一种非奈利酮中间体4-氰基-2-甲氧基苯甲醛的合成方法

所属技术领域

本发明属于医药合成领域，涉及一种化合物非奈利酮中间体4-氰基-2-甲氧基苯甲醛的合成新方法。

背景技术

4-氰基-2-甲氧基苯甲醛化学结构如下式所示：

非奈利酮(Finerenone)是新型的非甾体盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)，对盐皮质激素受体有很高的选择性，对雄激素、孕激素、雌激素和糖皮质激素受体的亲和力较低，这些特性可使Finerenone在达到目标疗效的同时将不良事件发生率降到最低。而且，Finerenone在心脏和肾脏之间有均匀的组织分布，这些特性使其对慢性肾脏病(CKD)合并心血管并发症这样的高危群体更具优势。

虽然4-氰基-2-甲氧基苯甲醛已经商品化，但因其价格比较昂贵且无法大量获得。

CN 108137587B是一项国内专利申请，针对一类医药化合物非奈利酮，它在慢性肾脏疾病和2型糖尿病患者的短期试验中能有效减少蛋白脲。而4-氰基-2-甲氧基苯甲醛作为非奈利酮合成路线中的中间体，CN 108137587 B报道了其合成路线：

该路线以4-溴-2-羟基苯甲酸(IV)和硫酸二甲酯(II-a)为起始原料，在加热条件下，在丙酮中借助辅助碱碳酸钾反应得到4-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯(V)；化合物(V)在甲苯体系中，低温回流，经红铝和1-甲基哌嗪还原得到4-溴-2-甲氧基苯甲醛(III)；化合物(III)在醋酸钯体系中氰解得到目标产物4-氰基-2-甲氧基苯甲醛(I)。该工艺虽然已经将合成步骤缩减至三步，改进了由4-羟基-3-甲氧基苯乙二醇为原料的四步合成路线(ChemMed Chem 2012，7，1385)。但是路线中采用的1-甲基哌嗪对眼睛、皮肤及上呼吸道有一定刺激性，是一种可燃液体，要密封好贮存于干燥通风的仓库中，远离火源、强氧化和强酸性物质。红铝性质活泼、易燃，对水和空气敏感。

发明内容

本发明设计了一条全新的合成4-氰基-2-甲氧基苯甲醛的路线，步骤简洁，操作简单，效率高，绿色经济，适合工业化生产。

一种4-氰基-2-甲氧基苯甲醛的合成方法，包括以下几个步骤：

(1)在反应瓶中加入4-溴-2-羟基苯甲醛(II)，在氮气环境下加入无水丙酮，后室温下搅拌15min；再加入硫酸二甲酯(II-a)，加热至60℃～90℃，回流加热反应得到4-溴-2-甲氧基苯甲醛(III)，反应方程式为：

(2)将化合物(III)放入盛有DMF的反应瓶中，然后放入六氰亚铁酸钾、碳酸钠和醋酸钯，加热至120℃反应得到目标产物(I)，反应方程式为：

所述的一种制备4-氰基-2-甲氧基苯甲醛的方法，步骤(1)中将4-溴-2-羟基苯甲醛(II)作为两步反应的起始原料，制备得到目标产物(I)。

所述的一种制备4-氰基-2-甲氧基苯甲醛的方法，步骤(1)中4-溴-2-羟基苯甲醛(II)、丙酮与酯(II-a)三者的摩尔比为1∶1.5∶1.5。

所述的一种制备4-氰基-2-甲氧基苯甲醛的方法，步骤(1)中加热至60℃～90℃反应，优选60℃。

所述的一种制备4-氰基-2-甲氧基苯甲醛的方法，步骤(2)中4-溴-2-甲氧基苯甲醛(III)用量为1eq；六氰亚铁酸钾用量为0～0.5eq，优选0.22eq；碳酸钠用量为1～2eq，优选1eq。

所述的一种制备4-氰基-2-甲氧基苯甲醛的方法，步骤(1)、(2)总的合成步骤共两步，将4-溴-2-羟基苯甲醛(II)作为起始原料制备目标产物(I)，简化了制备的步骤。

本发明相对于现有技术取得了以下有益效果：

(1)提供了一种制备4-氰基-2-甲氧基苯甲醛的新的方法。

(2)用易得的4-溴-2-羟基苯甲醛(II)制备得到4-溴-2-甲氧基苯甲醛(III)，将其作为反应中间体，大大降低了其购买的成本。

(3)4-溴-2-甲氧基苯甲醛(III)合成步骤简化，将由4-溴-2-羟基苯甲酸(IV)经两步制得，改为由4-溴-2-羟基苯甲醛(II)经一步制得。所得产品收率和纯度高。

与现有技术CN 108137587B相比，本发明进一步缩减步骤，避免1-甲基哌嗪和红铝的使用，减少后处理操作及三废的产生，同时也能减少损耗，提高产率。

具体实施方式

现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。

实施例1：

制备化合物(III)：在50mL双口圆底烧瓶中加入4-溴-2-羟基苯甲醛(1.02g，5.08mmol)和碳酸钾(1.0523g，7.62mmol)；加塞密封，充换N2，后加入无水丙酮10mL(分子筛干燥过的)；搅拌15min；再加入硫酸二甲酯(721μL，7.62mmol)。后加热到60℃，开始回流加热2h。反应结束后，将反应混合物母液抽滤到单口圆底烧瓶中，抽滤后用丙酮2mL*3洗。后用旋转蒸发仪除去丙酮，然后加10mL CH

实施例2：

制备化合物(III)：在50mL双口圆底烧瓶中加入4-溴-2-羟基苯甲醛(1.02g，5.08mmol)和碳酸钾(1.0523g，7.62mmol)；加塞密封，充换N2，后加入无水丙酮10mL(分子筛干燥过的)；搅拌15min；再加入硫酸二甲酯(721μL，7.62mmol)。后加热到90℃，开始回流加热2h。反应结束后，将反应混合物母液抽滤到单口圆底烧瓶中，抽滤后用丙酮2mL*3洗。后用旋转蒸发仪除去丙酮，然后加10mL CH

实施例3：

制备4-氰基-2-甲氧基苯甲醛：首先将4-溴-2-甲氧基苯甲醛(1.26g，5.86mmol)放入DMF(10mL)中，再放入0.22当量的六氰亚铁酸钾(475.2mg，1.29mmol)和1当量的碳酸钠(621.1mg，5.86mmol)，然后加入0.005当量的醋酸钯(6.6mg，0.0293mmol)。加热至120℃，4小时。反应结束后，将溶液冷却至室温，然后加入水和乙酸乙酯。将乙酸乙酯相分离出，水相再次用乙酸乙酯洗涤，然后将合并的乙酸乙酯相在异丙醇中蒸馏。通过在沸腾温度(沸点温度，Siedehitze)的水沉淀，使产物沉淀。分离以后，在真空下干燥产物(0.7552g，80％)。