一种基于太赫兹时域差异特征提取不同压力下致孔中药片剂孔隙率的方法

技术领域

本发明涉及无损探测技术领域，具体涉及一种基于太赫兹时域差异特征提取不同压力下致孔中药片剂孔隙率的方法。

背景技术

中药粉体是以天然植物、动物、矿物等为基础原料，按照一定组方原则组成的复方，因此中药成分极其复杂，每种原料的微观形态、物理性质也各不相似，这就引发了如下制药质量问题比如传统中药固体制剂存在可压性差，片剂质量差异大，流动性差和吸湿性高等缺点，直接影响中药的利用度和最终疗效。对中药粉体进行致孔处理后，其相对密度变低、孔隙率和比表面积增大、渗透性和吸附性增加，在改善中药的可压性和溶出度方面意义重大，在中药片剂制作过程中应用广泛。压力的选取是中药片剂制备过程中非常重要的一步，压力的大小对药物的孔隙结构具有显著影响，每个厂家在生产中药片剂时选用的压力并不同，制备得到的中药片剂的孔隙率也不同。而孔隙率是研究中药片剂结构的重要参数之一，它直接影响中药片剂的质量，进而影响药效的发挥。

太赫兹辐射具有低能量、宽频谱和强穿透的特征，不会对物质造成电离破坏，能提供开放和封闭孔隙的信息，并以更快更安全的特点成为近年来极具竞争力的新兴无损检测技术。太赫兹波谱具有十分强大的分辨力，反映的不仅包括分子的内部运动，还包括了分子间的相互作用，并且利用太赫兹脉冲的相干性可以检测到样品中不同成分和结构的细微变化，对各种样品分子的异构体也能够进行区分。对研究中药片剂孔隙率具有极强的科学意义和应用价值。

在最初使用太赫兹技术确定化学结构明确、颗粒形态单一可控、组分简单的多孔片剂模型时，Parrot等人率先采用有效介质近似的概念，即Maxwell-Garnett模型来计算片剂的光学系数，Tuononen等人利用维纳界限的概念强调了有效复介电常数和简单两相物质孔隙率之间的相互作用，Bawuah等人成功证明了太赫兹时域光谱系统结合Bruggeman有效介质近似法可用于无损和非侵入性测量药片的孔隙率等。目前常用的有效介质理论，多对样品的几何结构进行了隐含假设，几何结构的改变也会影响光谱密度的变化，直接对其进行假设会使孔隙率计算存在较大误差，所以需要一种修正的有效介质模型，可以考虑因压力变化导致的光谱密度变化，进而准确地计算出样品孔隙率。

在以往的通过太赫兹检测药物片剂的孔隙率方法步骤中，需要一个重要的前提条件即需要已知药物原料的孔隙率或孔隙结构，这些孔隙信息主要是通过传统方法获得的，通过已知的孔隙信息，直接选取有效介质模型，然后对未知的样品孔隙率进行检测研究。

然而，孔隙结构复杂并且样品量稀少，研究较少的有机大分子混合物来说，通过其他有损检测的方法得到其相关孔隙信息时，样品的用量大，且分析处理时间长，并且因为其成分复杂多样的特点无法系统的整理出相关孔隙信息。直接选取某种有效介质模型进行计算时又容易造成较大的误差，影响后续研究。所以在在研究通过致孔粉体制备的中药片剂时，亟需一种基于太赫兹时域差异特征提取不同压力下致孔中药片剂孔隙率的方法，其不需要对样品的结构有一定了解，能够在孔隙结构完全未知的情况下，以最少的用量，运用修正后的有效介质模型，以此检测中药孔隙率，进而得到中药片剂的相关结构信息，为之后评价中药片剂的性能提供依据。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了一种基于太赫兹时域差异特征提取不同压力下致孔中药片剂孔隙率的方法，通过中药片剂的力学、形态等相关参数，利用公式获得不同压力下片剂的标称孔隙率。利用不同压力下的中药片剂太赫兹时域光谱特征参数存在差异，提取致孔中药粉体的本征折射率，建立中药片剂孔隙率与太赫兹时域光谱特征参数之间的关系模型，实现孔隙率的检测。能够实现在所有样品孔隙率未知的情况下，对不同压力下，中药内部孔隙率的非接触式测量，达到非接触、快速无损测量的效果。

为实现上述目的，本发明的技术方案如下：

一种基于太赫兹时域差异特征提取不同压力下致孔中药片剂孔隙率的方法，所述方法包括：

步骤1，将致孔的中药粉体制备成多个不同压力下的中药片剂样本；

步骤2，测量中药片剂的力学、形态等相关参数，通过公式获得不同压力下的片剂的标称孔隙率f

步骤3，利用太赫兹时域光谱系统对中药片剂进行光谱时域信号测试，并计算不同片剂的太赫兹时域差异特征参数；利用太赫兹时域差异特征参数，计算不同压力下的片剂的有效折射率n；

步骤4，将标称孔隙率与不同压力下的样品有效折射率进行基于最小二乘原则的线性拟合，外推得到中药粉体的本征折射率n

步骤5，基于Maxwell-Garnett和Bruggeman修正后的有效介质理论，考虑压力对孔隙结构的影响，得到孔隙率检测模型，将步骤3得到的有效折射率，步骤4得到的本征折射率作为样本点值应用到孔隙率检测模型中，从而获得不同压力下致孔中药片剂的孔隙率f。

进一步地：所述步骤2中，测量中药片剂的力学、形态等相关参数，通过公式获得不同压力的片剂的标称孔隙率：

其中，f

进一步地：所述步骤3中，首先获取在无样本状态下太赫兹波直接通过干燥空气时的时域波形作为参考，然后再将中药片剂放置于样品池内，获取太赫兹波通过样本时的时域波形，得到样品相对于空气参考的时域差异特征，每个样品不同位置测量多次，取平均值，得到的延迟时间计算样品的有效折射率n：

(n-n

其中，n

进一步地：所述步骤4中，所述步骤4中针对不同压力下的样品有效折射率与标称孔隙率构成一种线性关系，利用最小二乘法进行线性拟合，标称孔隙率f_nominal作为x坐标、不同压力下的样品有效折射率为y坐标，得到线性关系图。特别的，通过线性关系图的外推计算可以得到，当标称孔隙率取值为0时曲线图中对应的y坐标数值即是中药粉体的本征折射率数值。

进一步地：所述步骤5中，基于Maxwell-Garnett和Bruggeman修正后的有效介质理论，考虑压力对孔隙结构的影响，得到孔隙率检测模型，将步骤3得到的有效折射率、步骤4得到的本征折射率作为样本点值应用到孔隙率检测模型中，得到不同压力下致孔中药片剂的孔隙率。

其中，

本发明的有益效果如下：

本发明提供的一种基于太赫兹时域差异特征提取不同压力下致孔中药片剂孔隙率的方法，免除了利用传统方法对中药结构信息的获取，不用知道样品粒子的结构构成，缩短了实验时间，减少了对中药样品的破坏，增加了样品的利用率。利用修正后的有效介质理论模型，考虑了光谱密度对孔隙率计算的影响，提高了测量的准确率。

附图说明

图1为一种基于太赫兹时域差异特征提取不同压力下致孔中药片剂孔隙率的方法流程图。

图2为标称孔隙率计算公式中常数的确定。

图3为制作实验样本的太赫兹时域波形。

图4为标称孔隙率与有效折射率的关系。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。基于本发明中实施例，本领域技术人员在未开展突破性研究的情况下所取得的其他实施例，都属于本发明申请保护的范围。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。

本发明具体操作步骤如下：

(1)样本准备：利用压片机对经过致孔处理后的中药粉体进行制片，得到圆柱形固体片剂。在制片过程中改变样品压力，得到6种不同压力下的中药片剂样品。

制备的不同压力下的中药固体片剂均为同一批次原材料，样本除在制作工艺方面，压片时压力不同，其他均完全相同，并且没有其他人工缺陷和自然缺陷。利用压片机得到圆柱形固体片剂，在制片过程中改变样品压力，得到6种不同压力下的中药片剂。所有样品的孔隙率均未知。

(2)标称孔隙率计算：利用电子天平测量片剂的质量，利用游标卡尺测量片剂的厚度和直径，通过公式计算不同压力下中药片剂的相对密度D，相对密度和孔隙率的关系是f

其中W为样本质量，d为样本直径，h为样本厚度，ρ

通过Heckel方程，得到不同压力与相对密度的关系：

ln[1/(1-D)]＝k×P+A

其中P为压力，D为在压力P时的相对密度，k，A为常数。利用相对密度和孔隙率的关系得到

以ln[1/(1-D)]和P作图，通过线性拟合得到k和A值，拟合结果如图2所示。

(3)太赫兹时域光谱系统检测和样品有效折射率计算：为了避免水蒸汽对实验的影响，采用的太赫兹时域光谱系统工作在透射模式下，实验时样本仓内充满干燥空气，空气湿度控制在3％以下，温度控制在20℃左右。

首先采集空样本架的太赫兹透射时域波形，即太赫兹波通过干燥空气波形作为参考。然后将中药片剂放置于样品池内，获取太赫兹波通过样本时的时域波形。为了保证测试的准确度，参考和样本的时域波形测量10次，取平均值作为最终的测试值，如附图3所示，其中F

在时域光谱中，利用样品相对于空气参考的延迟时间，计算样品的有效折射率n。

(n-n

其中，n

(4)本征折射率计算：

将标称孔隙率f

(5)有效介质理论模型：

基于Maxwell-Garnett和Bruggeman修正后的有效介质理论，考虑压力对孔隙结构的影响，得到孔隙率检测模型，将步骤4得到的本征折射率作为样本定值应用到孔隙率检测模型中，利用步骤3得到待测样本的有效折射率、得到不同压力下致孔中药片剂的孔隙率。

其中，

将致孔中药粉体制备成任意压力下的固体片剂后，通过步骤4得到该中药粉体的本征折射率n

在本发明中，进行多次实验，实验数据重合度高，保证了实验的精确性。以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不限于本发明，对于该领域的技术人员，可以选取其他太赫兹折射率-孔隙率模型，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。