一种可控给药的温敏相变载药微凝胶-微针阵列的制备方法

技术领域

本发明涉及生物材料技术领域，特别涉及一种可控给药的温敏相变载药微凝胶-微针阵列的制备方法。

背景技术

微凝胶物理吸收并容纳足量分子，并在体内受控缓慢释放内容物，具有可塑性好、安全性高、可生物降解等特性，是一类广泛应用于医药等领域的分子载体。当前微凝胶主要形态为水凝胶微球，制备方法主要为乳液聚合法及微流控法，乳液聚合法需引入大量有机溶剂，存在溶剂残留问题；微流控法的成本及对生产设备的要求较高。目前将微凝胶有效递送至人体内的最常用方式是通过皮下注射器，易造成伤口感染、患者依从性差的问题，限制了其在更大范围内的应用。

CN112472662A公开一种采用微流控法制备微球，其水凝胶微针是需要紫外光固化，限制了应用。

以上是本申请需要着重改善的地方。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是要提供一种可控给药的温敏相变载药微凝胶-微针阵列的制备方法，制备过程中无有机溶剂，提升产品的安全性，通过近红外光照射或其它控温手段按需释放药物，提升药物的利用度。

为了解决以上的技术问题，本发明提供了一种可控给药的温敏相变载药微凝胶-微针阵列的制备方法，以无皂乳液聚合法制备微凝胶，将微凝胶填充于微针针体中，常温干燥后得到温敏载药微凝胶-微针阵列贴片，微针针头朝向皮下置于患部，按压将微针刺入皮质层；包括如下的步骤：

步骤S1：无皂乳液聚合法制备温敏相变载药微凝胶；

将异丙基丙烯酰胺、丙烯酰胺及N,N’-亚甲基双丙烯酰胺依次加入去离子水，将溶液升温至50°C并恒温搅拌至溶液透明；随后将溶液加热升至70°C后，加入过硫酸铵溶液，在70°C下反应6h，使用去离子水洗涤冻干后，置于一定浓度的芬太尼药液中载药，再洗涤冻干得到直径为200-1000 nm的温敏相变载药微凝胶；

上述反应过程中持续通氮气，搅拌速度为250 r/min；

所述异丙基丙烯酰胺：丙烯酰胺∶N,N’-亚甲基双丙烯酰胺∶过硫酸铵∶去离子水的摩尔比=90∶30∶1∶4∶51400；

所述异丙基丙烯酰胺∶丙烯酰胺的摩尔比=3∶1，使相变温度在41°C±2°C；

步骤S2：温敏载药微凝胶-微针阵列贴片的制备；

步骤S21：在去离子水中加入Ti

步骤S22：将温敏相变载药微凝胶填入微针阵列模具，填满微针的针体部分后，用透明质酸钠溶液填满模具，以3000 r/min速度离心后常温干燥12 h；

步骤S23：向微针阵列模具中加入透明质酸钠作为微针基质，继续常温干燥12 h，得到温敏载药微凝胶-微针阵列贴片；

透明质酸钠微针的针头朝向皮下置于患部，按压将微针无痛微创刺入皮质层，通过近红外光照射或其它控温手段按需释放温敏相变载药微凝胶内含的药物。

所述微针基质的材料或为明胶、壳聚糖、纤维素、丝素蛋白中的任一生物材料。

所述温敏载药微凝胶-微针阵列贴片，为在微针基质上均布多个凸起的微针，微针的针头远离基质侧，微针的针体内填满温敏相变载药微凝胶。无痛微创地将温敏相变载药微凝胶均匀导入患者皮下，通过外部简单控温手段即可精准、可控、便捷地递送各类药物。

本发明的优越功效在于：

1）本发明的微凝胶制备采用无皂乳液聚合法合成，在制备过程中无有机溶剂，提升了产品的安全性；

2）相比注射而言，本发明的微针为可溶性微针，使用便捷，能够无痛微创地将药物无损递送至体内，减少创口感染风险，降低药物使用次数，提升患者顺从性；

3）药物经由微凝胶递送，且在制造过程中无需使用紫外光固化，避免药物受紫外光照而被破坏，因此可递送胰岛素等大分子蛋白质药物；

4）本发明通过近红外光照射或其它控温手段按需释放药物，从而提升药物利用度并延长药效，按需释放药物能减少因药物短时过量而产生的副作用，提高用药安全性。

附图说明

构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：

图1为本发明具体实施例的侧视图；

图2为图1中微针的放大示意图；

图3为本发明具体实施例微凝胶的近红外光多次控制释药示意图；

图中标号说明：

1—透明质酸钠微针基质；

2—含Ti

3--温敏相变载药微凝胶。

具体实施方式

以下结合附图对本发明的实施例进行详细说明。

如图1所示，本发明提供了一种可控给药的温敏相变载药微凝胶-微针阵列的制备方法，以无皂乳液聚合法制备温敏相变微凝胶，将温敏相变微凝胶填充于微针针体中，常温干燥后得到温敏载药微凝胶-微针阵列贴片，微针针头朝向皮下置于患部，按压将微针刺入皮质层，按需释放药物。包括如下的步骤：

步骤S1：无皂乳液聚合法制备温敏相变载药微凝胶；

将异丙基丙烯酰胺、丙烯酰胺及N,N’-亚甲基双丙烯酰胺依次加入去离子水，将溶液升温至50°C并恒温搅拌至溶液透明；随后将溶液加热升至70°C后，加入过硫酸铵溶液，在70°C下反应6h，使用去离子水洗涤冻干后，置于一定浓度的芬太尼药液中载药，再洗涤冻干得到温敏相变载药微凝胶；

直径为亚微米级200-1000 nm的小尺寸微凝胶吸水膨胀，使可溶性微针更快溶解，加快作为药物载体的微凝胶分散至皮下。

上述反应过程中持续通氮气，搅拌速度为250 r/min。

所述异丙基丙烯酰胺：丙烯酰胺∶N,N’-亚甲基双丙烯酰胺∶过硫酸铵∶去离子水的摩尔比=90∶30∶1∶4∶51400。

所述异丙基丙烯酰胺∶丙烯酰胺的摩尔比=3∶1；如图3所示，在相变温度41°C，产生可逆相变并收缩，首次光照后释放大量的内含药物，二次及之后光照后释放药物量相对初次减少，显著提高了使用舒适度及安全性。

采用无皂乳液聚合法合成，在制备过程中无有机溶剂，无有机溶剂残留的风险，提升了产品的安全性；同时，反应步骤少，有利于微凝胶的批量生产。

步骤S2：温敏载药微凝胶-微针阵列贴片的制备；

步骤S21：在去离子水中加入Ti

步骤S22：将温敏相变载药微凝胶填入微针阵列模具，填满微针的针体部分后，用透明质酸钠溶液填满模具，以3000 r/min速度离心后常温干燥12 h；

步骤S23：向微针阵列模具中加入透明质酸钠作为微针基质，继续常温干燥12 h，得到温敏载药微凝胶-微针阵列贴片；微针基质为透明质酸钠提供了在实际生产中使用鼓风拉丝法，利于低成本高效批量生产微针。

相比黑磷在808 nm激光照射下光热转换效率为28.4%，Ti

所述微针基质的材料或为明胶、壳聚糖、纤维素、丝素蛋白中的任一生物材料。

如图1和图2所示，所述温敏载药微凝胶-微针阵列贴片为1cm*1cm，在透明质酸钠微针基质1上均布11x11根高度为800 μm的含Ti

以上所述仅为本发明的优先实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。