一种盐酸多巴胺注射液的制备方法

技术领域

本申请涉及药物制剂技术领域，更具体地说，它涉及一种盐酸多巴胺注射液的制备方法。

背景技术

《中国药典》2020年版第四部通则9622《药用玻璃材料和容器指导原则》按照玻璃组分和膨胀系数的不同将药用玻璃分为四类：高硼硅玻璃、中硼硅玻璃、低硼硅玻璃和钠钙玻璃。中国普通的注射液药品大多采用低硼硅玻璃和钠钙玻璃为主，与其他类型包材相比，玻璃包材的耐酸、耐碱能力相对较弱，药液在长期贮存过程中很可能使玻璃中的某些离子迁移进入药液，容易导致药液的不溶性微粒增加、甚至药品在有效期内出现脱片、白点等现象。

由于玻璃安瓿由玻管二次受热加工而成，二次受热部位(侧面应力环部位、缩颈部位)内表面易产生不平整现象。这种缺陷是薄弱点，在装药过程中可能受到药品的腐蚀。玻璃容器内表面被侵蚀，一方面为水中的氢氧根离子和玻璃内表面骨架中的某些碱性金属离子在溶液中浓度逐渐升高的情况下，使得腐蚀现象愈来愈重。另一方面为硅离子的大量迁移至药液中，导致玻璃骨架趋于不稳定，从而引发玻璃内表面脱片。

多巴胺是去甲肾上腺素和肾上腺素的天然前体，具有明显的剂量依赖性药理作用，不同剂量作用于不同受体并发挥不同效应。目前上市的盐酸多巴胺注射液规格主要是2ml:20mg，包装以低硼硅玻璃容器为主。根据临床用药反馈，2ml:20mg注射液在低剂量范围适用性良好，但在高剂量范围需同时使用多支进行稀释，该过程会降低临床用药的顺应性。根据盐酸多巴胺注射液的临床用法用量，其最大日剂量达3.6g，临床上使用低剂量2ml:20mg注射液则需要180支/日。

NMPA发布的《仿制药参比制剂目录》中盐酸多巴胺注射液有多个来源的参比制剂，Hospira UK Limited和Hospira Inc生产的为5ml:200mg，包装材料分别为I型安瓿(中性硼硅安瓿)和西林瓶。高浓度的盐酸多巴胺注射液其药液与包装材料的相容性风险增加。

盐酸多巴胺露置空气中色渐变深且在较高pH值下溶液稳定性差。有文献指出多巴胺分解的主要反应为氧化作用，先是氧化成醌[4-(2-氨基乙基)-O-苯酮]，经环化产生有色的肾上腺素红型分子和吲哚(5,6-二羟基吲哚)，最后聚合成许多高分子的有色衍生物。

发明内容

为了提高注射液的质量稳定性，与玻璃包材的相容性，本申请提供一种盐酸多巴胺注射液的制备方法。

本申请提供的一种盐酸多巴胺注射液的制备方法，采用如下的技术方案，一种盐酸多巴胺注射液的制备方法，包括如下步骤：取部分配制量的注射用水，通惰性保护气体，使溶液饱和；将处方量的盐酸多巴胺和柠檬酸一水合物加入上述饱和注射用水中，搅拌溶解；用pH缓冲剂调整注射液的pH值，加注射用水至全量并搅拌均匀；过滤、灌封、灭菌，即制成盐酸多巴胺注射液。

优选的，所述盐酸多巴胺、柠檬酸一水合物重量比为40:0.1。

优选的，所述pH缓冲剂选自柠檬酸、维生素C、酒石酸、马来酸、乳酸或葡萄糖酸。

优选的，所述pH缓冲剂选自维生素C。

优选的，所述维生素C与盐酸多巴胺的重量比为0.05-0.4：40。

优选的，所述维生素C与盐酸多巴胺的重量比为0.053-0.38：40。

优选的，所述pH值调节到2.5-4.0之间。

优选的，所述pH值调节到3.0-3.5之间。

优选的，所述惰性保护气体为CO

优选的，所述CO

本申请在制备盐酸多巴胺注射液过程中充二氧化碳并加入维生素C和柠檬酸，对药液的pH值、可见异物、不溶性微粒、Si/B/Al离子浓度检测，以及对包材内表面进行亚甲蓝染色、扫描电镜(SEM)，从多角度考察玻璃包材与药液的相容性。

本申请的制备工艺减少了pH调节剂的用量(现有工艺以N

综上所述，本申请具有以下有益效果：

1、本申请的盐酸多巴胺注射液，在制备过程中充二氧化碳并加入维生素C和柠檬酸，提高了注射液的质量稳定性及与玻璃包材的相容性。

2、本申请工艺生产的盐酸多巴胺注射液，在加速试验稳定性考察过程中，性状、pH值、不溶性微粒、可见异物等均无明显变化，质量稳定性不低于参比制剂，具有较高的安全性。

3、本申请的盐酸多巴胺注射液质量稳定，在临床上替代原研药，节约医疗费用，同时提升仿制药质量和制药行业的整体发展水平，保证公众用药安全有效。

附图说明

图1为加速3月包材内表面扫描电镜(SEM)结果；

图2为加速6月包材内表面扫描电镜(SEM)结果。

具体实施方式

以下实施例进一步说明本申请的内容，但不应理解为对本申请的限制。在不背离本申请精神和实质的情况下，对本申请方法，步骤或条件所做的修改或替换，均属于本申请的范围。

实施例：含有盐酸多巴胺的组合物的制剂实施例(mg/ml)：

盐酸多巴胺注射液，每1000mL注射液，包括以下组分，盐酸多巴胺40g、柠檬酸一水合物0.1g、适量的维生素C或氢氧化钠，以及余量为注射用水，用量见表1。

表1

具体实施方式：

组合物：取配制量90％的注射用水，通CO

实施例1：0.38g维生素C调节pH至3.0。

实施例2：0.05g维生素C调节pH至3.5。

实施例3：pH为4.0(未调节pH)。

实施例4：0.1N氢氧化钠调节pH至4.5。

用量配比及检测结果见表2、表3。

表2

由上述实施例观察到注射液外观均澄清透明，没有变色。该注射液在60℃下也非常稳定，80℃下随pH值上升其有关物质增长幅度提高，pH3.0-pH3.5的有关物质更加稳定。

表3

实施例5-实施例6制备方法如下：

在配液灌中加入90％注射用水，通入CO

实施例5和实施例6对比考察显示了通不同时间的CO

以下通过设置不同的对比例考察产品的性能，各对比例的用量见表4。

表4

对比例1制备方法如下：

在配液灌中加入90％注射用水，通入CO

对比例2制备方法如下：

在配液灌中加入90％注射用水，通入CO

对比例3制备方法如下：

在配液灌中加入90％注射用水，通入CO

对比例4：工艺同对比例1，以N

对比例5：工艺同对比例2，以N

对比例6：工艺同对比例3，以N

其中，因对比例1的CO

对比例7：在配液灌中加入90％注射用水，通入N

稳定性结果见表5。

表5

由对比例可知，CO

对比例3、对比例6稳定性差，60℃下24h时和光照下24h时溶液变色。

对比例2和对比例5可知，CO

质量对比分析：按照盐酸多巴胺注射液质量标准文件对实施例进行检测，结果见表6。

表6

稳定性考察研究：对实施例制备的盐酸多巴胺注射液进行加速试验稳定性(40℃±2℃、相对湿度75％±5％)研究考察，结果见表7～表10。

表7

包材内表面亚甲蓝染色结果：(“-”表示未染色，“+”表示轻微染色，“++”表示明显染色)。

结果显示：对比例2、4、5在加速3月时均有轻微染色；实施例3和对比例1、2、4、5在加速6月时包材内表面出现轻微染色，安瓿瓶内表面有侵蚀或脱片的可能。

对加速3月、加速6月样品的pH值、可见异物、不溶性微粒(采用药典检测方法)、包材内表面扫描电镜等指标进行考察。

pH值、可见异物结果见表8。

表8

结果显示：加速3月、加速6月时各实施例的pH值、可见异物均无明显变化。

不溶性微粒结果见表9。

表9

结果显示：加速6月时，对比例4、对比例5的不溶性微粒增加明显。

加速3月、加速6月包材内表面扫描电镜(SEM)结果，见图1。

图1结果显示：加速3月样品玻璃内表面未发现侵蚀现象；加速6月实施例及对比例1均未发现侵蚀现象，对比例2和对比例4、对比例5玻璃内表面轻微不平整。

对加速6月的样品进行Si、B、Al离子浓度检测(采用电感耦合等离子质谱法(ICP-MS))：Si/B/Al离子浓度检测结果，见表10。

表10

结果显示：对比例的Si、B元素浓度增加明显，Si/B和Si/Al比值明显高于实施例；对比例4和对比例5的增长幅度高于对比例1和对比例2。综合包材内表面亚甲蓝染色、包材内表面扫描电镜(SEM)、不溶性微粒、Si/B/Al离子浓度的结果，对比例的包材内表面存在着脱片的风险。

本具体实施例仅仅是对本申请的解释，其并不是对本申请的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本申请的权利要求范围内都受到专利法的保护。