文描述和描绘的装置100相同或基本相似，其包括具有前室和眼室的至少两个部分，并且角膜夹持部定位在所述室之间并且限定其间的边界。在一个或多个实施方案中，角膜夹持部限定第二孔，所述第二孔配置为允许角膜的一部分通过进入到前室中。在这种实施方案中，眼睛的角膜通常与孔对齐，使得需要交联的角膜部分将穿过孔。

在各种实施方案中，方法500在操作508处包括通过装置的多用途端口施加真空以将装置固定到眼睛并密封前室。如所描述的，由于装置由弹性体或其他柔性材料例如有机硅构成，因此当在眼睛和眼室中的内壁之间施加真空时，该装置将响应于真空的力而收缩并适形于眼睛。结果，在各种实施方案中，角膜夹持部和内部侧壁紧密地适形于眼睛，并且角膜夹持部起到的作用是密封前室并且允许将液体或其他溶液在没有泄漏的情况下插入到前室中。

在一个或多个实施方案中，方法500在操作512-520包括：用通过多用途端口施加的交联剂处理前室中的角膜组织，通过多用途端口去除交联剂，以及通过多用途端口在角膜的暴露部分提供第一量的氧。如所描述的，装置的前室端口限定了进入前室空腔的流体通道。在一个或多个实施方案中，在已经使用角膜夹持部和真空源密封了前室后，可以使用相应的供给源将流体供应到前室中或从前室中排出。

在一个或多个实施方案中，方法500在操作524处包括通过用光源激活交联剂来引发交联剂。在各种实施方案中，光源是UV光，其通过使施加的交联剂例如核黄素在角膜组织中释放活性氧自由基来引发交联活性。该试剂作为敏化剂将O

虽然在各种实施方案中，方法500涉及使用交联剂治疗角膜组织并用光源激活该试剂，但是意欲的是，治疗的方法可以包括通过该装置用任何合适的药物处理角膜和/或将光照射到角膜上。例如，在各种实施方案中，方法可以包括用抗生素/抗真菌/抗阿米巴药治疗角膜并使用该装置通过多用途端口插入药物，使得药物将与角膜组织保持直接接触历时所需的时间长度。此外，可以对含有药物的角膜上方的室加压，将额外的药物推入角膜组织中，超出基于药物浓度的简单扩散速率。该室允许在整个角膜上均匀分布。这应当允许药物在角膜基质中达到比眼睛滴剂所能达到的浓度高得多的浓度。如果需要，也可以将氧气鼓泡通过室中的抗感染液体药物，产生氧自由基。也可以通过室的顶部递送UVA光，从而进一步杀死传染性生物。

参考图7-8，描绘了根据本公开的一个或多个实施方案的具有外部支撑侧壁704的交联装置700的横截面平面图和透视图。如上所述，参考图1和2，装置700包括由从顶部112延伸到底部116的侧壁108限定的主体104。例如，装置100具有大致圆柱形或管状的形状，其中主体104的侧部120围绕中心轴在顶部112和底部116之间延伸。在一个或多个实施方案中，顶部112限定顶表面124，而底部116限定底边缘126和进入由侧壁108限定的装置100的内部空腔134的第一孔130。在一个或多个实施方案中，内部空腔134包括至少两个部分，包括前室136和眼室138，其中角膜夹持部140定位在所述室之间并限定其间的边界。多用途流体端口146定位在侧壁108的侧部120上并且限定一对流体通道150、152，所述一对流体通道150、152将一对外部流体端口153、154分别连接到前室端口155和眼室端口156。在这样的实施方案中，流体通道150、152限定允许液体、气体和其他流体进入装置的内部和从装置的内部出来的路径。在侧壁的侧部120中另外包括压力释放端口170。在这样的实施方案中，端口170限定了进入前室136的附加流体通道，其可以经由插头174、阀门、压力阀或其他装置选择性地打开或关闭。在一个或多个实施方案中，压力释放端口170允许前室的压力平衡以防止在使用时对装置的损坏和/或装置弹出。

在图7-8中所描绘的，装置700另外包括刚性侧壁支撑件704，在各种实施方案中，刚性侧壁支撑件704是相对非柔性的环或壳，当与相对柔性的侧壁108结合时，有助于保持侧壁108响应于压缩力或膨胀力的形状。例如，在各种实施方案中，侧壁支撑件704由塑料、金属或其他材料构成，与装置的其余部分相比具有较低的柔性，以帮助侧壁108在相对于中心轴的径向方向上保持其形状。在各种实施方案中，支撑件704具有环形形状并且从顶部720延伸到底部722并且可以包括分别对应于多用途流体端口146和压力释放端口170的各种孔730、734。

因此，在各种实施方案中，侧壁支撑件704通过保持侧壁108的形状可以防止在使用时对装置的损坏和/或装置弹出。例如，当将装置固定到患者的眼睛时，侧壁支撑件704抵抗箭头708所示的压缩力。这样的力708可以在使用期间从患者的眼睑发生，例如当患者在装置700附接时通过试图合上他们的眼睑而有意或无意地向下挤压装置700。类似地，在各种实施方案中，侧壁支撑件704也抵抗膨胀力，如箭头712所示。这种力也可能导致弹出，例如在使用泵将核黄素或其他流体引入前室期间。

如图7-8中描绘的，虽然侧壁支撑件704被描绘为围绕装置700的外部的单个环或壳，但在实施方案中，侧壁支撑件704可以包括多个环。在一些实施方案中，侧壁支撑件704可以定位在装置700的内部。例如，支撑件可以定位在前室的内部。在一些实施方案中，支撑件704可以定位在侧壁108中。例如，支撑件704可以模制或以其他方式插入侧壁108内。在某些实施方案中，侧壁支撑件可包括一根或多根金属丝或股线，其环绕侧壁108或包含在侧壁108中作为结构支撑。

已经出于说明的目的而提供了对本公开的各种实施方案的描述，但是不旨在穷举或限制于所公开的实施方案。在不背离所描述的实施方案的范围和精神的情况下，许多修改和变化对于本领域的普通技术人员来说将是显然的。选择本文使用的术语是为了解释实施方案的原理、实际应用或相对于市场中已有技术的技术改进，或者使本领域的其他普通技术人员能够理解本文公开的实施方案。