一种烯丙基砜类化合物的制备方法

技术领域

本发明属于有机化学合成技术领域，尤其涉及一种烯丙基砜类化合物的制备方法。

背景技术

烯丙基砜类化合物广泛存在于天然产物中，且普遍存在于药物分子、功能材料中，例如抗异常细胞增殖药物，半胱氨酸蛋白酶抑制剂，促甲状腺受体拮抗剂以及抗菌剂中。又由于其本身含有烯丙基和砜基团，也可作为化学合成中的多用途构建基。

考虑到烯丙基砜的广泛应用价值，人们开发了各种方法来有效地构建该官能团骨架。最传统的方法一般是过渡金属催化下利用功能化的烯丙基化合物和活性磺酰前体进行交叉偶联反应来制备，但这些反应都会产生不同化学计量的有害副产物，原子经济性较低。随着研究的发展，人们发现，醇是比较丰富的资源，自然界中存在广泛，且价廉易得、环境友好，构筑烯丙基骨架最理想的方式是直接利用烯丙醇与磺酰前体进行脱水交叉偶联反应进行制备。但是众所周知，C-OH键具有较高活化势垒，不易断裂，为了克服这一难点，研究人员提出了不同的解决策略，比如加入三乙胺、氢氧化硼、三甲基氯硅烷等添加剂来达到这一目的，但是当加入酸性添加剂时，只有芳香磺酰基与此反应相容，大大限制了底物的范围且反应高度依赖于添加剂的选择，同时其也需要较高的过渡金属催化当量，较高的反应温度和有效的配体，成本较高。

随着研究的不断发展，一种水促进烯丙基砜的合成策略(NatureCommunications.,2018,9,1321.)实现了在水相中室温下以活泼烯丙醇为原料来高效制备烯丙基砜化合物，但是这一策略仅适用于高度活泼的烯丙醇(Morita-Baylis-Hillman醇和1,3-二芳基烯丙醇)。为了解决烯丙醇直接磺化制备烯丙基砜烯面临的底物的严重受限问题，后续有钯和钙共催化体系被开发(CN110627693 A)，在室温环境下通过相互活化策略能够高效的完成以非活泼烯丙醇为原料的烯丙基砜骨架的构筑，然而重金属的参与导致成本骤然增加。

发明内容

本发明的目的在于提供一种烯丙基砜类化合物的制备方法。

本发明是这样实现的，一种烯丙基砜类化合物的制备方法，该方法包括以下步骤：

(1)在惰性气体氛围下，将亚磺酸和烯丙醇加入到反应溶剂中，在20～60℃温度下搅拌反应8～36h；其中，

所述亚磺酸选自正芳基亚磺酸、杂芳基亚磺酸、稠环亚磺酸、直链式脂肪亚磺酸、环式脂肪亚磺酸中的任意一种；

所述烯丙醇选自正芳基烯丙醇、杂芳基烯丙醇、稠环烯丙醇、直链式烷烃烯丙醇、环式烷烃烯丙醇中的任意一种；

所述反应溶剂选自四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲苯、二甲基亚砜、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、二氯乙烷、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯中的任意一种；

(2)TLC监测反应完全后，将步骤(1)所得反应液除去溶剂、纯化，得到烯丙基砜类化合物。

优选地，在步骤(1)中，所述亚磺酸、烯丙醇、反应溶剂的摩尔体积比为0.9～18mmol：0.3～9mmol：2～4mL。

优选地，在步骤(1)中，所述亚磺酸选自4-甲基苯亚磺酸、4-甲氧基苯亚磺酸、2-硝基苯亚磺酸、三氟甲基亚磺酸、4-氟苯亚磺酸、4-(三氟甲基)苯亚磺酸、苄基亚磺酸、2，4，6-三甲基苯亚磺酸、4-氯苯亚磺酸、4-(叔丁基)苯亚磺酸、2-萘基-亚磺酸、9-蒽基-亚磺酸3-甲基苯亚磺酸、噻吩-2-亚磺酸、呋喃-2-亚磺酸、吡啶-2-亚磺酸、吲哚-3-亚磺酸、乙基亚磺酸、丁基亚磺酸、甲基亚磺酸、环丙烷亚磺酸、右旋樟脑亚磺酸中的任意一种。

优选地，在步骤(1)中，所述烯丙醇选自(E)-3-苯基丙-2-烯-1-醇、(E)-3-(4-氟苯基)丙-2-烯-1-醇、(E)-3-(3-氟苯基)丙基-2-烯-1-醇、(E)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基-2-烯-1-醇、(E)-3-(4-溴苯基)丙基-2-烯-1-醇、(E)-3-(4-甲氧基苯基)丙基-2-烯-1-醇、(E)-3-(4-硝基苯基)丙-2-烯-1-醇、(E)-3-(2-硝基苯基)丙-2-烯-1-醇、(E)-3-(噻吩-2-基)丙-2-烯-1-醇、(E)-3-(吡啶-3-基)丙基-2-烯-1-醇、(E)-3-(呋喃-2-基)丙-2-烯-1-醇、(E)-3-(吲哚-2-基)丙-2-烯-1-醇、(E)-3-(4-(叔丁基)苯基)丙基-2-烯-1-醇、(E)-3-(3,5-二甲基苯基)丙基-2-烯-1-醇、1-(萘-2-基)丙基-2-烯-1-醇、1-(蒽-2-基)丙基-2-烯-1-醇(E)-3-(4-((三甲基硅基)乙炔基)苯基)丙基-2-烯-1-醇、(E)-5，9-二甲基癸-2，8-二烯-1-醇、(E)-3-(3-苯氧基苯基)丙基-2-烯-1-醇、(E)-2-溴丙烷-3-苯丙基-2-烯-1-醇、(E)-3-苯丁基-2-烯-1-醇、(E)-2-甲基-3-苯基丙-2-烯-1-醇、(E)-3-环己基丙-2-烯-1-醇、(E)-5,9-二甲基十-1,8-二烯-3-醇、(2E、4E)-5-苯基-2，4-戊二烯-1-醇、(E)-4-苯基-3-丁烯-2-醇、(E)-3-(2-甲氧基苯基)丙基-2-烯-1-醇、(E)-3-甲基丙-2-烯-1-醇中的任意一种。

优选地，在步骤(1)中，在40℃温度下搅拌反应10h。

优选地，在步骤(2)中，所述除去溶剂为通过真空旋转蒸发器除去反应溶剂，所述纯化为通过薄层层析法/柱层析法纯化，展开剂体系为石油醚/乙酸乙酯＝5/1。

本发明克服现有技术的不足，提供一种烯丙基砜类化合物的制备方法，包括以下步骤：

(1)在惰性气体氛围下，将亚磺酸和烯丙醇加入反应溶剂中，在20～60℃条件下搅拌反应8～36h。其反应的化学方程式为：

该反应式中，化合物1是烯丙醇，其中，R

化合物2是亚磺酸，R

(2)除去步骤(1)所得反应液的反应溶剂，再通过薄层层析法/柱层析法纯化，得到烯丙基砜类化合物。

本发明制备方法中，在无金属催化的条件下通过烯丙基醇与亚磺酸直接脱水交叉偶联合成烯丙基砜，从而使反应在温和条件下以环境友好的方式发生。

相比于现有技术的缺点和不足，本发明具有以下有益效果：本发明制备方法中所用的烯丙醇为合成简单、转化率较好的烯丙醇，适用的底物范围广泛，如烯丙醇上可以是各种取代苯基、烷基，具有制备成本低的特点；此外，本发明制备方法步骤简单、操作方便、产物产率高，并且所得副产物只有水，还具有原子经济性高、绿色环保的特点；而且本发明制备方法无需使用任何催化剂和配体，对精细化学和工业生产具有潜在的应用价值；所得烯丙基砜类化合物可利用其烯丙基和砜基部分从而作为有机合成砌块进行各种衍生化，还是在天然产物、生物和药物分子中广泛存在的重要骨架，具有潜在的生物活性和药物活性。

附图说明

图1是本发明实施例1中化合物3的核磁共振氢谱图；

图2是本发明实施例1中化合物3的核磁共振碳谱图；

图3是本发明实施例2中化合物5的核磁共振氢谱图；

图4是本发明实施例2中化合物5的核磁共振碳谱图；

图5是本发明实施例4中化合物9的核磁共振氢谱图；

图6是本发明实施例4中化合物9的核磁共振碳谱图；

图7是本发明实施例5中化合物11的核磁共振氢谱图；

图8是本发明实施例5中化合物11的核磁共振碳谱图。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

实施例1

(1)在10mL史莱克管中，在氮气环境下，将0.3mmol(E)-3-苯基丙-2-烯-1-醇、0.9mmol苯亚磺酸加入到3mL的二氯甲烷中，在40℃下搅拌反应10h，反应方程式为：

(2)TLC监测反应完全后，用真空旋转蒸发器除去溶剂，薄层层析法分离产物，展开剂为石油醚/乙酸乙酯体系(5/1)，产物为淡黄色固体化合物3，收率82％。

对化合物3进行表征，核磁谱图如图1～2所示，具体为：

1

表征结果表明，化合物3为(肉桂基磺酰基)苯。

实施例2

(1)在10mL史莱克管中，在氮气环境下，将0.3mmol(E)-3-苯基丙-2-烯-1-醇、0.9mmol 4-甲基苯亚磺酸加入到3mL的二氯甲烷中，在40℃下搅拌反应15h，反应方程式为：

(2)TLC监测反应完全后，用真空旋转蒸发器除去溶剂，薄层层析法分离产物，展开剂为石油醚/乙酸乙酯体系(5/1)，产物为淡黄色固体化合物5，收率75％。

对化合物5进行表征，核磁谱图如图3～4所示，具体为：

1

表征结果表明，化合物5为1-(肉桂基磺酰基)-4-甲基苯。

实施例3

(1)在10mL史莱克管中，在氮气环境下，将0.3mmol(E)-3-苯基丙-2-烯-1-醇、0.9mmol 4-甲氧基苯亚磺酸加入到3mL的二氯甲烷中，在40℃下搅拌反应10h，反应方程式为：

(2)TLC监测反应完全后，用真空旋转蒸发器除去溶剂，薄层层析法分离产物，展开剂为石油醚/乙酸乙酯体系(5/1)，产物为淡黄色固体化合物7，收率69％。

对化合物7进行表征，具体为：

1

表征结果表明，化合物7为1-(肉桂基磺酰基)-4-甲氧基苯。

实施例4

(1)在10mL史莱克管中，在氮气环境下，将0.3mmol(E)-3-环己基丙-2-烯-1-醇、0.9mmol苯亚磺酸加入到3mL的二氯甲烷中，在40℃下搅拌反应18h，反应方程式为：

(2)TLC监测反应完全后，用真空旋转蒸发器除去溶剂，薄层层析法分离产物，展开剂为石油醚/乙酸乙酯体系(5/1)，产物为淡黄色液体化合物9，收率48％。

对化合物9进行表征，磁谱图如图5～6所示，具体为：

1

核表征结果表明，化合物9为(E)-((3-环己基烯丙基)磺酰)苯。

实施例5

(1)在10mL史莱克管中，在氮气环境下，将0.3mmol 5,9-二甲基十-1,8-二烯-3-醇、1.2mmol苯亚磺酸加入到3mL的二氯甲烷中，在40℃下搅拌反应24h，反应方程式为：

(2)TLC监测反应完全后，用真空旋转蒸发器除去溶剂，薄层层析法分离产物，展开剂为石油醚/乙酸乙酯体系(10/1)，产物为淡黄色液体化合物11，收率43％。

对化合物11进行表征，核磁谱图如图7～8所示，具体为：

1

表征结果表明，化合物11为(E)-(5,9-二甲基十-2,8-二烯-1-基)磺酰基)苯。

实施例6

该实施例6与实施例1基本相同，差别之处在于步骤(1)：在250mL史莱克管中，在氮气环境下，将7.5mmol(E)-3-苯基丙-2-烯-1-醇、22.5mmol苯亚磺酸加入到75mL二氯甲烷中，在40℃下搅拌反应12h，所得产物收率为81％。

实施例7～14

实施例7～14与实施例1基本相同，差别之处下表1所示：

表1差别比较

实施例15～20

实施例15～20与实施例1基本相同，差别之处下表2所示：

表2差别比较

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。