具有流体激活的致动机构的医疗装置

本发明涉及医疗装置，包括用于药物递送的系统，其适合于插入患者的内腔中并且能够借助于流体如生物流体而被激活。

背景技术

在本发明的公开内容中，主要提及通过递送治疗剂来治疗疾病或其他病况，然而，这仅仅是本发明的示例性用途。

许多人患有疾病，这需要他们定期且经常每天接受药物注射。为了治疗疾病，这些人需要执行不同的任务，这些任务可能被认为是复杂的并且可能会感到不适。此外，他们还需要在外出时随身携带注射装置、针头和药品。因此，如果能够基于片剂或胶囊的口服摄入进行治疗，则将被认为是对此类疾病的治疗的显著改进。

然而，这样的解决方案很难实现，因为基于蛋白质的药物在摄入时将被降解和消化而不是被吸收。

为了提供通过口服摄入将治疗物质递送到血流中的有效解决方案，药物必须首先递送到胃肠道的内腔中，并进一步递送到胃肠道的壁(内腔壁)中。这带来了若干挑战，其中包括：(1)必须保护药物不被胃中的酸降解或消化。(2)药物必须在胃中时或在下胃肠道中时(即在胃之后)释放，这限制了药物释放的机会窗口。(3)药物必须在内腔壁处递送，以限制暴露于胃和下胃肠道中流体降解环境的时间。如果不在壁处释放，则药物在从释放点到壁的行进过程中可能会被降解，或者可能穿过下胃肠道而不被吸收，除非受到保护而不受分解流体的影响。

涉及活性剂的口服给药并解决上述一项或多项挑战的现有技术参考文献包括WO2018/213600 A1、WO 2020/160399 A1和US 2020/0129441A1。

对于医用胶囊，如所述参考文献中公开的那些医用胶囊，其内部构造设计针对这些挑战在设计上做出了一些妥协。为了使口腔装置可行，例如为了以固体针状API的形式递送API，需要递送足以用于预期疗法的量的API。同时，对于固体针状API片剂，API片剂需要可靠地递送到组织层中足以实现全身摄取的深度。通常，需要很大的注射力才能将API片剂递送到合适的深度。因此，面临的挑战是设计这样一种装置，其小到足以成为可吞咽的，同时可靠地自回正(self-righting)并在足够深处注射足量的API。此外，低成本和稳健的表现也至关重要。

在WO 2020/157324 A1中，公开了一种具有致动机构的胶囊装置，该致动机构具有可横向移动的闩锁元件，该闩锁元件包括与保持器部分以闩锁接合方式协作的阻挡部分。在致动之前，闩锁元件由可溶解保持构件支撑，该可溶解保持构件在溶解时停止支撑闩锁元件，由此使得闩锁元件能够横向移动以释放闩锁接合。

对于这种类型的致动机构，关于获得运行良好的机构的典型约束和要求包括以下内容：

-长时间保持致动构件抵抗驱动弹簧的负荷的能力，即使是对于施加高量级负荷的驱动弹簧。

-在可溶解保持构件溶解期间，致动构件应保持就位，以便在致动时保持所需的加速度，以及

-可溶解保持构件需要完全溶解，以避免未溶解的碎片阻挡致动机构。

考虑到上述内容，本发明的一个目的是提供一种用于插入到患者的内腔中的医疗装置，并且其高度有效且可靠地允许通过生物流体的影响以受控且可预测的方式击发致动机构。

此外，本发明的另一个目的是提供一种胶囊设计，其为容纳大剂量的有效负载而进行优化，其提供强有力的致动力，并且其中胶囊的外部尺寸被最小化。

发明内容

在本发明的公开内容中，将描述实现上述一个或多个目的或将实现从以下公开内容以及示例性实施例的描述中将会明显看出的目的的实施例和方面。

因此，在第一方面，提供了一种自回正可摄取胶囊，其包括：

-胶囊壳体，其限定中心轴线并具有近端和远端，

-处于胶囊壳体内的密封隔室(A)，所述密封隔室(A)容纳固体剂量构件并且包括远侧出口端口，以及

-与所述密封隔室(A)流体隔离的致动隔室(B)，其中自致动致动器至少部分地容纳在所述致动隔室(B)中，

其中所述自致动致动器包括：

-致动构件，其布置成轴向远侧移位，由此将所述剂量构件通过所述远侧出口端口向远侧移动，

-螺旋弹簧，其在远侧方向上偏压所述致动构件，

-联接至所述致动构件的闩锁部件，其用于可释放地保持所述致动构件抵抗所述螺旋弹簧的偏压而闩锁在近侧位置，以及

-布置在所述致动隔室(B)中的可溶解闩锁支撑件，其中在溶解之前，所述可溶解闩锁支撑件通过支撑所述闩锁部件将所述致动构件保持闩锁在所述近侧位置，并且一旦溶解，对所述闩锁部件的所述支撑即停止，由此使得所述致动构件能够向远侧移位，

其中，在溶解之前，环形密封件保持所述密封隔室(A)与所述致动隔室(B)流体隔离，所述环形密封件相对于所述螺旋弹簧的至少一部分径向向外布置。

在某些实施例中，所述自回正胶囊限定了一种适合于摄取到患者的内腔中的胶囊，所述内腔具有内腔壁，所述自回正胶囊包括：

-胶囊壳体，其限定中心轴线并具有近端和远端，

-处于胶囊壳体内的密封隔室(A)，其用于容纳剂量构件，该剂量构件成形为部分或完全由包含治疗有效负载的制剂形成的固体治疗剂型，其中所述密封隔室(A)包括轴向延伸的包围体，该包围体具有近端和设有出口端口的远端，以及

-致动隔室(B)，其与所述密封隔室(A)流体隔离并且至少部分地容纳自致动致动器，

其中所述自致动致动器包括：

-致动构件，其布置成相对于所述轴向延伸包围体从近侧位置向远侧位置轴向移位，由此与所述剂量构件协作以将所述剂量构件从所述密封隔室(A)内的非暴露位置向远侧移动到暴露位置，在该暴露位置处，所述剂量构件的至少一部分通过所述出口端口被暴露，

-螺旋弹簧，其用于使所述致动构件移位，其中所述螺旋弹簧被张紧，以在所述致动构件上施加负荷，用于从所述近侧位置向所述远侧位置移位，

-联接至所述致动构件的闩锁部件，其用于可释放地保持所述致动构件闩锁在所述近侧位置，以及

-布置在所述致动隔室(B)中的可溶解闩锁支撑件，所述可溶解闩锁支撑件当遭受进入所述致动隔室(B)的生物流体时至少部分地可溶解，其中所述可溶解闩锁支撑件在溶解之前通过支撑所述闩锁部件将所述致动构件保持闩锁在所述近侧位置，并且其中所述可溶解闩锁支撑件的至少部分溶解导致对所述闩锁部件的支撑停止，由此使得所述致动构件能够朝向所述远侧位置移位，

其中所述自回正胶囊包括在所述致动构件与所述轴向延伸包围体之间的密封界面，当所述致动构件采取所述近侧位置时，所述密封界面保持所述密封隔室(A)与所述致动隔室(B)流体隔离，其中所述密封界面包括相对于所述螺旋弹簧的至少一部分径向向外布置的环形密封件。

与本领域中公开的先前提出的自回正胶囊相比，本解决方案的不同之处在于环形密封件已经径向移动到预张紧弹簧的外面。本发明的发明人已经认识到，所提出的解决方案提供了改进的解决方案，其中可以进一步优化胶囊尺寸、药物负载、自回正能力和药物插入速度的若干或甚至所有方面。除此之外，还可以优化所述自致动致动器的承载表面，通常提高自回正胶囊的性能。

这些变化使得弹簧力(从而使得注射深度)增加，并且装置尺寸减小。同时改进了对可溶解闩锁支撑件的溶解的控制。

所述螺旋弹簧可以以形成多圈绕组的压缩弹簧的形式提供。在一些实施例中，所述绕组的远侧部分限定第一大小的外径，其中所述环形密封件包括径向面向内的表面，该表面限定大于所述第一大小的第二大小的内径。

在一些实施例中，所述螺旋弹簧设置为卷曲锥形弹簧，其具有与所述胶囊壳体联接的宽近端和与致动构件联接的窄远端。这使得弹簧能够更硬，提供更多的用于将所述剂量构件移动到组织中的能量，并且在制造期间的处理方面提供优点。

在其他实施例中，所述弹簧的外部形状可以不同，例如圆柱形，即非锥形。

在一些实施例中，所述环形密封件可以形成为密封构件，如环形构件，并且由密封材料形成。所述密封材料可以由柔软的柔韧材料形成，如弹性体材料，例如FDA批准的橡胶，如含硅材料。

在一些形式中，至少当所述致动部件采取所述近侧位置时，和/或至少当所述致动部件采取所述远侧位置时，所述环形密封件布置成与所述螺旋弹簧的一部分呈轴向重叠关系。

在一些形式中，所述环形密封件布置有与所述轴向延伸包围体的径向向内表面接合的径向面向外的表面。

所述环形密封件可布置成使得当所述致动构件从所述近侧位置向所述远侧位置移动时，所述环形密封件相对于所述轴向延伸包围体固定地布置。在其他实施例中，所述环形密封件相对于所述致动构件固定地附接，并且跟随所述致动构件的运动。

在一些形式中，所述致动构件包括与所述剂量构件联接的远侧部分，并且其中所述闩锁部件附接至所述远侧部分或与所述远侧部分一体地形成，所述闩锁部件从所述致动构件的所述远侧部分向近侧突出。

所述致动构件在所述近侧位置(即，在所述可溶解闩锁支撑件溶解之前)的所述闩锁可以通过与所述胶囊壳体相关联的一个或多个保持器部分对所述闩锁部件的接合支撑来提供。所述一个或多个保持器部分可布置成例如大体面向近侧的表面，所述表面与所述胶囊壳体一体地形成或由固定地附接至所述胶囊壳体的部件形成。通常，所述一个或多个保持器部分与所述自回正胶囊的一部分相关联，例如由所述自回正胶囊的一部分形成，该部分限定用于所述螺旋弹簧的近端的弹簧座。在溶解之前，所述可溶解闩锁支撑件保持所述闩锁部件与所述一个或多个保持器部分之间的闩锁接合。

所述闩锁部件可以形成为使其包括附接至所述致动构件的所述远侧部分或与所述致动构件的所述远侧部分一体地形成的一个或多个闩锁臂，所述一个或多个闩锁臂形成为从所述致动构件的所述远侧部分向近侧延伸，以同与所述胶囊壳体相关联的相应保持器部分协作。

在一些实施例中，所述一个或多个闩锁臂中的至少一个闩锁臂形成为可横向移动的闩锁臂，其限定阻挡部分，所述阻挡部分与保持器部分以闩锁接合的方式协作，其中，在所述可溶解闩锁支撑件溶解之前，所述闩锁臂由所述可溶解闩锁支撑件支撑，所述可溶解闩锁支撑件在溶解时停止支撑所述闩锁臂，由此使得所述闩锁臂能够横向移动以释放所述闩锁接合。

在进一步的实施例中，所述自回正胶囊形成为包括多个闩锁臂，其中每个闩锁臂限定径向面向外和径向面向内的闩锁表面，并且其中每个闩锁臂可径向偏转，

其中所述可溶解闩锁支撑件在轴上居中地布置，其中所述保持器部分围绕所述可溶解闩锁支撑件同轴地布置，并且其中所述闩锁臂径向地布置在其间，

其中，在所述可溶解闩锁支撑件溶解之前，所述径向面向外的闩锁表面与相应的保持器部分以闩锁接合的方式接合，并且所述径向面向内的闩锁表面与所述可溶解闩锁支撑件的相应的径向面向外的表面支撑接合，由此限制所述闩锁臂径向向内移动并防止所述闩锁接合的释放，

其中，在溶解之前，所述闩锁臂从所述致动构件的所述远侧部分向近侧且径向向外延伸，使得每个闩锁臂的所述径向面向内的闩锁表面相对于所述轴线倾斜，并且其中所述可溶解闩锁支撑件的相应的径向面向外的表面倾斜，由此沿着所述径向面向内的闩锁表面支撑所述相应的闩锁臂，并且

其中，当所述可溶解闩锁支撑件已经至少部分溶解时，允许所述闩锁臂径向向内移动，由此释放所述闩锁接合并允许所述螺旋弹簧将所述致动构件向所述远侧位置移动。

所述自回正胶囊可限定致动前配置，该致动前配置对应于所述可溶解闩锁支撑件溶解之前的状态。另外，致动中配置可限定所述可溶解闩锁支撑件已经至少部分溶解以发生所述致动构件的释放的状态。

通过将所述闩锁机构配置成具有从基部向近侧且径向向外延伸的闩锁臂，使得每个闩锁臂的径向面向内的闩锁表面相对于轴线倾斜，这使得在致动中配置下，所述闩锁臂能够以闩锁臂仅在径向方向上占据很少空间的方式径向地朝向彼此收缩。这使得与胶囊壳体相关联的保持器部分能够以径向较小的尺寸形成。这继而使得能够使用更有力的驱动弹簧来获得大的致动力，而不损害胶囊装置的总体外部尺寸。

与现有技术的闩锁机构相比，所提出的闩锁机构提供了对承载表面的改进，并且降低了闩锁机构部件中蠕变的风险。

此外，所述解决方案使可溶解闩锁支撑件能够更有效地润湿，从而导致及时释放闩锁接合的精度提高。

在一些实施例中，当处于致动前配置时，所述可溶解闩锁支撑件主要受到由被径向地推向可溶解闩锁支撑件的闩锁臂施加到可溶解闩锁支撑件上的压缩力的作用。

在一些实施例中，在致动前配置下，至少一对闩锁臂和保持器部分被构造成维持(即，可释放地保持)所述致动构件。

在所述胶囊装置的一些形式中，当采取致动前配置时，弹簧在所述致动构件上施加负荷，并且至少一对闩锁臂和保持器部分抵抗该弹簧施加的负荷相对于基部构件保持所述致动构件。

在其他形式中，当所述胶囊装置投入使用时，弹簧最初不在所述致动构件上施加负荷，而是可以例如通过用户启动的步骤来操作以提供所述负荷。

在一些实施例中，多个闩锁臂设置为以v形配置布置的两个径向相对的闩锁臂，并且其中可溶解闩锁支撑构件大体为楔形或成形为圆锥体，或者包括成形为楔形或圆锥体的部分。在其他实施例中，闩锁臂的数目可以是三个、四个、五个或更多个，其中闩锁臂围绕轴线分布。

在一些实施例中，多个保持器部分各自包括倾斜表面，该倾斜表面具有指向近侧且径向向内的表面法线，并且其中每个闩锁臂的径向面向外的闩锁表面包括相应倾斜的表面。

胶囊壳体限定外表面。所述保持器部分的倾斜表面可以形成为与胶囊壳体外表面相交。

在某些实施例中，径向面向外的闩锁表面与相应的保持器部分之间的接合界面可设置为平面界面或单曲率界面，如圆锥形界面。

在另外的实施例中，径向面向内的闩锁表面与所述可溶解闩锁支撑件的相应的径向面向外的表面之间的接合界面可设置为平面界面或单曲率界面，如圆锥形界面。

胶囊壳体的外部限定壳体最近端表面。在一些实施例中，所述可溶解闩锁支撑件限定可溶解闩锁支撑件近端表面，并且其中，在致动前配置下，所述可溶解闩锁支撑件近端表面相对于壳体外部最近端位于近侧。在替代实施例中，所述可溶解闩锁支撑件近端表面位于壳体外部最近端的远侧2mm内，如1.5mm内，如1.0mm内，如0.5mm内。

在一些实施例中，设有流体进入开口，其使得生物流体能够通过胶囊壳体进入所述致动隔室(B)。在一些实施例中，所述流体进入开口设置在胶囊壳体近端，例如在轴上居中地布置，其中所述可溶解闩锁支撑件布置在所述流体进入开口中，例如使得所述可溶解闩锁支撑件能够润湿。

另外，在一些实施例中，设有一个或多个连通口，其使得所述自回正胶囊的外部环境与所述可溶解闩锁支撑件之间能够流体和/或气体连通。在这样的实施例中，可形成所述连通口，以便产生气体或流体以穿过所述螺旋弹簧的绕组。通过在所述致动隔室(B)中设置两个或更多个开口，将会降低气体如空气被截留在所述可溶解闩锁支撑件的表面附近的风险。

在一些另外的形式中，所述致动构件的所述远侧部分包括杯形几何结构，所述杯形几何结构具有面向近侧的空腔，形成用于所述螺旋弹簧的远端部分的弹簧座，其中所述杯形几何结构的外凸缘部分形成面向近侧的环形表面部分，当所述致动构件处于所述近侧位置时，该环形表面部分布置成与所述环形密封件接合。

在一些实施例中，所述出口端口配置成保持所述密封隔室(A)与所述自回正胶囊的外部环境流体隔离，直到所述自致动致动器被致动。

所述自回正胶囊可以以其中剂量构件容纳在所述密封隔室(A)中的形式提供，所述剂量构件成形为部分或完全由包含治疗有效负载的制剂形成的固体治疗剂型，该制剂由可溶解材料制成，该可溶解材料当插入到所述内腔壁的组织中时溶解，以至少部分地将所述治疗有效负载释放到血流中。

在示例性实施例中，所述胶囊装置配置成用于摄入并行进到患者的内腔中，该内腔具有内腔壁。

在这样的实施例中，所述胶囊装置可配置为自回正胶囊，其中当自回正胶囊至少部分地被内腔壁的组织支撑时，该自回正胶囊相对于重力自定向，其中轴线竖直地布置且远端向下指向。

在一些形式中，所述剂型附接至所述致动构件，例如在致动前配置下。在其他形式中，所述致动构件在所述致动构件从第一位置向第二位置行进期间接合剂型。

在一些形式中，所述剂量构件限定组织穿透构件。

在一些形式中，所述胶囊装置包括联接至所述致动构件的组织穿透构件，其中当所述致动构件采取第一位置时，所述组织穿透构件布置在胶囊壳体内，并且其中当所述致动构件从第一位置向第二位置移动时，所述组织穿透构件从胶囊壳体推进并进入内腔的壁中。

在一些形式中，所述胶囊装置限定了适合于被患者吞咽并行进到患者胃肠道的内腔(如胃或小肠)中的可摄取装置。该装置的胶囊壳体的形状和尺寸可以确定成允许其被诸如人的受试者吞咽。通过上述布置，口服施用的药物可被安全且可靠地递送到活哺乳动物受试者(如人)的胃或肠壁中。

在一些实施例中，所述致动机构可从致动前配置，经过致动中配置，并结束于致动后配置而操作。致动中配置可被称为中间配置，其中所述致动机构释放所述致动构件以便朝致动后配置移动。

在另外的示例性实施例中，所述自回正胶囊限定了包括胶囊壳体的胶囊装置，该胶囊壳体具有形成为圆形物体的外部形状并限定外表面。所述胶囊装置进一步包括所述剂量构件，所述剂量构件具有针形或飞镖形形式并且部分或完全由包含治疗有效负载的制剂形成，其中该制剂由当插入内腔壁的组织中时溶解的可溶解材料制成。所述致动构件可采取包括接口部分的承接座(hub)的形式，其中所述剂量构件相对于所述承接座的接口部分被保持或附接。所述胶囊装置配置为自回正胶囊，其具有几何中心和沿着轴线从几何中心偏移的质心，其中当该胶囊装置被内腔壁的组织支撑同时被定向为使得质心从几何中心横向偏移时，该胶囊装置由于重力作用而经受外部施加的扭矩，以将该胶囊装置定向成轴线沿重力方向定向，从而使得所述剂量构件能够与目标位置处的内腔壁相互作用。当进入致动中配置时，所述承接座沿着轴线移动，由此将所述剂量构件插入组织中。在插入之后，所述剂量构件可以至少部分地溶解并将一种或多种治疗剂释放到组织中。

在这样的实施例中，所述承接座可被致动，以将所述承接座从第一位置向第二位置移动，并且其中所述剂量构件配置成当所述承接座采取第二位置时，所述剂量构件相对于所述承接座的接口部分脱离。

自回正胶囊装置的非限制性示例可包括配置成当该装置位于患者的胃腔中时致动的装置。其他非限制性示例可包括配置成当该装置位于小肠或大肠中时致动的装置。

如本文所用的，术语“药物”、“治疗剂”、“剂型”、“有效负载”或“治疗有效负载”意在涵盖能被递送至指定目标部位之内或之上的任何药物制剂。该药物可以是单药物化合物或预混合或共同配制的多药物化合物。代表性的非限制性药物包括药剂，如肽(例如胰岛素、含有胰岛素的药物、含有GLP-1的药物及其衍生物)、蛋白质和激素、生物衍生剂或活性剂、激素和基于基因的药剂、营养配方和其他固体、粉末或液体形式的物质。具体地，该药物可以是胰岛素或含有GLP-1的药物，这包括其类似物以及与一种或多种其他药物的组合。

附图说明

下面将参照附图对本发明的实施例进行描述，其中：

图1示出了根据本发明的第一实施例胶囊装置100的透视图，该装置采取致动前配置，

图2是处于致动前配置的第一实施例胶囊装置100的部分切开透视图，并且

图3示出了根据本发明的第二实施例胶囊装置100的横截面前视图，该装置采取致动前配置。

在表示不同实施例的视图的附图中，类似的结构主要用类似的附图标记来表示。

具体实施方式

当下文使用诸如“上”和“下”、“右”和“左”、“水平”和“竖直”等术语或类似的相对表述时，这些术语仅涉及附图，而不一定指代实际使用情况。所示出的图是示意性表示，因此不同结构的构造以及它们的相对尺寸仅旨在用于说明目的。当术语构件或元件用于给定部件时，其通常表示在所描述的实施例中该部件是单一部件，然而，同一构件或元件可以替代地包括多个子部件，正如两个或更多个所描述的部件可以作为单一部件来提供，例如制造为单个注塑件。术语“组件”和“子组件”并不意味着所描述的部件必须能够在给定组装过程期间组装以提供单一的或功能性的组件或子组件，而仅仅用于将分组在一起的部件描述为在功能上更密切地相关。

参考图1、图2和图3，将描述根据本发明不同方面的药物递送装置的第一和第二实施例，这些实施例被设计成提供胶囊装置100，其具有用于从可摄取的自回正胶囊装置部署固体剂型的所需致动配置。所公开的实施例涉及胶囊装置100，其适合于被患者摄取以允许胶囊装置进入胃腔，随后相对于胃壁定向，并且最终部署固体剂量有效负载以供在胃壁组织中的目标位置处插入。通常，固体剂量有效负载的至少一部分穿透受试者的组织，并且有效负载内的治疗剂的至少一部分溶解到组织中以供在受试者的血流中摄取。对于胶囊装置100，用于使胶囊相对于胃壁定向的一般原理可以利用WO2018/213600A1中公开的任何原理。图1、图2和图3中示出的状态均代表在吞咽胶囊之前的致动前配置。

图1和图2中示出的第一实施例提供了一种胶囊装置，其中容纳在该装置内的剂型成形为具有大体呈圆柱形的主要部分并且具有由尖头的远侧尖端形成的远侧部分，从而导致当剂型被推入目标位置处的组织中时其穿透得到改善。图3中示出的第二实施例的设计大体对应于第一实施例的设计，然而，剂型成形为具有略微更复杂的外部形状，从而提供沿着该剂型的最远侧部分的波状轮廓。

可摄取的自回正胶囊装置100包括具有平均密度的第一部分100A，具有与第一部分100A的平均密度不同的平均密度的第二部分100B(参见图3)。胶囊装置100容纳形成剂型130的组织穿透构件，该剂型130用于携带用于在摄取该制品的受试使用者内部释放的药剂。在示出的实施例中，胶囊装置在部署之前的平均密度大于胃肠液的平均密度，使得该胶囊装置能够下沉到胃腔的底部。自回正制品的外部形状是gomboc形状，即gomboc型形状，当以该形状的单一稳定取向以外的任何取向放置在表面上时，该形状将趋向于重新定向为其单一稳定取向。

示出的胶囊装置包括配合并附接至下(远侧)胶囊壳体120的上(近侧)胶囊壳体110。上胶囊壳体110和下胶囊壳体120一起形成该装置的胶囊壳体。在示出的实施例中，上胶囊壳体110和下胶囊壳体120通过卡扣接合相对于彼此安装。胶囊壳体部分110/120限定了具有内部中空部的外壳，该内部中空部容纳剂型130以及致动和推进机构，即自致动致动器。后者包括预张紧螺旋驱动弹簧140形式的能量源以及承接座150形式的致动构件，该致动构件保持并向前驱动剂型130，以便在从驱动弹簧140释放能量时递送有效负载。剂型130沿着致动轴定向并且配置成沿着致动轴移动。在示出的实施例中，上胶囊壳体部分110和下胶囊壳体部分120形成大体旋转对称的部分，其中对称轴沿着致动轴布置。在附图中，该装置被定向成致动轴竖直地指向，并且剂型130竖直地向下指向居中地布置在下胶囊壳体120中的出口孔124，该出口孔允许剂型130通过出口孔被运送并移出胶囊装置100。下胶囊壳体部分120包括组织接合表面123，后者形成为围绕出口孔124的基本上平坦的下外表面。

关于适用于所示实施例的胶囊壳体的材料，上胶囊壳体110可以适当地由诸如聚己内酯(PCL)的低密度材料制成，而下胶囊壳体120可以适当地由诸如316L不锈钢的高密度材料制成。在其他实施例中，可以使用其他材料。

在示出的实施例中，由于整个胶囊装置100的密度分布，并且由于该装置的外部形状，胶囊装置100将趋向于以致动轴基本上垂直于表面(例如，基本上正交于重力的表面，组织表面，如胃肠道的壁)的方式来自身定向。因此，该胶囊装置寻求相对于重力方向定向，使得组织接合表面123竖直地面向下。

上胶囊壳体部分110的内部包括以内套筒115的形式提供的引导结构，该内套筒115与致动轴同心地从上胶囊壳体110的上部朝向在下胶囊壳体部分120中形成的面向近侧的底表面128延伸。内套筒引导结构用于在部署期间引导承接座150。此外，内套筒115形成用于剂型130的密封隔室(A)的部分。

此外，在示出的实施例中，壳体部分110的上部中空部分形成用于容纳自致动致动器的部分的致动隔室(B)。在壳体部分110的近端部分处，居中地(在轴上)形成流体进入开口117。在致动之前，密封隔室(A)与致动隔室(B)流体隔离。

承接座保持结构113设置为向内延伸的绕圈式(round-going)凸缘，该凸缘与致动轴同心地布置，并且相对于流体进入开口117从上胶囊壳体部分110径向向内并沿着致动轴向下延伸。承接座保持结构113充当保持几何结构，用于可释放地保持承接座150抵抗来自布置在胶囊内的预张紧驱动弹簧140的驱动力。主要参见图2，在示出的实施例中，承接座保持器结构113提供圆锥形保持器表面，其中垂直于圆锥形保持器表面的表面向近侧且径向向内指向。在示出的实施例中，圆锥形保持器表面与上胶囊壳体110的近端部分处的外部圆形表面直接接合。在示出的胶囊装置100的第一实施例中，承接座保持结构113的圆锥形保持器表面形成相对于致动轴大约呈60°的角度。

设置在流体进入开口117中的不同几何结构的尺寸确定成使得当承接座采取释放后状态时，承接座150可从中央开口轴向地向远侧移动，但是其中当承接座150采取对应于致动前配置的状态时，承接座150不能相对于中央开口轴向地向远侧移动。限定流体进入开口117的结构允许胃液与流体操纵的致动机构接触。此外，在示出的实施例中，在胶囊壳体部分110中形成多个连通口118，以导致流体进入并允许截留的空气从流体操纵的致动机构逸出。在示出的实施例中，十二个连通口118围绕轴线分布。然而，在其他实施例中，可以提供不同数目的连通口，或者甚至省略。

在示出的实施例中，剂型130限定了完全或部分由包含治疗有效负载的制剂形成的固体递送构件。在示出的实施例中，该固体递送构件形成为细圆柱形杆，其成形为用于穿透内腔壁的组织，该圆柱形杆具有组织穿透端，即尖端部分，以及与组织穿透端相对的尾端。在示出的实施例中，所述杆的组织穿透端是尖的，以便于容易插入到内腔壁的粘膜组织中，而在图2中示出的实施例中，尾端限定了被90度切割切断的截断圆柱体。适合被胶囊装置100递送的药物的非限制性示例是干燥压缩的API，如胰岛素。

主要参见图3，承接座150包括配置成相对于胶囊壳体可释放地保持该承接座的上保持部分151和配置成将剂型130的尾端保持就位的下接口部分155。在示出的实施例中，下接口部分155包括向下的开孔157，该开孔157以使得剂型130牢固地附接在该孔内的方式接纳剂型130的尾端。下接口部分155进一步限定了环形弹簧座。弹簧座在承接座的杯形远侧部分中形成，其中弹簧座被从承接座150的最远端表面沿近侧方向延伸的绕圈式凸缘155环绕。

承接座150的上保持部分151形成基部，该基部在近端处与以两个独立可偏转闩锁臂152的形式提供的两个闩锁连接。在图2和图3示出的状态下，闩锁臂152围绕致动轴对称地布置。每个闩锁臂152大致平行于致动轴从保持部分151向近侧延伸，并且终止于相对于该轴具有角度的端部153，使得该端部从基部向近侧且径向向外倾斜地延伸。这两个闩锁臂152的近端部分153因此配置成v形配置。每个闩锁臂152可通过相对于上保持部分151的旋转运动而在径向向内方向上弹性地移动。每个闩锁臂152限定了径向面向外的闩锁表面，该闩锁表面配置成以闩锁接合的方式与圆锥形保持器113的相应部分接合。每个闩锁臂152进一步包括径向面向内的闩锁表面，该闩锁表面配置成与居中地布置的可溶解闩锁支撑件160协作。在示出的实施例中，倾斜接合表面形成为圆锥形表面。

在示出的实施例中，承接座150，即致动构件，配置成可在胶囊壳体内从近侧位置向远侧位置移位。

在示出的第一实施例中，在图1a所示的致动前配置下，径向面向外的闩锁表面的倾斜角形成相对于轴线呈60°的角度，而径向面向内的闩锁表面的倾斜角形成相对于轴线呈28度的角度。因此，从基部151向闩锁臂的自由端，每个闩锁臂的端部的横向厚度向着自由端处的较大横向厚度逐渐增大。在其他实施例中，倾斜表面可使用不同的倾斜角度。而且，径向面向外的表面和径向面向内的表面的倾斜角度可以相同，或者这些表面之间的倾斜角度的差异可以甚至更大。

在承接座150的所示实施例中，闩锁臂152借助于铰链部分连接至上保持部分151的基部，从而允许这两个闩锁臂相对于它们在图3中所采取的位置向收缩位置径向向内偏转，在该收缩位置，闩锁臂彼此接触或者定位成在它们之间具有较小的径向间距。因此，在径向向内偏转时，可偏转的闩锁臂被允许从承接座保持结构113的圆锥形保持器表面释放，从而允许承接座150的近侧部分通过中央开口117相对于胶囊壳体110/120向远侧移动。

应当指出，图3示出了处于对应于致动前配置的状态的承接座150。然而，在胶囊装置100组装之前，即，在将承接座150插入上胶囊壳体110中之前，当闩锁臂采取松弛状态时，它们可以采取不同的取向。因此，在可通过注塑成型而制造的，例如通过使用高强度热塑性材料如聚甲醛(POM)或类似材料模制而制造的承接座150的制造过程中，闩锁臂152可以形成为使得当闩锁臂处于松弛状态时，闩锁臂采取收缩位置，在该收缩位置，闩锁臂朝向彼此径向地收缩。这通过允许承接座150在近侧方向上穿过在承接座保持结构113的圆锥形保持器表面中形成的中央开口而插入，而不需要将闩锁臂向收缩状态移动的单独步骤，使得胶囊装置能够容易地组装。

在示出的实施例中，可溶解闩锁支撑件160形成有大体呈圆柱形的远侧部分和大体呈圆锥形的近侧部分，其尺寸确定成以楔入方式插入两个闩锁臂152之间，从而迫使闩锁臂152紧密接触承接座保持器结构113的圆锥形保持器表面。在示出的实施例中，可溶解闩锁支撑件的圆锥形表面大体上与闩锁臂的端部的径向面向内的表面匹配，相对于中心轴线的倾斜角大约为28度。

对于可溶解闩锁支撑件160，可以使用不同的形式和组成。非限制性示例包括由山梨醇或微晶纤维素(MCC)制成的丸粒(pellets)。其他非限制性示例包括注塑成型的异麦芽酮糖醇(Isomalt)丸粒、压缩颗粒异麦芽酮糖醇丸粒、由柠檬酸盐/NaHCO

当遭受诸如胃液的液体时，这样的可溶解闩锁支撑件将崩解。通过仔细选择可溶解闩锁支撑件的组成、几何形状和可选的暴露通道以确保可溶解闩锁支撑件的润湿，可以控制释放时间，以在吞咽胶囊装置100之后的选定时间延迟内发生。

第一实施例胶囊装置100另外包括一对密封元件170、180，用于在致动之前保持组织接合部件(即剂型130)与胶囊装置100外部的环境流体隔离。在示出的实施例中，密封隔室(A)由内套筒115、设置在承接座150的凸缘155与胶囊壳体部分110的向内延伸凸缘之间的上密封元件170、下密封元件180和承接座150的近侧部分形成。

上密封元件170形成为柔软的柔韧材料如弹性体材料的环。在示出的实施例中，上密封元件170的尺寸和形状确定成在驱动弹簧140的外侧径向布置，从而环绕弹簧140的一部分。在示出的实施例中，环形密封件170布置有与引导套筒的径向向内表面接合的径向面向外的表面。密封元件170的面向近侧的表面与胶囊壳体部分110的向内延伸凸缘的面向远侧的轮缘表面接合。在示出的实施例中，上密封元件170提供相对于由内套筒115形成的轴向延伸包围体固定地布置的环形密封件，并且当承接座150从近侧位置向远侧位置移动时保持其位置。

另外的密封元件，即下密封元件180，形成剂型130的出口端口的一部分。下密封元件设置为流体闸门，其配置成在致动之前保持出口孔124流体阻塞。在示出的实施例中，密封元件180包括具有大体呈盘形的形式的弹性体密封构件。密封元件180的外周安装在内套筒115下方并夹持在下胶囊壳体120的环形面向近侧的表面上方。如US 2020/0129441A1中所公开的，密封元件180的中央区域可包括形成为提供自密封阀的流体闸门，例如由部分或完全穿过流体闸门的位于中心的材料部分而延伸的一个或多个薄切口(例如，一个或多个薄狭缝)所形成。

因此，密封元件170和180协作以在胶囊装置100内部形成隔室，该隔室用于在致动之前保持剂型130与胶囊装置100外部的生物流体为流体隔离，但在致动时允许剂型容易地穿过密封元件180以用于将有效负载递送到组织中。

在组装期间，在承接座150的闩锁臂已经穿过在圆锥形保持器表面中形成的中央开口117的上部完全向近侧插入之后，密封元件170被轴向压缩在承接座150与上壳体部分110之间。闩锁支撑件160在闩锁臂152之间沿远侧方向轴向受力。由于可溶解闩锁支撑件160与闩锁臂152之间的圆锥形界面，可溶解闩锁支撑件160被允许以楔入动作向远侧移动，同时闩锁臂152径向向外展开成与圆锥形保持器表面113a接合。在该组装步骤结束时，楔入动作在可溶解闩锁支撑件160与闩锁臂152之间提供静摩擦力，导致其中可溶解闩锁支撑件160保持固定地附接至闩锁臂152的安装接合。这使得能够安全地储存和处理，而没有可溶解闩锁支撑件160意外地从闩锁臂152脱落的风险。如图1所示，可溶解闩锁支撑件的顶表面162定位成与由圆锥形保持器表面限定的近侧开口117基本齐平。这用于确保可溶解闩锁支撑件160在浸入胃液中时充分润湿。在其他实施例中，顶表面162可位于上胶囊壳体110的最近端的近侧或远侧。

关于以上提及的驱动弹簧140，驱动弹簧140以储存能量以便在递送行程期间张开的压缩弹簧的形式提供。

驱动弹簧140设置为在内套筒115内部分地轴向布置的螺旋卷曲锥形弹簧。驱动弹簧形成宽的近侧第一端，该第一端布置成坐靠在上胶囊壳体部分110的最近侧部分中形成的上弹簧座。该上弹簧座在小于内套筒115的内径的直径内径向地形成。弹簧140的窄的远侧第二端坐落在由承接座150的下接口部分155形成的弹簧座中。

作为组装胶囊装置100的一部分，驱动弹簧140已经通过在两个弹簧座之间轴向压缩驱动弹簧140而被赋能。因此，在致动之前，承接座150保持在来自驱动弹簧140的负荷下。

现在转向胶囊装置100的操作，将主要参考图3，其中示出了初始状态，该初始状态代表胶囊装置在储存期间或在刚刚摄入后所采取的状态。在这种状态下，致动器150采取致动前配置，其中两个闩锁臂152通过与可溶解闩锁支撑件160的径向面向外的表面接合而保持在所示位置，该可溶解闩锁支撑件160与闩锁臂的径向面向内的闩锁表面接合。结果，闩锁臂的径向面向外的闩锁表面保持与圆锥形保持器表面接合，从而防止闩锁臂相对于圆锥形保持器表面滑动。由于闩锁臂152被限制在圆锥形保持器表面的近侧，所以即使驱动弹簧140向致动器150上施加其完全压缩负荷，承接座150也无法向远侧移动。

上密封元件170接合凸缘155以及胶囊壳体部分110的向内延伸的凸缘，以保持该界面流体密封。另外，下密封元件180保持出口孔124流体密封。

在胶囊装置100摄入后，该胶囊装置迅速下沉到胃底部。当被胃壁支撑时，由于胶囊装置的自回正能力，胶囊装置将快速重新定向以使其组织接合表面123接合组织胃壁，并且胶囊装置的击发轴几乎竖直地定向，即剂型130向下指向。由于通过流体进入开口117和/或连通口118暴露于胃液，可溶解闩锁支撑件160已经开始溶解。可溶解闩锁支撑件160抵靠闩锁臂152的支撑将在吞咽后的特定时间停止。驱动弹簧140的负荷将导致闩锁臂152逐渐径向向内偏转，从而允许闩锁臂从与圆锥形保持器表面的接合中滑出。在某个时间点，闩锁臂152将到达其收缩位置，之后带有剂型130的承接座150将从承接座保持结构113释放。该状态对应于致动中配置。当驱动弹簧140向承接座150上施加远侧定向的力时，致使承接座和剂型130不受阻碍地朝向出口孔124行进，剂型穿透下密封元件180并进一步进入目标位置处的粘膜组织中。在致动后配置下，布置在胶囊壳体120的底部部分处的面向近侧的承接座止动表面128防止承接座150进一步向远侧移动。

在预期使用的情况下，剂型130被插入内腔壁的组织中，在其中它将大体上在沿着致动轴的方向上锚定。如上所述，根据胶囊装置的具体设计，剂型130可以在插入行程结束时从胶囊的其余部分主动释放。当胶囊装置100已递送预期剂量时，胶囊将相对于保留在组织壁内的沉积剂型130而释放，以将治疗剂释放到受试者的血流中。

尽管在本文公开的实施例中未示出，但任何实施例均可被修改为包括用于在剂型130和承接座150的组件到达胶囊壳体中的最远侧位置时将剂型130与承接座150分离的机构。合适的非限制性原理可包括WO 2020/157324A1中公开的原理，其中压头(ram)(类似于承接座)在插入行程结束时变为倾斜的，以使递送构件的组织插入部分与压头脱离。

或者，胶囊可以长时间保持静止，当胶囊相对于组织保持静止时，允许剂型130将治疗剂释放到受试者的血流中。在任何这些情况下，在药物递送之后，胶囊装置的剩余部分将行进穿过使用者的消化系统排出并被处置。

由于致动机构的设计包括部分圆锥形的可溶解闩锁支撑件和闩锁臂的v形配置，并结合包括具有大直径第一端的渐缩外径的驱动弹簧的形状，致动机构和驱动弹簧已被设计成彼此轴向重叠。所述特征组合允许致动器机构的承载表面被优化，即承接座保持器结构113与闩锁臂152之间的界面以及闩锁臂152与可溶解闩锁支撑件160之间的界面。与现有技术中公开的先前建议的设计相比，驱动弹簧的弹簧力已经增加，而不损害承载表面，并且同时降低了构成致动器机构的零件中蠕变的风险。迄今为止，只有通过在胶囊的外部尺寸上做出妥协才获得过相应的益处。

应当指出，根据本发明的其他未示出的实施例可以包括具有与结合第一和第二实施例示出的圆锥形界面表面不同地形成的致动器界面的致动器机构。例如，在承接座保持器结构113与闩锁臂152之间和/或在闩锁臂152与可溶解闩锁支撑件160之间的界面处，致动器界面可以形成有平坦表面而不是圆锥形表面。对于具有两个径向相对的闩锁臂的这类实施例，可溶解闩锁支撑件160可以形成为部分地形成楔形件，该楔形件具有在楔形件的尖锐边缘处彼此相交的两个平坦表面。

此外，闩锁臂的数目可以不同于两个，例如三个、四个或甚至更多个单独的闩锁臂。在某些实施例中，多个闩锁臂可围绕致动轴均匀地布置，尽管这对于根据本发明原理的任何实施例来说可能不是严格必要的。

剂型130与承接座150之间的界面的上述变型仅是示例性的，并且可以替代地使用其他配置。剂型与承接座之间的可脱离附接可以通过使用摩擦配合或压配合来获得。或者，可以在界面处使用粘合剂，如蔗糖。再或者，可通过最初润湿剂型并利用承接座与剂型之间的固有静摩擦力来获得附接。在使用情况下，当承接座到达其最终终点时，在剂型与承接座之间的界面处可发生脱离。在其他实施例中，通过将剂型的主要部分与仍然粘附或紧固在承接座上的其余剂型脱离可以获得所需的脱离。在一些实施例中，剂型包括决定分离点的弱化点。在另外一些实施例中，承接座和剂型可以形成为均由含有API的组合物制成的单一部件，并且其中将从胶囊装置推出的预期剂型与承接座部分分离。另外，在替代实施例中，有效负载本身可充当承接座，以被完全输送离开胶囊装置。

尽管示例性实施例的以上描述主要涉及用于在胃中进行递送的可摄取胶囊，但是本致动原理通常可应用于一般用于内腔插入的胶囊装置，其中胶囊装置被定位到体腔中，并且其中流体激活致动机构，这是通过溶解可溶解闩锁支撑件而使部件从第一配置变成第二配置，例如从第一位置变为第二位置而实现的。胶囊装置的非限制性示例可包括用于通过递送到肠腔中或递送到肠腔的组织壁中来进行有效负载或药物的肠递送的胶囊装置。

在示例性实施例的以上描述中，已经在本发明的概念将容易被熟练读者理解的程度上描述了为不同部件提供所述功能的不同结构和装置。不同部件的详细构造和规格被认为是熟练技术人员按照本说明书中阐述的路线所执行的正常设计程序的目的。