碘帕醇无定型物及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物合成的技术领域，尤其涉及一种碘帕醇无定型物及其制备方法。

背景技术

碘帕醇，化学名：(S)-N,N’-双[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]-5[(2-羟基-1-丙酰基)氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺，于1974年正式推向市场。商品名：Iopamiro(典比乐)或Isovue(伊索维)，英文名：Iopamidol。是一种非离子型，水溶性，三碘化X-射线造影剂，用于血管内给药。血管内注射本品可使造影剂流动路径中的血管变混浊，在血液浓度发生明显稀释之前，影像学可以显示内部结构。结构式如下所示：

碘帕醇是由意大利博莱科公司研发的一种新型的含三碘低渗非离子型造影剂，于1981年正式推向市场。PMDA公开信息显示

从国家食药监局公开的药品注册信息显示，意大利博莱科最早于2007年获得批准向我国出口碘帕醇，全球范围内碘帕醇市场仍由原研药主导，2022年7月国家第七轮集采，唯一造影剂入选的品种。碘帕醇中标企业为博莱科信谊药业、北陆药业、司太立和正大天晴中标。市场需求量大且未来发展前景广阔，其原料药的工艺开发、中试生产和质量研究的技术壁垒较高，降本增效迫在眉睫；截止到目前无文献报道碘帕醇原料药多晶型的存在，包括晶型形式。

鉴于碘帕醇的晶型及其药用价值，开发一种碘帕醇无定型物及其制备方法是非常有必要的。

发明内容

针对上述存在的问题，本发明目的在于提供一种稳定性好，适用于工业化生产的碘帕醇无定型物及其制备方法。

为了达到上述目的，本发明采用的技术方案如下：一种碘帕醇无定型物，所述的无定型物具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱及衍射峰。

一种碘帕醇无定型物的制备方法包括如下步骤：

1)将任意晶型的碘帕醇粗品加入一级溶剂中，加热回流搅拌至完全溶解，回流反应，冷却析晶，过滤后得碘帕醇湿品；

2)将步骤1)得到的碘帕醇湿品加入二级溶剂中，搅拌至完全溶解，在一定温度下进行喷雾干燥，得到碘帕醇无定型物。

本发明的制备方法中，一级溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇或乙酸乙酯中的任意一种；优选乙醇。

本发明的制备方法中，步骤1)中加热回流搅拌至完全溶解的时间≤180min。通过控制完全溶解时间，方便碘帕醇湿品的快速析晶，最终提高碘帕醇无定型物收率。

本发明的制备方法中，步骤2)中二级溶剂为水。

本发明的制备方法中，步骤2)中溶解后的碘帕醇在水中的浓度为0.005g/ml～50g/ml；优选浓度为0.4g/ml。

本发明的制备方法中，步骤2)的搅拌时间为1h～120h，优选搅拌时间为10h～16h。

本发明的制备方法中，步骤2)的喷雾干燥进风温度为210℃～230℃，出风温度为105℃～125℃。

本发明的优点在于：本发明提出一种碘帕醇无定型物及其制备方法，经过本发明生产得出的无定型结晶的稳定性好；其稳定性在在加速条件下(40℃±2℃，75％±5％RH)放置六个月，样品的晶型未发生变化，具有较高的应用价值，且整体工艺适合工业、产业化生产。

附图说明

图1为本发明的实施例1中碘帕醇无定型物的X-射线粉末衍射图谱；

其中，上表为X-射线粉末衍射图谱的测试条件，下表为X-射线粉末衍射图谱的详细图谱。

图2为本发明的实施例4中碘帕醇无定型物加速12个月的X-射线粉末衍射图谱；

其中，上表为X-射线粉末衍射图谱的测试条件，下表为X-射线粉末衍射图谱的详细图谱。

具体实施方式

下面结合附图说明和具体实施方式对本发明作进一步详细的描述。

本发明的实施例中实验所用的测试仪器的型号和测试条件如下：

X-射线衍射谱

仪器型号：SmartLab·SE·X射线粉末衍射仪

射线：单色Cu-Kα射线

扫描方式：θ/2θ，扫描范围：3-40°

实施例1：

将150.0g任意晶型的碘帕醇粗品加入到600ml乙醇中，搅拌回流60min，反应液澄清，搅拌回流12小时，将碘帕醇溶液降温至10℃，析晶2小时，抽滤得碘帕醇湿品159.6g。

将所得碘帕醇湿品159.6g加入到300ml水中得碘帕醇水溶液，碘帕醇水溶液过0.22μm滤芯后，喷雾干燥，进风温度220℃，出风温度110℃。

收集得143.7g碘帕醇无定形物，收率95.8％；碘帕醇无定形物的X-射线粉末衍射图谱如图1所示(检测时间：2022年08月19日)。

实施例2：

将150.0g任意晶型的碘帕醇加入到600ml异丙醇中，搅拌回流12小时，将碘帕醇溶液降温至10℃，析晶2小时，抽滤得碘帕醇湿品95.1g。

将所得碘帕醇湿品95.1g加入到300ml水中得碘帕醇水溶液，碘帕醇水溶液过0.22μm滤芯后，喷雾干燥，进风温度220℃，出风温度110℃。

收集得73.8g碘帕醇无定型物，收率49.2％。

(其X-射线粉末衍射图谱的详细图谱与图1的竖直表格完全一致)。

实施例3：

将150.0g任意晶型的碘帕醇加入到600ml甲醇中，搅拌回流12小时，将碘帕醇溶液降温至10℃，析晶2小时，抽滤得碘帕醇湿品34.5g。

将所得碘帕醇湿品34.5g加入到300ml水中得碘帕醇水溶液，碘帕醇水溶液过0.22μm滤芯后，喷雾干燥，进风温度220℃，出风温度110℃。

收集得29.0g碘帕醇无定型物，收率19.3％。

(其X-射线粉末衍射图谱的详细图谱与图1的竖直表格完全一致)。

实施例4：稳定性对比实施例

将2022年08月生产得到的碘帕醇无定型结晶放置在加速条件下(40℃±2℃，75％±5％RH)，考察碘帕醇样品的稳定性。考察取样时间为12个月。

稳定性考察结果表明：碘帕醇无定型结晶在加速40℃±2℃，75％±5％RH条件下存放12个月后，样品的晶型未发生变化。这表明碘帕醇无定型结晶在加速(40℃±2℃，75％±5％RH)放置过程中是稳定的。

碘帕醇无定形物加速12个月的X-射线粉末衍射图谱如图2所示(检测时间2023年08月02日)。

需要说明的是，上述仅仅是本发明的较佳实施例，并非用来限定本发明的保护范围，在上述实施例的基础上所做出的任意组合或等同变换均属于本发明的保护范围。