防粘连膜的制造方法

技术领域

本发明涉及一种防粘连膜的制造方法。

背景技术

通常，粘连(adhesion)是指，在外科手术后的腹腔内部形成的伤口愈合过程中，纤维组织过度生成或流出的血液凝固导致周边的脏器或组织与伤口部位彼此紧贴结合的现象。

在现有技术中，主要使用了通过在预测会粘连的部位形成物理屏障来防止手术部位与正常组织之间发生粘连的防粘连膜。与此相关地，在韩国授权权利公报第10-1277509号中公开有关于用于防止组织粘连的膜的技术。

但是，对于为了与特定部位的贴附力而具有亲水性表面的现有的防粘连膜而言，即使正常地进行了贴附，也可能因腹腔内的脏器的移动而容易从所贴附的部位脱离，因此存在粘连防止能力可能降低的问题。

并且，具有亲水性表面的防粘连膜可能因在贴附部位周边产生的体液和水分而其形态发生改变，或者由于防粘连膜的亲水性表面之间的彼此贴附导致本来的形态发生改变，这是引起防粘连膜的性能降低的主要原因。

另外，在现有技术中，在通过电纺丝生物降解性高分子来制造防粘连膜的情况下，为了调节防粘连膜的生物降解速度，执行了将防粘连膜浸渍于交联剂的交联化工艺。然而，在交联剂中浸渍防粘连膜的方式存在防粘连膜内含有的部分生物降解性高分子在交联化工艺中分离而流失的可能，对于在将生物降解性高分子与交联剂预先混合的状态下进行电纺丝而制造防粘连膜的方式而言，由于在电纺丝之前进行交联化，因此，在经过预定时间的情况下，因溶液的交联化而在喷射器内凝固，所以存在纺丝时间非常有限且难以连续纺丝的问题。因此，目前急需开发改善现有的问题的新的防粘连膜。

发明内容

技术问题

本发明用于解决上述的问题，其目的在于，提供一种在利用电纺丝来制造防粘连膜的情况下能够长时间连续纺丝而实现大量生产并提高操作性和生产率的技术。

此外，本发明的另一目的在于，提供一种防止在交联化工艺中生物降解性高分子流失的技术。

另外，本发明的又一目的在于，提供一种因工艺的自动化而能够实现防粘连膜的大量生产并能够制造大面积的防粘连膜的技术。

并且，本发明的又一目的在于，提供一种针对贴附部位的粘结强度优异的防粘连膜。

此外，本发明的又一目的在于，提供一种不易因水分而变形的防粘连膜。

另外，本发明的又一目的在于，提供一种使用便利且操作性优异的防粘连膜。

并且，本发明的又一目的在于，提供一种能够仅在需要时发挥防粘连膜的粘结力的技术。

此外，本发明的又一目的在于，提供一种能够直观地区分防粘连膜的表面的技术。

另外，本发明的又一目的在于，提供一种能够调节防粘连膜的生物降解速度的技术。

本发明所要解决的技术问题不限于上述的技术问题，本发明所属技术领域的普通技术人员可以通过后述的内容明确理解未提及的其他技术问题。

技术方案

为了达成这种目的，作为本发明的一实施形态，防粘连膜的制造方法可以包括：排出步骤，分别对填充于第一喷射器中的生物降解性高分子溶液和填充于第二喷射器中的交联剂溶液进行电纺丝；以及膜形成步骤，所述排出步骤中的以纤维形态排出的生物降解性高分子溶液和以液滴形态排出的交联剂溶液彼此接触的同时进行交联而形成防粘连膜。

此外，在排出步骤中，填充于所述第一喷射器中的生物降解性高分子溶液可以包括选自由胶原蛋白、透明质酸、壳聚糖以及明胶组成的组中的至少一种。

另外，在排出步骤中，填充于所述第二喷射器中的交联剂溶液可以包含交联剂、第一溶剂以及与所述第一溶剂不同种类的第二溶剂。

并且，交联剂可以为选自由1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、二环己基碳二亚胺、聚乙二醇二丙烯酸酯、N-羟基琥珀酰亚胺及它们的组合组成的组中的至少一种。

此外，交联剂溶液中的交联剂的浓度可以为1～2w/w％。

另外，第一溶剂可以是水，所述第二溶剂可以为非质子性极性溶剂。

并且，防粘连膜的制造方法还可以包括：等离子体步骤，对所述防粘连膜的一面或另一面进行等离子体处理而使表面改性。

此外，防粘连膜的制造方法还可以包括：凹凸形成步骤，在所述防粘连膜的一面或另一面形成凹凸结构。

另外，防粘连膜的制造方法还可以包括：粘结层形成步骤，在所述防粘连膜的一面或另一面以点状(dot)图案涂敷第一涂层材料而形成粘结层，其中，所述第一涂层材料可以为选自由胶原蛋白、透明质酸、壳聚糖以及明胶组成的组中的至少一种。

并且，防粘连膜的制造方法还可以包括：孔隙形成步骤，在所述防粘连膜形成至少一个孔隙。

此外，防粘连膜的制造方法还可以包括：等离子体步骤，对所述防粘连膜的一面或另一面进行等离子体处理而使表面改性；以及第一突出部形成步骤，在所述防粘连膜的一面或另一面涂敷第一涂层材料而形成至少一个第一突出部，其中，所述第一涂层材料可以为选自由胶原蛋白、透明质酸、壳聚糖以及明胶组成的组中的至少一种。

另外，防粘连膜的制造方法还可以包括：等离子体步骤，对所述防粘连膜的一面或另一面进行等离子体处理而使表面改性；凹凸形成步骤，在所述防粘连膜的一面或另一面形成凹凸结构；以及第一突出部形成步骤，在形成有所述凹凸结构的面涂敷第一涂层材料而形成至少一个第一突出部，其中，所述第一涂层材料可以为选自由胶原蛋白、透明质酸、壳聚糖以及明胶构成的组中的至少一种。

此外，防粘连膜的制造方法还可以包括：等离子体步骤，对所述防粘连膜的一面或另一面进行等离子体处理而使表面改性；以及第二突出部和第三突出部形成步骤，在所述防粘连膜的一面或另一面涂敷第二涂层材料而形成至少一个第二突出部，将与所述第二涂层材料不同种类的第三涂层材料涂敷在形成有所述第二突出部的面而形成至少一个第三突出部，其中，所述第二突出部和第三突出部在变为液态的情况下，所述第二涂层材料和第三涂层材料可以彼此混合而形成粘结层。

另外，防粘连膜的制造方法还可以包括：等离子体步骤，对防粘连膜的一面或另一面进行等离子体处理而使表面改性；凹凸形成步骤，在所述防粘连膜的一面或另一面形成凹凸结构；以及第二突出部和第三突出部形成步骤，在形成有所述凹凸结构的面涂敷第二涂层材料而形成至少一个第二突出部，然后，将与所述第二涂层材料不同种类的第三涂层材料涂敷在形成有所述凹凸结构的面而形成至少一个第三突出部，其中，所述第二突出部和第三突出部在变为液态的情况下，所述第二涂层材料和第三涂层材料可以彼此混合而形成粘结层。

并且，第二涂层材料可以为四臂聚乙二醇-硫代琥珀酰亚胺戊二酸酯和甲氧基聚乙二醇胺中的至少一种，所述第三涂层材料可以为L-赖氨酸和多聚(L-赖氨酸)中的至少一种。

上述的问题的解决方案仅是示例性的，不应被解释为旨在限定本发明。除了上述的示例性地实施例以外，还可能存在附图和发明的详细说明中记载的追加的实施例。

技术效果

如上所述，根据本发明的各种实施例，具有如下效果。

第一、由于在生物降解性高分子溶液和交联剂溶液储存在各自的喷射器的状态下进行电纺丝，因此，在执行电纺丝之前，无法进行生物降解性高分子的交联化。即，借由电纺丝排出的生物降解性高分子溶液和交联剂溶液彼此接触才能进行交联化，因此，能够防止在电纺丝之前生物降解性高分子溶液发生交联导致溶液凝固，并且能够进行长时间连续纺丝。因此，具有能够实现防粘连膜的大量生产并提高操作性和生产率的效果。

第二、由于不执行在交联剂中浸渍防粘连膜的工艺，因此，能够防止浸渍工艺中的生物降解性高分子流失，并且易于适当地控制防粘连膜中含有的生物降解性高分子的含量。

第三、因工艺的自动化而能够实现防粘连膜的大量生产，并可以制造大面积的防粘连膜。

第四、通过将防粘连膜的一面和另一面分别形成为亲水性和疏水性，可以使形成为亲水性的一面与预测粘连的部位接触，因此，该部位与防粘连膜之间的贴附容易。此外，因形成为疏水性的另一面而可以防止防粘连膜的表面彼此粘贴导致形态发生改变。即，根据本发明的各种实施例的防粘连膜的结构稳定性出色而具有优异的粘连防止能力，并且贴附防粘连膜的过程便利，因此具有操作性提高的效果。

第五、通过在防粘连膜的一面涂敷用于提高粘结力的各种涂层材料，可以形成至少一个突出部。根据本发明的各种实施例的突出部提高了与粘连预测部位的粘结力，从而能够防止防粘连膜从该部位分离或脱离，因此有助于粘连防止能力的提高。

第六、由于通过形成在防粘连膜的一面的凹凸结构来增大了作为亲水性的一面的表面积，因此提高了与粘连预测部位的贴附力，在凹凸结构上形成有至少一个突出部的情况下，具有进一步提高与该部位的贴附力的效果。

第七、在根据本发明一实施例的第二突出部和第三突出部变为液态的情况下，构成各个突出部的第二涂层材料和第三涂层材料可以彼此混合而形成粘结层。因此，在体内使用防粘连膜的情况下，第二突出部和第三突出部借由体温和水分变为液态并彼此混合而形成粘结强度优异的粘结层，从而具有防粘连膜的贴附力提高的效果。另外，在防粘连膜没有被贴附到粘连预测部位的情况下，第二突出部和第三突出部保持固体状态，防粘连膜可以仅在需要时形成粘结层，因此操作性优异且使用便利。

第八、由于在根据本发明的各种实施例的防粘连膜的一面形成至少一个突出部，因此，用户在向粘连预测部位贴附防粘连膜之前，容易用肉眼确认或通过触觉确认防粘连膜的贴附面。即，用户可以直观地区分防粘连膜的亲水性面和疏水性面，因此具有使用方便的效果。

第九、由于防粘连膜的主体被交联化，因此能够制造在体内的水分变形率低的防粘连膜，并且能够将防粘连膜的生物降解速度调节为期望的水平。

根据本发明的各种实施例的效果不限于以上提及的效果，本领域技术人员可以通过权利要求范围的记载明确理解未提及的其他效果。

附图说明

图1是示意性示出借由根据本发明一实施例的电纺丝装置制造防粘连膜的过程的概念图。

图2是示意性示出根据本发明一实施例的防粘连膜的制造方法的流程图。

图3是示意性示出根据本发明另一实施例的防粘连膜的制造方法的流程图。

图4是示意性示出图3所示的防粘连膜的制造方法的概念图。

图5是示意性示出根据本发明又一实施例的防粘连膜的制造方法的流程图。

图6是示意性示出图5所示的防粘连膜的制造方法的概念图。

图7是示意性示出根据本发明又一实施例的防粘连膜的制造方法的流程图。

图8是示意性示出图7所示的防粘连膜的制造方法的概念图。

图9是示意性示出根据本发明又一实施例的防粘连膜的制造方法的流程图。

图10是示意性示出图9所示的防粘连膜的制造方法的概念图。

图11是示意性示出根据本发明又一实施例的防粘连膜的制造方法的流程图。

图12是示意性示出图11所示的防粘连膜的制造方法的概念图。

图13示意性地示出了根据本发明一实施例的防粘连膜贴附到粘连预测部位的情况下形成粘结层的过程。

附图标记的说明：

10：电纺丝装置 100：第一喷射器

110：生物降解性高分子溶液 111：纤维形态

200：第二喷射器 210：交联剂溶液

211：液滴形态 300：供电部

400：收集部 500：驱动部

20、30、40、50、60：防粘连膜

21、31、41、51、61：一面

22、32、42、52、62：另一面

23、43、63：凹凸结构

24：第一涂层材料 25：孔隙

1000：第一涂层材料 1100：第一突出部

2000：第二涂层材料 2100：第二突出部

3000：第三涂层材料 3100：第三突出部

S：喷射装置R：贴附部位

L：粘结层

具体实施方式

针对本发明的优选实施例，将参照附图更具体地说明，但为了说明的简洁，将省略或压缩对于已经周知的技术部分的说明。

应当注意，在本说明书中，对于本发明的“一”或“一个”实施例的提及并非必须针对同一实施例，而是指这些中的至少一个。

在以下的实施例中，使用第一、第二等术语的目的是将一个构成要素与另一构成要素进行区分，而非限定的含义。

在以下的实施例中，除非上下文中明确表示出不同含义，否则单数的表达包括复数的表达。

在以下的实施例中，包括或具有等术语用于指定说明书中记载的特征或构成要素的存在，并不预先排除一个以上的其他特征或构成要素。

在以下的实施例中，在提及膜、区域、构成要素等部分位于另一部分上时，不仅包括位于另一部分的紧邻的上方的情况，还包括在两者之间夹有其他膜、区域、构成要素等的情况。

在附图中，为了便于说明，构成要素可能被夸张或缩小其尺寸。例如，为了便于说明，附图中示出的各个构成的尺寸和厚度被任意地示出，因此本发明并不是必须限定于附图。

在某一实施例可以不同地实现的情况下，特定的工艺顺序也可以与所说明的顺序不同地执行。例如，说明为连续的两个工艺实质上也可以同时执行，也可以按与所说明的顺序相反的顺序进行。即，本申请的说明书中记述的方法的各个步骤可以按任意顺序适当地实施，除非说明书中另有提及或上下文中明显冲突。

图1是示意性示出借由根据本发明一实施例的电纺丝装置制造防粘连膜的过程的概念图。参照图1，在一实施例中，电纺丝装置10可以包括第一喷射器100、第二喷射器200、供电部300、收集部400以及驱动部500。

在第一喷射器100内可以储存有生物降解性高分子溶液110。在第一喷射器100的一端可以形成有喷嘴，通过喷嘴可以向外部排出生物降解性高分子溶液110。在第二喷射器200内可以储存有交联剂溶液210。在第二喷射器200的一端可以形成有喷嘴，通过喷嘴可以向外部排出交联剂溶液210。

供电部300可以向第一喷射器100的喷嘴、第二喷射器200的喷嘴以及收集部400施加电压(例如，0.1～100kV)。收集部400是为了聚集通过喷嘴排出的溶液而设置的装置。根据不同实施，收集部400可以应用各种形态。例如，收集部400的形状可以设置为具有预定的面积的平板(flat plate)或圆筒形态。

在一实施例中，在收集部400为圆筒形态的情况下，驱动部500可以使收集部400沿一方向旋转。在另一实施例中，在收集部400为平板的情况下，驱动部500可以与第一喷射器100和第二喷射器200中的至少一个连接并使喷射器沿前后方向或左右方向驱动。在又一实施例中，在收集部400为平板的情况下，驱动部500可以与收集部400连接并控制收集部400沿前后方向或左右方向移动。

根据一实施例，从各个喷射器排出的溶液的排出速度、施加电压、喷嘴与收集部400之间的距离、收集部400的旋转速度等可以根据情况进行灵活的变更。例如，在进行电纺丝时可以控制为将收集部400的旋转速度调节为50～400RPM而在收集部400的表面形成纹理，也可以将收集部400的旋转速度设定为10～40RPM而制造没有预定的纹理的无纺布形态的防粘连膜。

图2是示意性示出根据本发明一实施例的防粘连膜的制造方法的流程图。参照图1和图2说明根据一实施例的防粘连膜的制造方法，方便起见，附上顺序进行说明如下。

1、排出步骤

在本步骤中，可以分别对填充于第一喷射器100中的生物降解性高分子溶液110和填充于第二喷射器200中的交联剂溶液210进行电纺丝。根据一实施例，在进行电纺丝时，生物降解性高分子溶液110可以从第一喷射器100的喷嘴以纤维形态111排出，比生物降解性高分子溶液110黏度相对较低的交联剂溶液210可以从第二喷射器200的喷嘴以液滴形态211排出。本说明书中使用的术语“生物降解性”是指暴露于生理性溶液(physiologicalsolution)时可降解的性质。例如，“生物降解性”是指在包括人类在内的哺乳动物的体内可以被体液或微生物等降解的性质。

在一实施例中，生物降解性高分子溶液110可以包含生物降解性高分子和生物降解性高分子用溶剂。具体而言，生物降解性高分子可以包括选自由胶原蛋白、透明质酸、壳聚糖以及明胶组成的组中的至少一种。生物降解性高分子用溶剂不限于特定的种类，只要能够使生物降解性高分子溶解即可。作为生物降解性高分子用溶剂的非限制性示例有水、二甲基乙酰胺、2-(N-吗啉代)乙磺酸等。此外，在一实施例的生物降解性高分子溶液110中，生物降解性高分子可以以1～10w/w％的浓度包含。

在一实施例中，交联剂溶液210可以包含交联剂、第一溶剂以及与第一溶剂不同种类的第二溶剂。例如，交联剂可以为选自由1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、二环己基碳二亚胺、聚乙二醇二丙烯酸酯、N-羟基琥珀酰亚胺及它们的组合组成的组中的至少一种。

此外，在一实施例的交联剂溶液210中，交联剂的浓度可以为1～2w/w％。作为具体的示例，交联剂的浓度可以为1w/w％、1.1w/w％、1.2w/w％、1.3w/w％、1.4w/w％、1.5w/w％、1.6w/w％、1.7w/w％、1.8w/w％、1.9w/w％或2w/w％。此外，交联剂的浓度可以是上述数值之一以上且上述数值之一以下的范围。

例如，交联剂的浓度范围可以为1w/w％至1.5w/w％、1.1w/w％至1.6w/w％、1.2w/w％至1.7w/w％、1.3w/w％至1.8w/w％、1.4w/w％至1.9w/w％、1.5w/w％至2w/w％或1w/w％至2w/w％。若根据一实施例的交联剂以上述的浓度范围应用，则可以通过适当地调节防粘连膜的交联度来将防粘连膜的抗张强度和伸长率保持在优异的水平。

如果交联剂的浓度低于1w/w％，则防粘连膜的抗张强度可能降低，如果交联剂的浓度超过2w/w％，则存在防粘连膜的伸长率降低、制造成本增加的问题，因此，交联剂的浓度优选在上述的范围内应用。

在一实施例中，第一溶剂是使交联剂溶解的种类，作为第一溶剂的非限制性示例可以应用水。在一实施例中，第二溶剂可以通过应用非质子性极性溶剂来防止电纺丝时的交联剂的降解，或者能够降低交联剂降解的速度。作为非质子性极性溶剂的非限制性示例有二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等。

根据一实施例，当交联剂溶液中的第一溶剂和第二溶剂的总量为100重量份时，第一溶剂可以以30～70重量份应用。作为具体的示例，第一溶剂可以为30重量份、40重量份、50重量份、60重量份或70重量份。此外，第一溶剂的含量可以是上述数值之一以上且上述数值之一以下的范围。

例如，第一溶剂的含量范围可以为30重量份至50重量份、40重量份至60重量份、50重量份至70重量份或30重量份至70重量份。在一实施例中，若第一溶剂以上述的含量范围应用，则可以实现顺畅的电纺丝，并且可以将防粘连膜的物性保持在优异的水平。

如果第一溶剂的含量低于30重量份，则伴随第二溶剂的含量相对增加，第二溶剂可能使生物降解性高分子的结构变形而降低防粘连膜的物性，如果第一溶剂的含量超过70重量份，则存在在进行电纺丝时交联剂溶液的排出困难的问题，因此，第一溶剂的含量优选在上述的范围内应用。

根据一实施例，当交联剂溶液中的第一溶剂和第二溶剂的总量为100重量份时，第二溶剂可以以30～70重量份应用。作为具体的示例，第二溶剂可以为30重量份、40重量份、50重量份、60重量份或70重量份。此外，第二溶剂的含量可以是上述数值之一以上且上述数值之一以下的范围。

例如，第二溶剂的含量范围可以为30重量份至50重量份、40重量份至60重量份、50重量份至70重量份或30重量份至70重量份。在一实施例中，若第二溶剂以上述的含量范围应用，则可以实现顺畅的电纺丝，并且可以将防粘连膜的物性保持在优异的水平。

如果第二溶剂的含量低于30重量份，则存在伴随第一溶剂的含量相对增加，在进行电纺丝时交联剂溶液的排出困难的问题，如果第二溶剂的含量超过70重量份，则第二溶剂可能使生物降解性高分子的结构变形而降低防粘连膜的物性，因此，第二溶剂的含量优选在上述的范围内应用。

2、膜形成步骤

在本步骤中，S201步骤中的以纤维形态111排出的生物降解性高分子溶液110和以液滴形态211排出的交联剂溶液210可以在收集部400的表面相遇，并彼此接触的同时进行交联化而形成防粘连膜。

在下文中，对于与以上说明的防粘连膜的制造方法相同或对应的部分，将省略重复的部分，并以差异为中心进行说明。图3是示意性示出根据本发明另一实施例的防粘连膜的制造方法的流程图，图4是示意性示出图3所示的防粘连膜的制造方法的概念图。参照图3和图4说明根据另一实施例的防粘连膜的制造方法，方便起见，附上顺序进行说明如下。

1、排出步骤

在本步骤中，可以分别对填充于第一喷射器100中的生物降解性高分子溶液110和填充于第二喷射器200中的交联剂溶液210进行电纺丝。根据一实施例，在进行电纺丝时，生物降解性高分子溶液110可以从第一喷射器100的喷嘴以纤维形态111排出，交联剂溶液210可以从第二喷射器200的喷嘴以液滴形态211排出。

2、膜形成步骤

在本步骤中，S301步骤中的以纤维形态111排出的生物降解性高分子溶液110和以液滴形态211排出的交联剂溶液210可以在收集部400的表面相遇，并彼此接触的同时进行交联化而形成如图4的(a)所示的防粘连膜20。

3、等离子体步骤

在本步骤中，可以对S302步骤中制造的防粘连膜20的一面21或另一面22进行等离子体处理而使表面改性。如图4的(b)所示，可以在防粘连膜20的一面21进行等离子体处理而实现表面改性。

作为具体的示例，在利用胶原蛋白制造防粘连膜20的情况下，在等离子体处理之前，防粘连膜20的一面21和另一面22都呈疏水性，但是，若对防粘连膜20的一面21进行等离子体处理，则可以实现从疏水性到亲水性的表面改性。

在此，等离子体处理时使用的处理气体的种类可以使用氩气(Ar)、氧气(O

在本步骤中，可以通过仅对防粘连膜20的特定面进行等离子体处理来赋予亲水性或疏水性。通过本步骤容易在防粘连膜20的一面21和另一面22实现各自不同的性质，因此，具有能够制造均具有亲水性和疏水性的防粘连膜20的优点。

在一具体实现例中，在利用疏水性的胶原蛋白制造防粘连膜的情况下，可以对被交联化的胶原蛋白膜的一面进行等离子体处理而改性为亲水性，在另一具体实现例中，在利用亲水性的透明质酸制造防粘连膜的情况下，可以对被交联化的透明质酸膜的一面进行等离子体处理而改性为疏水性。

4、凹凸形成步骤

在本步骤中，可以在防粘连膜20的一面21或另一面22形成凹凸结构23。如图4的(c)所示，在一实施例中，可以对防粘连膜20的一面21进行等离子体处理而在一面21形成凹凸结构23。作为具体的示例，在等离子体处理时，可以通过调节等离子体的强度或适当地设定所产生的等离子体的持续时间来在亲水性的一面21形成凹凸结构23。此外，根据不同实施，一面21的凹凸结构23也可以借由激光蚀刻、喷砂处理(sand blasting)、喷丸处理(shotpeening)、喷水处理(water jet)、冲压、滚动、切削等公知的不同工艺形成。

5、粘结层形成步骤

在本步骤中，可以在防粘连膜20的一面21或另一面22以点状图案涂敷第一涂层材料24而形成粘结层。如图4的(d)所示，在一实施例中，第一涂层材料24是为了使防粘连膜20的一面21能够与粘连预测部位紧密地贴附而向一面21赋予粘结力的生物体合成材料，可以为选自由胶原蛋白、透明质酸、壳聚糖以及明胶组成的组中的至少一种。

另外，在本步骤中，为了在防粘连膜20的一面21中的特定区域涂敷第一涂层材料24，可以应用丝网印刷、喷雾喷涂、狭缝式涂布、凹版涂布、刮刀涂布、棒涂布等公知的各种涂敷方法。

根据一实施例的防粘连膜20在一面21贴附到粘连预测部位的情况下，由于一面21呈亲水性，因此可以容易地与粘连预测部位贴附，形成在一面21的多个第一涂层材料24进一步强化防粘连膜20的贴附力而有助于防粘连膜20紧密地贴附到粘连预测部位。

例如，在形成于防粘连膜20的一面21的多个第一涂层材料24贴附到粘连预测部位的情况下，借由周边组织产生的体温和水分使多个第一涂层材料24熔化而变为液态的同时形成粘结层，并贴附到粘连预测部位，从而能够实现防粘连膜20与粘连预测部位之间的紧密结合。此时，在防粘连膜20的内部形成有多个交联结构，因此，不会因水分而容易变形或生物降解，可以在预定时间内保持外形并作为防粘连膜20执行物理屏障的功能。

在本步骤中，借由凹凸结构23增大了一面21的表面积，因此，在凹凸结构23上涂敷第一涂层材料24时，增大了第一涂层材料24与凹凸结构23之间的接触面积，从而第一涂层材料24可以牢固地贴附在一面21上。

6、孔隙形成步骤

在本步骤中，如图4的(e)所示，可以在防粘连膜20形成至少一个孔隙25。在本步骤中，可以通过在防粘连膜20的表面照射激光或利用公知的钻孔方法(作为一例，喷丸处理)来形成微气孔。在一实施例中，孔隙25可以具有仅使水分或体液通过而使细胞或组织等无法通过的程度的平均直径。例如，孔隙25可以由纳米单位的微气孔形成。

图5是示意性示出根据本发明又一实施例的防粘连膜的制造方法的流程图，图6是示意性示出图5所示的防粘连膜的制造方法的概念图。参照图5和图6说明根据又一实施例的防粘连膜的制造方法，方便起见，附上顺序进行说明如下。

1、排出步骤

在本步骤中，可以分别对填充于第一喷射器100中的生物降解性高分子溶液110和填充于第二喷射器200中的交联剂溶液210进行电纺丝。根据一实施例，在进行电纺丝时，生物降解性高分子溶液110可以从第一喷射器100的喷嘴以纤维形态111排出，交联剂溶液210可以从第二喷射器200的喷嘴以液滴形态211排出。

2、膜形成步骤

在本步骤中，S501步骤中的以纤维形态111排出的生物降解性高分子溶液110和以液滴形态211排出的交联剂溶液210在收集部400的表面相遇，并彼此接触的同时进行交联化而形成如图6的(a)所示的防粘连膜30。

3、等离子体步骤

在本步骤中，可以对S502步骤中制造的防粘连膜30的一面31或另一面32进行等离子体处理而使表面改性。如图6的(b)所示，可以在防粘连膜30的一面31进行等离子体处理而实现向亲水性或疏水性的表面改性。

4、第一突出部形成步骤

在本步骤中，可以在防粘连膜30的一面31或另一面32涂敷第一涂层材料1000而形成至少一个第一突出部1100。可以在S503步骤中的借由等离子体处理进行表面改性而形成为亲水性的一面31通过喷射装置S涂敷第一涂层材料1000，所涂敷的第一涂层材料1000可以经过预定时间的干燥而形成至少一个第一突出部1100。如图6的(c)所示，在本步骤中，在防粘连膜30的一面31中的特定点涂敷第一涂层材料1000之后，多个第一突出部1100可以形成在一面31上。在此，第一涂层材料1000可以应用选自由胶原蛋白、透明质酸、壳聚糖以及明胶组成的组中的至少一种。

图7是示意性示出根据本发明又一实施例的防粘连膜的制造方法的流程图，图8是示意性示出图7所示的防粘连膜的制造方法的概念图。参照图7和图8说明根据又一实施例的防粘连膜的制造方法，方便起见，附上顺序进行说明如下。

1、排出步骤

在本步骤中，可以分别对填充于第一喷射器100中的生物降解性高分子溶液110和填充于第二喷射器200中的交联剂溶液210进行电纺丝。根据一实施例，在进行电纺丝时，生物降解性高分子溶液110可以从第一喷射器100的喷嘴以纤维形态111排出，交联剂溶液210可以从第二喷射器200的喷嘴以液滴形态211排出。

2、膜形成步骤

在本步骤中，S701步骤中的以纤维形态111排出的生物降解性高分子溶液110和以液滴形态211排出的交联剂溶液210可以在收集部400的表面相遇，并彼此接触的同时进行交联化而形成如图8的(a)所示的防粘连膜40。

3、等离子体步骤

在本步骤中，可以对S702步骤中制造的防粘连膜40的一面41或另一面42进行等离子体处理而使表面改性。如图8的(b)所示，可以在防粘连膜40的一面41进行等离子体处理而实现向亲水性或疏水性的表面改性。

4、凹凸形成步骤

在本步骤中，可以在防粘连膜40的一面41或另一面42形成凹凸结构43。如图8的(c)所示，在一实施例中，可以对防粘连膜40的一面41进行等离子体处理而在一面41形成凹凸结构43。

5、第一突出部形成步骤

在本步骤中，可以在形成有凹凸结构43的面涂敷第一涂层材料1000而形成至少一个第一突出部1100。可以在S704步骤中的形成有凹凸结构43的一面41通过喷射装置S涂敷第一涂层材料1000，所涂敷的第一涂层材料1000可以经过预定时间的干燥而形成至少一个第一突出部1100。如图8的(d)所示，在本步骤中，在防粘连膜40的一面41中的特定点涂敷第一涂层材料1000之后，多个第一突出部1100可以形成在一面41上。在此，第一涂层材料1000可以应用选自由胶原蛋白、透明质酸、壳聚糖以及明胶组成的组中的至少一种。

图9是示意性示出根据本发明又一实施例的防粘连膜的制造方法的流程图，图10是示意性示出图9所示的防粘连膜的制造方法的概念图。参照图9和图10说明根据又一实施例的防粘连膜的制造方法，方便起见，附上顺序进行说明如下。

1、排出步骤

在本步骤中，可以分别对填充于第一喷射器100中的生物降解性高分子溶液110和填充于第二喷射器200中的交联剂溶液210进行电纺丝。根据一实施例，在进行电纺丝时，生物降解性高分子溶液110可以从第一喷射器100的喷嘴以纤维形态111排出，交联剂溶液210可以从第二喷射器200的喷嘴以液滴形态211排出。

2、膜形成步骤

在本步骤中，S901步骤中的以纤维形态111排出的生物降解性高分子溶液110和以液滴形态211排出的交联剂溶液210可以在收集部400的表面相遇，并彼此接触的同时进行交联化而形成如图10的(a)所示的防粘连膜50。

3、等离子体步骤

在本步骤中，可以对S902步骤中制造的防粘连膜50的一面51或另一面52进行等离子体处理而使表面改性。如图10的(b)所示，可以在防粘连膜50的一面51进行等离子体处理而实现向亲水性或疏水性的表面改性。

4、第二突出部和第三突出部形成步骤

在本步骤中，可以在防粘连膜50的一面51或另一面52涂敷第二涂层材料2000而形成至少一个第二突出部2100，将与第二涂层材料2000不同种类的第三涂层材料3000涂敷在形成有第二突出部2100的面而形成至少一个第三突出部3100。

如图10的(c)所示，可以在防粘连膜50的一面51中的特定点涂敷第二涂层材料2000，并经过预定时间的干燥而形成至少一个第二突出部2100。在此，第二涂层材料2000作为聚乙二醇系列的材料，可以为四臂聚乙二醇-硫代琥珀酰亚胺戊二酸酯(4-armpolyethylene glycol-thiosuccinimidyl glutarate)和甲氧基聚乙二醇胺(mPEG-amine，methoxy polyethylene glycol amine)中的至少一种。

如图10的(c)所示，可以在防粘连膜50的一面51中的特定点涂敷与第二涂层材料2000不同种类的第三涂层材料3000并使其干燥而形成至少一个第三突出部3100。在此，第三涂层材料3000作为赖氨酸系列的氨基酸，可以为L-赖氨酸(L-lysine)和多聚(L-赖氨酸)(poly-L-lysine)中的至少一种。在第二突出部2100和第三突出部3100变为液态的情况下，第二涂层材料2000和第三涂层材料3000可以彼此混合并借由交叉结合迅速地凝胶化(gelation)而形成具有强粘结力的粘结层。

另外，在本步骤中，在利用喷射装置S涂敷涂层材料时，如图10的(d)所示，第二涂层材料2000和第三涂层材料3000可以在彼此不重叠的范围内分别涂敷。此外，根据不同实施，第二涂层材料2000和第三涂层材料3000的涂敷点也可以彼此重叠。例如，在形成有第二突出部2100的点上涂敷第三涂层材料3000的情况下，第二突出部2100和第三突出部3100也可以彼此重叠而形成堆叠结构。

图11是示意性示出根据本发明又一实施例的防粘连膜的制造方法的流程图，图12是示意性示出图11所示的防粘连膜的制造方法的概念图。参照图11和图12说明根据又一实施例的防粘连膜的制造方法，方便起见，附上顺序进行说明如下。

1、排出步骤

在本步骤中，可以分别对填充于第一喷射器100中的生物降解性高分子溶液110和填充于第二喷射器200中的交联剂溶液210进行电纺丝。根据一实施例，在进行电纺丝时，生物降解性高分子溶液110可以从第一喷射器100的喷嘴以纤维形态111排出，交联剂溶液210可以从第二喷射器200的喷嘴以液滴形态211排出。

2、膜形成步骤

在本步骤中，S1101步骤中的以纤维形态111排出的生物降解性高分子溶液110和以液滴形态211排出的交联剂溶液210可以在收集部400的表面相遇，并彼此接触的同时进行交联化而形成如图12的(a)所示的防粘连膜60。

3、等离子体步骤

在本步骤中，可以对S1102步骤中制造的防粘连膜60的一面61或另一面62进行等离子体处理而使表面改性。如图12的(b)所示，可以在防粘连膜60的一面61进行等离子体处理而实现向亲水性或疏水性的表面改性。

4、凹凸形成步骤

在本步骤中，可以在防粘连膜60的一面61或另一面62形成凹凸结构63。如图12的(c)所示，在一实施例中，可以对防粘连膜60的一面61进行等离子体处理而在一面61形成凹凸结构63。

5、第二突出部和第三突出部形成步骤

在本步骤中，可以在S1104步骤中的形成有凹凸结构63的面涂敷第二涂层材料2000而形成至少一个第二突出部2100，将与第二涂层材料2000不同种类的第三涂层材料3000涂敷在形成有凹凸结构63的面而形成至少一个第三突出部3100。

如图12的(d)所示，可以在凹凸结构63中的特定点涂敷第二涂层材料2000，并经过预定时间的干燥而形成至少一个第二突出部2100。在此，第二涂层材料2000作为聚乙二醇系列的材料，可以设置为四臂聚乙二醇-硫代琥珀酰亚胺戊二酸酯(4-arm polyethyleneglycol-thiosuccinimidyl glutarate)和甲氧基聚乙二醇胺(mPEG-amine，methoxypolyethylene glycol amine)中的至少一种。

如图12的(d)所示，可以在凹凸结构63中的特定点涂敷与第二涂层材料2000不同种类的第三涂层材料3000并使其干燥而形成至少一个第三突出部3100。在此，第三涂层材料3000作为赖氨酸系列的氨基酸，可以为L-赖氨酸(L-lysine)和多聚(L-赖氨酸)(poly-L-lysine)中的至少一种。在第二突出部2100和第三突出部3100变为液态的情况下，第二涂层材料2000和第三涂层材料3000可以彼此混合并借由交叉结合迅速地凝胶化(gelation)而形成具有强粘结力的粘结层。

另外，在本步骤中，在利用喷射装置S涂敷涂层材料时，第二涂层材料2000和第三涂层材料3000可以在彼此不重叠的范围内分别涂敷。此外，根据不同实施，第二涂层材料2000和第三涂层材料3000的涂敷点也可以彼此重叠。例如，在形成有第二突出部2100的点上涂敷第三涂层材料3000的情况下，第二突出部2100和第三突出部3100也可以彼此重叠而形成堆叠结构。在一具体实施例中，第三突出部3100可以以与第二突出部2100隔开预定间隔的方式形成在一面61上，但是，第二突出部2100和第三突出部3100的形成位置并不是必须仅限定于特定位置，可以由普通技术人员根据需要来进行变更。

图13示意性地示出了根据本发明一实施例的防粘连膜50贴附到粘连预测部位的情况下形成粘结层的过程。根据一实施例的第二突出部2100和第三突出部3100在常温(作为一例，25～28℃)下保持固体状态，然后在达到预定的温度条件(作为一例，36～38℃)或吸收预定量的水分时，可能向液态发生相变。即，在第二突出部2100和第三突出部3100变为液态的情况下，构成第二突出部2100的第二涂层材料2000和构成第三突出部3100的第三涂层材料3000可以彼此混合，并在一面51上形成粘结层L。参照图13，若使防粘连膜50的一面51朝着贴附部位R贴附，则存在于一面51上的多个第二突出部2100和第三突出部3100将与贴附部位R接触。与贴附部位R接触的第二突出部2100和第三突出部3100在经过预定时间时吸收存在于周边组织的水分，并借由体温变为液态的同时进行第二涂层材料2000与第三涂层材料3000之间的混合，通过异种的涂层材料之间的混合，在贴附部位R与一面51之间形成粘结层L。

以下，将借助具体的制造例和实验例来进一步详细地说明本发明。下述的制造例和实验例只是用于帮助理解本发明的一个示例，因此本发明的权利范围并不限于此。

防粘连膜的制造

<制造例1～3、比较例1～2>

将胶原蛋白原料溶解至1w/w％的浓度(胶原蛋白原料1g、水99g)而制备了生物降解性高分子溶液，并填充于电纺丝装置的第一喷射器中。将交联剂(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺)、第一溶剂(水)以及第二溶剂(二甲基甲酰胺)混合而制备了交联剂溶液，交联剂溶液以下表1中记载的浓度和含量进行了制备，并将所制备的交联剂溶液填充到了电纺丝装置的第二喷射器中。

然后，将施加电压设定为400～5000V，喷射器的排出速度设定为1～10ml/hr，收集部400的旋转速度设定为10～500RPM，喷射器的喷嘴与收集部之间的距离设定为15cm并进行电纺丝，由此制造在收集部的表面交联的防粘连膜(膜厚度为1000μm)，交联的防粘连膜用500～1000ml的蒸馏水在常温下清洗了60分钟，并重复清洗了6次后进行干燥，从而完成了防粘连膜的制造。

【表1】

<制造例4～8、比较例3～4>

除了以下表2所记载的浓度和含量制备交联剂溶液以外，将其余事项设定为与制造例1相同，由此制造了防粘连膜。

【表2】

<制造例9～13、比较例5～6>

除了以下表3所记载的浓度和含量制备交联剂溶液以外，将其余事项设定为与制造例1相同，由此制造了防粘连膜。

【表3】

防粘连膜的物性评价

依据ASTM D638标准测量了按各个实施例和比较例制造的防粘连膜的抗张强度，并在下表4中记载了测量值。此外，各个防粘连膜的伸长率根据ASTM D412标准测量，在23℃下利用万能试验机(UTM：Universal Testing Machine)以200mm/分钟的伸长速度拉拽防粘连膜，测量断裂时的伸长率，并在下表4、下表5、下表6记载了测量值。

【表4】

如表4中所记载，确认到制造例1至3的防粘连膜的抗张强度和伸长率处于优异的水平，相反，比较例1的抗张强度差，因此难以确保作为防粘连膜所需水平的抗张强度，并且虽然比较例2的抗张强度高，但伸长率降低且弹性不足，因此不适合用作防粘连膜。

【表5】

如表5中所记载，确认到制造例4至8的防粘连膜的抗张强度和伸长率处于优异的水平，相反，在比较例3的情况下，由于在交联剂溶液中过量地添加了第二溶剂，因此，在交联时第二溶剂使生物降解性高分子的结构变性，从而对防粘连膜的抗张强度产生了负面影响，在比较例4的情况下，由于过量地添加了第一溶剂，因此，在进行电纺丝时，交联剂溶液无法从喷嘴顺畅地排出，导致交联化受限，降低了防粘连膜的物性。

【表6】

如表6中所记载，确认到制造例9至13的防粘连膜的抗张强度和伸长率处于优异的水平，相反，在比较例5的情况下，由于在交联剂溶液内过量地添加了第二溶剂，因此，在交联时第二溶剂使生物降解性高分子的结构变形而对防粘连膜的抗张强度产生了负面影响，在比较例6的情况下，由于过量地添加了第一溶剂，因此，在进行电纺丝时交联剂溶液无法从喷嘴顺畅地排出，导致交联化受限，降低了防粘连膜的物性。如上所述，根据各种实施例的防粘连膜在将生物降解性高分子溶液和交联剂溶液储存于各自的喷射器的状态下进行电纺丝，因此，在执行电纺丝之前，无法进行生物降解性高分子的交联化。即，借由电纺丝排出的生物降解性高分子溶液和交联剂溶液彼此接触才能进行交联化，因此，能够防止在电纺丝工艺之前生物降解性高分子溶液发生交联的同时生物降解性高分子溶液发生凝固，并且能够进行长时间连续纺丝。因此，具有能够实现防粘连膜的大量生产并提高操作性和生产率的效果。

此外，由于不执行在交联剂中浸渍防粘连膜的工艺，因此，能够防止浸渍工艺中的生物降解性高分子被浸渍液洗脱而流失。在交联剂中浸渍防粘连膜的现有的方式需要考虑生物降解性高分子的流失而添加更多含量的生物降解性高分子来制造防粘连膜，但是，在本发明的各种实施例中，通过电纺丝进行交联化，因此，容易适当地控制防粘连膜中所含有的生物降解性高分子的含量。并且，因工艺的自动化而能够实现防粘连膜的大量生产，并可以制造大面积的防粘连膜。

进一步地，通过将防粘连膜的一面和另一面分别形成为亲水性和疏水性，可以使形成为亲水性的一面与预测粘连的部位接触，因此，该部位与防粘连膜之间的贴附变得容易。此外，因形成为疏水性的另一面而可以防止防粘连膜的表面彼此粘贴导致形态发生改变。

另外，根据本发明的各种实施例的突出部提高了与粘连预测部位的粘结力，从而能够防止防粘连膜从该部位分离或脱离，因此有助于粘连防止能力的提高。

并且，根据本发明的各种实施例的防粘连膜在体内使用的情况下，第二突出部和第三突出部借由体温和水分变为液态并彼此混合而形成粘结强度优异的粘结层，从而具有防粘连膜的贴附力提高的效果。此外，在防粘连膜没有被贴附到粘连预测部位的情况下，第二突出部和第三突出部可以保持固体状态而保持非粘结性状态，并且可以仅在需要时形成强有力的粘结层，因此操作性优异且使用便利。

进一步地，根据本发明的各种实施例的防粘连膜在一面形成有至少一个突出部，因此，用户可以在向粘连预测部位贴附防粘连膜之间，容易用肉眼确认或通过触觉确认防粘连膜的贴附面。即，用户可以直观地区分防粘连膜的亲水性面和疏水性面，因此具有使用便利的效果。

另外，形成在一面的多个突出部使防粘连膜的厚度局部增大，据此防止在防粘连膜贴附于体内时容易受外力而弯曲，从而能够稳定地保持贴附的状态。

不仅如此，根据各种实施例的防粘连膜通过形成在一面的凹凸结构增大了亲水性的一面的表面积，因此提高了与粘连预测部位的贴附力，并且在凹凸结构上形成至少一个突出部的情况下，具有进一步提高与该部位的贴附力的效果。

另外，本发明使防粘连膜的主体交联化，以在预定期间内执行物理屏障的功能，由此可以制造在体内的水分变形率低的防粘连膜，并且可以将防粘连膜的生物降解速度调节为所期望的水平。

如上所述，对于本发明的具体说明是根据参照附图的实施例进行的，但是上述的实施例仅举例说明了本发明的优选示例，因此，本发明不应被理解为局限于上述的实施例，本发明的权利范围应被理解为后述的权利要求范围及其等同概念。