一种头孢唑肟钠晶型化合物及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及医药分离技术领域，具体涉及一种头孢唑肟钠晶型化合物及其制备方法和应用。

背景技术

头孢唑肟钠(Aztreonam)的化学名称为(6R,7R)-7-[[2,3-二氢-2-亚氨基-4-噻唑基)(甲氧亚氨基)乙酰基]氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐，分子式为C

头孢唑肟钠为白色结晶性粉末，无臭，有引湿性，能溶解于水、乙二醇、丙三醇或二甲基亚砜，微溶于N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺，在甲醇中极微溶解，在乙酸乙酯、乙醇、乙腈、丙酮、四氢呋喃和异丙醇中几乎不溶。头孢唑肟钠是日本藤泽公司研发的第3代头孢类抗生素，并于1982年首先在日本上市，商品名为“ceftizox”，具有广谱、高效、耐酶、能通过血脑屏障等特点。临床用于敏感菌所致的下呼吸道感染、尿路感染、腹腔感染、盆腔感染、败血症、皮肤软组织感染、骨和关节感染、肺炎链球菌或流感嗜血杆菌所致的脑膜炎和单纯性淋病，适用于静脉滴注、静脉推射和肌内注射给药。

目前报道的头孢唑肟钠存在六种晶型产品，但是均存在不同程度热稳定性差等问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种头孢唑肟钠晶型化合物及其制备方法和应用，本发明提供的头孢唑肟钠晶型化合物具有较好的热稳定性。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种头孢唑肟钠晶型化合物，所述头孢唑肟钠晶型化合物的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ为6.26±0.1°、8.02±0.1°、11.56±0.1°、12.60±0.1°、15.93±0.1°、18.35±0.1°、18.97±0.1°、21.44±0.1°、22.49±0.1°和23.30±0.1°处有特征峰。

优选地，所述头孢唑肟钠晶型化合物的分解温度为160℃。

本发明提供了上述技术方案所述头孢唑肟钠晶型化合物的制备方法，包括以下步骤：

将头孢唑肟钠固体溶解于溶剂中，得到头孢唑肟钠溶液；所述溶剂包括乙二醇、水或丙三醇；

将所述头孢唑肟钠溶液保温后加入反溶析剂，进行养晶，得到头孢唑肟钠晶型化合物。

优选地，所述头孢唑肟钠溶液的浓度为0.1～0.5g/mL。

优选地，所述溶解的温度为30～40℃；所述保温的温度为20～30℃。

优选地，由所述溶解的温度降温至所述保温的温度的降温速率为0.2～1℃/min。

优选地，所述保温的时间为0.5～1h。

优选地，所述反溶析剂包括乙醇、乙腈、丙酮、异丙醇和四氢呋喃中的一种或多种。

优选地，所述养晶的温度为20～30℃；所述养晶的时间为3～5h。

本发明提供了上述技术方案所述头孢唑肟钠晶型化合物或上述技术方案所述制备方法制备得到的头孢唑肟钠晶型化合物在制备抗生素药物中的应用。

本发明提供了一种头孢唑肟钠晶型化合物，所述头孢唑肟钠晶型化合物具有很好的化学稳定性以及很好的热稳定性；所述头孢唑肟钠晶型化合物的生产周期短，生产效率高，适合药物制剂的制造和长期储存。

本发明提供了上述技术方案所述头孢唑肟钠晶型化合物的制备方法，本发明采用溶析结晶的方式制备所述头孢唑肟钠晶型化合物，该晶型在溶析过程中通过爆发成核得到，为一种动力学稳定的介稳晶型，制备工艺稳定，重现性高，操作简单，耗能少，经济性高，产品收率在85％以上。

附图说明

图1为实施例1制备的头孢唑肟钠晶型化合物的X-射线粉末衍射图；

图2为实施例1制备的头孢唑肟钠晶型化合物的热失重曲线图；

图3为实施例1制备的头孢唑肟钠晶型化合物的差热分析图。

具体实施方式

本发明提供了一种头孢唑肟钠晶型化合物，所述头孢唑肟钠晶型化合物的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ为6.26±0.1°、8.02±0.1°、11.56±0.1°、12.60±0.1°、15.93±0.1°、18.35±0.1°、18.97±0.1°、21.44±0.1°、22.49±0.1°和23.30±0.1°处有特征峰。

在本发明中，所述头孢唑肟钠晶型化合物的分解温度优选为160℃。本发明所述头孢唑肟钠晶型化合物在熔化前已经分解。

在本发明中，所述头孢唑肟钠晶型化合物的外观为白色粉末状。在本发明中，所述头孢唑肟钠晶型化合物的分子式为C

本发明提供了上述技术方案所述头孢唑肟钠晶型化合物的制备方法，包括以下步骤：

将头孢唑肟钠固体溶解于溶剂中，得到头孢唑肟钠溶液；所述溶剂包括乙二醇、水或丙三醇；

将所述头孢唑肟钠溶液保温后加入反溶析剂，进行养晶，得到头孢唑肟钠晶型化合物。

本发明将头孢唑肟钠固体溶解于溶剂中，得到头孢唑肟钠溶液。本发明对所述头孢唑肟钠固体的来源没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的市售商品即可。在本发明的具体实施例中，所述头孢唑肟钠固体购买于海南灵康制药有限公司。在本发明中，所述溶解的温度优选为30～40℃，更优选为32～38℃。在本发明中，所述溶解优选在搅拌条件下进行；所述搅拌的速率优选为200～400r/min；所述搅拌的时间优选为10min～5h，更优选为15min～5h。

在本发明中，所述溶剂包括乙二醇、水或丙三醇。

在本发明中，所述头孢唑肟钠溶液的浓度优选为0.1～0.5g/mL，更优选为0.25～0.28g/mL。

得到头孢唑肟钠溶液后，本发明将所述头孢唑肟钠溶液保温后加入反溶析剂，进行养晶，得到头孢唑肟钠晶型化合物。在本发明中，所述保温的温度优选为20～30℃，更优选为22～28℃。

在本发明中，由所述溶解的温度降温至所述保温的温度的降温速率优选为0.2～1℃/min，更优选为0.4～0.8℃/min。

在本发明中，所述保温的时间优选为0.5～1h，更优选为0.6～0.8h。

在本发明中，所述反溶析剂优选包括乙醇、乙腈、丙酮、异丙醇和四氢呋喃中的一种或多种，更优选为无水乙醇、丙酮或异丙醇。在本发明中，所述反溶析剂的加入速率优选为1～2mL/min，更优选为1.5～2mL/min。在本发明中，所述反溶析剂和所述溶剂的体积比优选为8～15:1，更优选为8～10:1。

在本发明中，所述养晶的温度优选为20～30℃，更优选为25℃；所述养晶的时间优选为3～5h。在本发明中，所述养晶的温度优选与所述保温的温度相同。

本发明优选在所述养晶后，将所得养晶体系进行纯化，得到头孢唑肟钠晶型化合物。在本发明中，所述纯化优选包括：将所得养晶体系进行固液分离，得到固体组分；将所述固体组分依次进行洗涤和干燥，得到头孢唑肟钠晶型化合物。在本发明中，所述固液分离优选为过滤。在本发明中，所述洗涤用洗涤剂优选为不良溶剂，更优选为无水乙醇、丙酮和异丙醇中的一种或几种。在本发明中，所述干燥的温度优选为40～60℃，更优选为50℃；所述干燥的时间优选为6～12h，更优选为7～10h。在本发明中，所述干燥优选在鼓风干燥箱内进行。

本发明提供了上述技术方案所述头孢唑肟钠晶型化合物或上述技术方案所述制备方法制备得到的头孢唑肟钠晶型化合物在制备抗生素药物中的应用。

下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1

(1)在30℃条件下将3.0002g的头孢唑肟钠固体溶于12mL水中，恒温搅拌15min，得到头孢唑肟钠溶液；(2)以0.5℃/min的降温速率降温至20℃，在20℃的条件下恒温0.5h；(3)然后以1.5mL/min的溶析速率滴加120mL无水乙醇，随后在20℃条件下进行恒温养晶3h；(4)将所得养晶体系过滤，并用无水乙醇对滤饼进行洗涤，并用真空抽滤；(5)将得到的晶体置于40℃鼓风干燥箱内烘干12h，得到头孢唑肟钠晶型化合物。

本实施例制备的头孢唑肟钠晶型化合物的X-射线粉末衍射图如图1所示，在衍射角2θ为6.26±0.1°、8.02±0.1°、11.56±0.1°、12.60±0.1°、15.93±0.1°、18.35±0.1°、18.97±0.1°、21.44±0.1°、22.49±0.1°、23.30±0.1°处有特征峰。

本实施例制备的头孢唑肟钠晶型化合物的热失重曲线图如图2所示，差热分析图如图3所示。TG显示其分解温度为160℃，DSC显示其在熔化前就已经分解，具有较好的热稳定性。

本实施例制备的头孢唑肟钠晶型化合物的外观为白色粉末状，纯度为99.2％，过程收率为85.9％。

实施例2

(1)在32℃条件下将2.9999g的头孢唑肟钠固体溶于11mL乙二醇中，恒温搅拌5h，得到头孢唑肟钠溶液；(2)以0.8℃/min的降温速率降温至22℃，在22℃的条件下恒温0.6h；(3)然后以1mL/min的溶析速率滴加110mL无水乙醇，随后在22℃条件下进行恒温养晶4h；(4)将所得养晶体系过滤，并用无水乙醇对滤饼进行洗涤，并用真空抽滤；(5)将得到的晶体置于50℃鼓风干燥箱内烘干7h，得到头孢唑肟钠晶型化合物。

本实施例制备的头孢唑肟钠晶型化合物的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ＝6.26±0.1°、8.02±0.1°、11.56±0.1°、12.60±0.1°、15.93±0.1°、18.35±0.1°、18.97±0.1°、21.44±0.1°、22.49±0.1°、23.30±0.1°处有特征峰。TG显示其分解温度为160℃，DSC显示其在熔化前就已经分解，具有较好的热稳定性。本实施例制备的头孢唑肟钠晶型化合物的外观为白色粉末状，纯度为99.1％，过程收率为85.8％。

实施例3

(1)在35℃条件下将3.0005g的头孢唑肟钠固体溶于12mL丙三醇中，恒温搅拌5h，得到头孢唑肟钠溶液；(2)以1℃/min的降温速率降温至25℃，在25℃的条件下恒温0.6h；(3)然后以1mL/min的溶析速率滴加120mL异丙醇，随后在25℃条件下进行恒温养晶5h；(4)将所得养晶体系过滤，并用异丙醇对滤饼进行洗涤，并用真空抽滤；(5)将得到的晶体置于50℃鼓风干燥箱内烘干6h，得到头孢唑肟钠晶型化合物。

本实施例制备的头孢唑肟钠晶型化合物的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ＝6.26±0.1°、8.02±0.1°、11.56±0.1°、12.60±0.1°、15.93±0.1°、18.35±0.1°、18.97±0.1°、21.44±0.1°、22.49±0.1°、23.30±0.1°处有特征峰。TG显示其分解温度为160℃，DSC显示其在熔化前就已经分解，具有较好的热稳定性。本实施例制备的头孢唑肟钠晶型化合物的外观为白色粉末状，纯度为99.2％，过程收率为85.7％。

实施例4

(1)在38℃条件下将3.0022g的头孢唑肟钠固体溶于12mL乙二醇中，恒温搅拌5h，得到头孢唑肟钠溶液；(2)以0.2℃/min的降温速率降温至28℃，在28℃的条件下恒温1h；(3)然后以2mL/min的溶析速率滴加100mL丙酮，随后在28℃条件下进行恒温养晶5h；(4)将所得养晶体系过滤，并用丙酮对滤饼进行洗涤，并用真空抽滤；(5)将得到的晶体置于50℃鼓风干燥箱内烘干6h，得到头孢唑肟钠晶型化合物。

本实施例制备的头孢唑肟钠晶型化合物的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ＝6.26±0.1°、8.02±0.1°、11.56±0.1°、12.60±0.1°、15.93±0.1°、18.35±0.1°、18.97±0.1°、21.44±0.1°、22.49±0.1°、23.30±0.1°处有特征峰。TG显示其分解温度为160℃，DSC显示其在熔化前就已经分解，具有较好的热稳定性。本实施例制备的头孢唑肟钠晶型化合物的外观为白色粉末状，纯度为99.2％，过程收率为85.1％。

实施例5

(1)在40℃条件下将3.0048g的头孢唑肟钠固体溶于11mL水中，恒温搅拌15min，得到头孢唑肟钠溶液；(2)以0.4℃/min的降温速率降温至30℃，在30℃的条件下恒温1h；(3)然后以2mL/min的溶析速率滴加120mL无水乙醇，随后在30℃条件下进行恒温养晶5h；(4)将所得养晶体系过滤，并用无水乙醇对滤饼进行洗涤，并用真空抽滤；(5)将得到的晶体置于50℃鼓风干燥箱内烘干6h，得到头孢唑肟钠晶型化合物。

本实施例制备的头孢唑肟钠晶型化合物的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ＝6.26±0.1°、8.02±0.1°、11.56±0.1°、12.60±0.1°、15.93±0.1°、18.35±0.1°、18.97±0.1°、21.44±0.1°、22.49±0.1°、23.30±0.1°处有特征峰。TG显示其分解温度为160℃，DSC显示其在熔化前就已经分解，具有较好的热稳定性。本实施例制备的头孢唑肟钠晶型化合物的外观为白色粉末状，纯度为99.3％，过程收率为87.2％。

测试例

通过高温加速实验对实施例制备的头孢唑肟钠晶型化合物的化学稳定性进行测试，在60℃±1℃条件下储存10天期间，产品的颜色和形态均未发生变化，纯度基本未发生变化，表明该晶型化学稳定性良好。测试结果如表1。

表1头孢唑肟钠晶型化合物的化学稳定性

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。